Seroconversión frente a primovacunación reforzada contra hepatitis B en niños con cáncer

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ARTÍCULO

ORIGINAL

Seroconversión

frente

a

primovacunación

reforzada

contra

hepatitis

B

en

ni˜

nos

con

cáncer

Rodolfo

Villena

_,

_Marcela

_Zubieta

_,

_Carmen

_Hurtado

_,

_Carmen

_Salgado

_,

Gladys

Silva

,

Jazmine

Fernández

,

Milena

Villarroel

,

Marisol

Fernández

,

Javier

Brahm

_,

_Miguel

_O’Ryan

_y

_María

_Elena

_Santolaya

a_{FacultaddeMedicina,UniversidaddeChile,Santiago,Chile} b_{Hospitaldeni˜nosDr.ExequielGonzálezCortés,Santiago,Chile}

c_{ProgramaInfantilNacionaldeDrogasAntineoplásicas(PINDA),Santiago,Chile} d_{FundaciónNuestrosHijos,Santiago,Chile}

e_{LaboratoriodeGastroenterología,HospitalClínicoUniversidaddeChile,Santiago,Chile} f_{Hospitaldeni˜nosDr.LuisCalvoMackenna,Santiago,Chile}

Recibidoel18deagostode2014;aceptadoel13deabrilde2015 DisponibleenInternetel19deagostode2015

PALABRASCLAVE

HepatitisB; VacunaADN recombinante; Ni˜nosconcáncer

Resumen

Introducción:Larespuestainmunealosantígenosdelasvacunasestádisminuidaenlosni˜nos con cáncer.El objetivode este estudiofueevaluar la seroconversión frente avacuna ADN recombinantecontrahepatitisBal momentodeliniciodela quimioterapiay/oremisiónen ni˜nosconcáncer.

Pacientesymétodo: Estudioprospectivo,bicéntrico,controlado,noaleatorizadodeni˜noscon diagnósticorecientedecáncerpareadosconni˜nossanos.Loscasosfueronvacunadosatiempo 0,1y6meses,adosisde20y40␮gsieran<ó>10a˜nos,respectivamente,convacunaADN recombinantecontrahepatitisB,enelmomentodeldiagnósticoenelcasodelostumoressólidos yluegodelaremisiónenelcasodelostumoreshematológicos.Elgrupocontrolrecibióelmismo esquema,condosisde10o20_␮grespectivamente.Semidieronanticuerposséricosanti-HBsa los2,8y12mesesposvacunación.Seroconversiónsedefiniócomotítulosanti-HBs>10mUI/ml aloctavomes.

Resultados: Untotalde78ni˜nosconcáncery25controlesfueronevaluadoscontítulosanti-HBs aloctavomes.Latasadeseroconversiónfuede26,9%,enni˜nosconcáncer,sindiferenciapor edad,géneronitipodetumor(p=0,13;0,29;y0,44,respectivamente),yde100%enelgrupo control(p<0,0001,comparadoconlosni˜nosconcáncer).Enelseguimientoalos12mesessolo el31,9%delosni˜nosconcáncerpresentabatítulosanti-HBs>10mUI/ml.

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](R.Villena). http://dx.doi.org/10.1016/j.rchipe.2015.06.012

0370-4106/©2015SociedadChilenadePediatría.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.EsteesunartículoOpenAccessbajolalicenciaCC BY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Conclusiones:Lavacunación contrahepatitisBconvacunaADNrecombinante,conesquema reforzadode3dosis,enelmomentodeliniciodelaquimioterapiay/oremisiónproveeuna respuestainmuneinsuficienteenlamayoríadelosni˜nosconcáncer.Enestapoblación debie-ranevaluarsevacunasdetercerageneración,conadyuvantesmásinmunogénicos,esquemas reforzadosalos0,1,2y6meses,medicióndetítulosdeanticuerposaloctavoyduodécimo mes,eventualusoderefuerzosyreevaluacióndeinmunogenicidadsicorrespondiese. © 2015 Sociedad Chilena de Pediatría. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/ by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS

HepatitisB; DNArecombinant vaccine;

Childrenwithcancer

SeroconversioninresponsetoareinforcedprimaryhepatitisBvaccinationin childrenwithcancer

Abstract

Introduction:Immuneresponseagainstvaccineantigensmaybeimpairedinchildrenwith can-cer. The aimof thisstudy was toevaluate the seroconversion responseagainst hepatitis B vaccination(HBV)atthetimeofchemotherapyonsetand/orremissioninchildrenwithcancer.

Patientsandmethod:Prospective, two-centre,controlled, non-randomisedstudy conducted onchildrenrecentlydiagnosedwithcancer,pairedwithhealthysubjects.CasesreceivedHBV attime0,1and6monthswithDNArecombinantHBVatadoseof20and40␮gif<or>than10 yearsofage,respectively,atthetimeofdiagnosisforsolidstumoursandaftertheremissionin caseofhaematologicaltumours.Controlsreceivedthesameschedule,butatof10and20␮g doses,respectively.HBsantibodiesweremeasuredinserumsamplesobtainedat2,8and12 monthspost-vaccination.Protectivetitresweredefinedas>10mIU/mlat8thmonthoffollow up.

Results:Atotalof78childrenwithcancerand25healthycontrolswereanalysedatmonth8th offollowup.Seroconversionratesinthecancergroupreached26.9%,withnodifferencesby age,genderortypeoftumour(P=.13,.29,and.44,respectively).Controlgroupseroconversion was100%atthe8thmonth,withP<.0001 comparedwiththecancergroup.Atmonth12of followup,just31.9%ofchildrenwithcancerachievedanti-HBsantibodies>10mIU/ml.

Conclusions: VaccinationagainsthepatitisBwiththreedosesofDNArecombinantvaccineatan increasedconcentration,administratedatthetimeofonsetofchemotherapyand/orremission providedaninsufficientimmuneresponseinamajorityofchildrenwithcancer.More immuno-genicvaccinesshouldbeevaluatedinthisspecialpopulation,suchasathirdgeneration,with moreimmunogenicadjuvants,enhancedschedulesat0,1,2,6month,evaluationofantibody titresatmonth8and12htoevaluatetheneedforfurtherboosterdoses.

©2015SociedadChilenadePediatría.PublishedbyElsevierEspaña,S.L.U.Thisisanopenaccess articleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

Chileesunpaísconbajaendemicidaddeinfecciónporel virusdelahepatitisB(VHB).Suseroprevalenciaesde0,15% según la encuesta nacional de salud 2009-20101,2_, alcan-zando hasta 1,8% en la población de ni˜nos con cáncer3_. La vacunación programática en nuestro país se inició en 1990, enfocada a grupos de riesgo, masificándose a lac-tantesdesde ela˜no2005, através delProgramaNacional deInmunizaciones(PNI).Laestimacióndelriesgoresidual desutransmisiónatravésdetransfusióndehemoderivados hadisminuidoatravésdelosa˜nos,permaneciendoaúnun riesgomarginal4,5_{.LainfecciónporVHBdurantela} quimio-terapia (QT)puede favorecerque elvirus permanezca en estadolatenteodeinmunotolerancia,conposibilidadesde reactivarseyprovocarinjuriahepatocelulardurantelaQT demantenimiento,einclusoenlosperiodosposteriores a esta3_{.Lainduccióndeenfermedadhepáticacrónicapodría}

determinar una alteración en la farmacodinamia de anti-neoplásicosmetabolizadosenelhígado,loqueobligaríaa postergarsuuso,conunamayorposibilidadderecaídadel cánceryexacerbacióndelahepatitis6_.

Por otra parte, se sabe que la QT produce aplasia medular,quetraeconsigoalteracionesinmunesdelos com-ponenteshumorales y celulares, los cuales se normalizan alrededorde6mesesposterioralfindeltratamiento7,8_.Los factoresderiesgoparaqueestoseprolonguenoestándel todoaclarados, postulándose lamenor edad, enfermedad subyacente,duración ytipodeterapia9---12_.Múltiples estu-dioshanabordadoeltemadefaltaypérdidadeinmunidad humoralpost-QTcontravariadosantígenosdelasvacunas, lacual persiste incluso hasta 15 meses despuésde la QT y/o6mesespostransfusióndehemoderivados13---18_,variando acordealtipodeinmunización, involucrandoalamayoría delas vacunasdel PNIdeChileyalas derecomendación paragruposderiesgo11---15_.

Lainmunizacióncon vacunasinactivadasdurantelaQT essegura,pero sueficacia escuestionable,por loque no existeconsensorespectodesuaplicaciónrutinariadurante eltratamiento19,20_{. Inclusive, seplanteaque elrevacunar} antesdelos 6 mesespost-QT sería depoco beneficio, ya quenogeneraríarespuestaconnivelesprotectoresparael individuo.Los estudios internacionales enrelación con la inmunogenicidaddevacuna anti-VHBenni˜noscon función inmuneanormalsondiscordantes21---28_{,lo quehallevadoa} consensuarqueeninmunocomprometidosporQT,virusde lainmunodeficienciahumana(VIH)yni˜nosconinsuficiencia renalenhemodiálisisseutilicendosisreforzadasdevacuna anti-VHB,de20y40␮genni˜nosmenoreso>a10a˜nos res-pectivamente,paraoptimizarlarespuestayalcanzarniveles protectores,definidoscomoanti-HBs>10mUI/ml,con uti-lizacióndedosisderefuerzo,encasodenoalcanzarestos niveles29---32_.

Elobjetivodenuestrotrabajofuedeterminarla seropro-tecciónanti-VHBdespuésdeprimovacunaciónreforzadacon vacunaADNrecombinante,enesquema0,1y6meses,ysu persistenciaalos12mesesenni˜nosconcáncerdereciente diagnóstico,comparándolaconladeunapoblacióncontrol deni˜nossanos.

Pacientes

y

métodos

Dise˜nogeneraldelestudio

Estudio prospectivo, abierto, bicéntrico, controlado, no aleatorizadodeni˜nosentre2y18a˜nosconcáncer recien-temente diagnosticado (grupo 1) en tratamiento en las unidadesdeoncologíadeloshospitalesdeni˜nosDr.Exequiel GonzálezCortésyDr.LuisCalvoMackenna,Santiago,Chile. Comogrupocontrol(grupo2)seincluyeronni˜nossanos,hijos defuncionariosdeloshospitalesparticipates,pareadospor edadygéneroenunarelacióndeuncontrolcada3casos. ElestudiofueaprobadoporlosComitésdeÉticaCientíficos delosServiciosdeSaludMetropolitanoSuryMetropolitano Oriente.Lossujetosseincluyeronenelprotocololuegode quelospadresotutoreslegalesfirmaronsuconsentimiento informadoylosni˜nosfirmaronsuasentimientosieran mayo-resde10a˜nos.

Criteriosdeinclusión

Grupo1:ni˜nosconcáncerde2a18a˜nosdeedad,no vacu-nadosanti-VHB, sininfección previademostrada por VHB (antígenodesuperficie yanticuerposanticoretotal nega-tivos),con diagnósticoreciente (<40días)decáncer, que fuerana iniciarprotocolos detratamiento quimioterápico del programa infantil nacional de drogas antineoplásicas (PINDA)vigentesalmomentodesudiagnóstico.Los pacien-tescon tumores sólidosfueron vacunados en elmomento deldiagnósticoylospacientesconcáncerhematológicoen elmomentodesuprimeraremisión,demostradapor mielo-gramarealizadoaldía33.

Grupo2:ni˜nossanosde2a18a˜nos,novacunados anti-VHB,sininfecciónpreviademostradaporVHB(antígenode superficieyanticuerposanti-coretotalnegativos),sin enfer-medadoncológicaniinmunológicaconocidaosospechada.

Criteriosdeexclusión

Ni˜nosconcáncerdiagnosticadohace40omásdías;cáncer hematológico que nose encuentre en remisión al día 33; ni˜nosconosincáncervacunadospreviamentecontraVHB; ni˜nosconosincáncerinfectadosporelVHB.

Vacunación

Seutilizaronlasrecomendacionesvigentesenelmomento delainclusióndepacientes,correspondientesalasnormas delcomitéasesordeinmunizacionesdeEstadosUnidosen diciembre del 200533_{. Seadministraron3 dosis de vacuna} anti-VHBADNrecombinante,Recombax®_{(SanofiPasteur)en} esquema de 0, 1 y6 meses, endosis de 20 y 40␮g cada una,enni˜nos<o>de10a˜nos,respectivamenteenelgrupo 1(casos),yde10y20␮gcadauna,enni˜nos<o>de10a˜nos respectivamenteenelgrupo2(controles).Seroconversión sedefiniócomounaconcentracióndeanti-cuerposanti-HBs >10mUI/ml32aloctavomesdesdeeliniciodelavacunación. Muestrasdesangre

a)NivelesdeHBsAgyanti-HBc.Sedeterminaronmediante testdeEIA,AxsymLaboratoriosAbbott,alinicioyalfinaldel estudio,paraexcluiraaquellosquehayanpresentado infec-ciónpreviaporVHByparadeterminarlaeventualpresencia deni˜nosinfectadosduranteelperíododeestudio.

b) Niveles de anticuerpos anti-HBs. Se determinaron mediantetest deEIA,AxsymLaboratoriosAbbott,alos2, 8 y 12 meses posprimovacunación, a través de muestras sanguíneas,definiéndosecomonivelesprotectoresuna con-centracióndeanticuerposanti-HBs>10mUI/ml32_.

Análisisestadístico

Eltama˜nomuestralseestimóparadetectarunadiferencia detasadeseroconversióndealmenos30%,asumiendoentre 50%y65%parani˜nosconcáncer,extrapoladadesde pobla-cióninmunocomprometidasinVIH,comparadacon100%de seroconversiónensanos,paraunestudioconpoderde90%, error␣de5%eintervalodeconfianzade95%,requiriendo 80ni˜nosconenfermedadneoplásicay27ni˜nossanoscomo grupocontrol.Lasvariablesdiscontinuassecompararoncon pruebas de Chicuadradoo Fisher, según correspondía. Se utilizósoftwareStatCalcEpiInfo2000.

Resultados

Poblaciónestudiada

Lainclusiónenelestudioserealizóentrelosmesesdemayo de2007yjuniode2010,conunseguimientoprogramadode 12 mesesparacada sujetoincluido.Duranteeste período sediagnosticaron188nuevoscasosdecáncerinfantilenlos 2centros, deloscuales103fueronincluidosenelestudio (fig.1).Lacausadenoinclusiónen85pacientesfuefaltade consentimiento y/o asentimientoinformado (n=30), falla de reclutamiento antes de los 40 días (n=25), pacientes con cáncer hematológico que no remitió antes de los 40

No enrolados 85 Candidatos 188 Enrolados 103 Eliminados 16 Eliminados 1 Retiro de consentimiento 9 Retiro de consentimiento 9 Retiro de consentimiento: 2 Retiro de consentimiento: 12, fallecimiento: 3, traslado: 1 Anti-HBs al 12mo mes 72 Anti-HBs al 8vo _mes 78 Anti-HBs al 8vo _mes 25 Anti-HBs al 12mo _mes 9 Grupo 1, casos Grupo 2, controles Enrolados 35 Iniciaron vacunación 87 Iniciaron vacunación 34

Figura1 Flujodesujetosincluidosenelestudioenelgrupo deni˜nosconcánceryenelgrupocontrol.

días(n=17),tumoressólidosquenorequeríanQT(n=8)y pacientesconindicacióndetrasplantedeprecursores hema-topoyéticos(TPH)(n=5).Delos103pacientesincluidos87 recibieronsu esquema de vacunación completo. Dieciséis fueronretiradosdelestudioantesdeterminarsuesquema devacunación. Las causas de retirofueron: fallecimiento (n=5),malaadherenciaal protocolo(n=5), recaídade la enfermedadoncológica (n=3), indicación deTPH (n=2) y abandono deQT(N=1).Delos87 pacientesconesquema devacunacióncompleto9retiraronsuconsentimientopara la segundatoma detítulos de anticuerpos, por lo que 78 pacientescompletaronsuseguimientoaloctavomesy72al duodécimomes.Los 6pacientesretiradosentrelos8y12 mesesdeseguimientoobedecieron a fallecimiento(n=3),

retiradadeconsentimiento(n=2)ytrasladoaotraregión (n=1).

Elgrupo2,control,consistióen35sujetossanos parea-dosporedadygénero,conunmínimode3casosporcada control;unpaciente seretiródespuésde consentir,antes deiniciarla vacunación. Los 34restantes completaronsu esquemadevacunación, en25de ellossemidiólos nive-lesdeanticuerpos anti-HBs aloctavo mesdeseguimiento y en 9 pacientes a los 12 meses de seguimiento. Nueve y16 sujetos retiraronsu consentimientopara la tomade anticuerposanti-HBsalmes8y12deseguimiento respec-tivamente(fig.1).Lascaracterísticasdelosgrupos1y2se describenenlatabla1.

Seroconversión

Laseroconversiónalcompletar el esquemadevacunación propuestofuede26,9%(n=21)enel grupo1, casos,(RR: 0,13; IC: 0,02-0,94), sin diferencia significativa por edad (p=0,13),porgénero(p=0,29),niportipodeenfermedad oncológica(p=0,59), comparadocon 100%de seroprotec-ción enel grupo 2, control (p<0,013) (fig. 2). El análisis comparativodelaseroprotecciónentrelosni˜nosdelos gru-pos1y2alcompletarelesquemadevacunacióndemuestra queexisteunriesgorelativodenolograrseroprotecciónde 0,38(IC:0,24-0,59)(p<0,003)enlosni˜nosconcáncer. En elseguimientoalos12meseselgrupo1,casos,solologró títulos anti-HBs>10mUI/mlen el 31,9%,mientras que los sujetosdelgrupocontrolsemanteníanenel100%(fig.3).

Discusión

Elcáncer infantileslasegundacausademuerteenni˜nos mayores de 5 a˜nos en Chile desde 1990. Su sobrevida se haincrementado sostenidamente graciasa losavancesen QT34---37_{,sinembargolaintensidaddeestaproduceuna} defi-cienciainmuneglobal,quesesumaalostrastornospropios de la enfermedad subyacente9,16,38,39_{, cuya recuperación} cuantitativay funcional es variable9,12,38_{. Los factores de} riesgopara estos trastornos no están del todo aclarados, proponiéndoselamenoredaddelapersona,independiente del género, enfermedad subyacente, duración y tipo de terapia9---12_{.Nuestroestudionomostródiferencias} significa-tivasentrelosgrupos<y>de10a˜nos,nienrelaciónconel géneronientrelosdistintostiposdecáncer.

Enlospacientesincluidosselogróunaseroprotecciónde 26,9%,menorqueloreportadoenotras seriesextranjeras (60%)21---23,40_{, probablemente pordiferencias enel tipode} adyuvantesvacunalesutilizados,momentoprecozde vacu-nación,noconsideracióndelainterferenciaporelusode hemoderivadosdurantenuestro esquema devacunación o causasquenoconocemos.Elhechodequelaseroprotección enelgrupocontrolalcanzóel100%aloctavomescon títu-los>1.000mUI/ml,manteniéndosealduodécimomes(84% contítulos>1.000mUI/ml)entodoslossujetos,sugiereque elproblemapodríaradicarenlostrastornosinmunes asocia-dosalcáncerysuQT,losqueafectaríanlainmunogenicidad enprimovacunaciónanti-VHBconesquemareforzado, indis-tintamentedeltipodetumor,edadygénerodelossujetos. Ningúnsujetocon seroprotecciónalos8mesesvio dis-minuidossustítulosdeanticuerposanti-HBsalos12meses,

Tabla1 Característicasdemográficasdelosni˜nosconcáncerderecientediagnóstico(grupo1)ycontroles(grupo2)

Datos Grupo1(n=78) Grupo2(n=25) Valordep

Edadpromediomeses(rango) 123,2(30-214) 122(32-204) 0,13

>10a˜nos 39(50%) 14(56%) 0,29 Género Femenino 36(46,1%) 9(36%) 0,44 Enfermedadoncológica Cáncerhematológico 38 Leucemia/linfoma 29/9 Tumoressólidosa ₄₀

a_{Tumoressólidos:osteosarcoma(13),rabdomiosarcoma(8),sarcomadeEwing(5),tumoresdesistemanerviosocentral(4),tumorde} Willms(2),PNET(2),hepatocarcinoma(n=1),tumorovárico(n=1),retinoblastoma(n=1);sarcomadepelvis(n=1);tumorpulmonar (n=1);tumordevainadenervioperiférico(n=1)ytumorectodérmico(n=1).

losquesemantuvieron oaumentaron. Así mismoninguno delospacientesconnivelesbajosdeanticuerpospresentó evidencia clínica ni serológica de infección por el VHB, lo que podría explicarse porque Chilees un país de baja endemicidad de infección por el VHB1,2_{, aun en los} gru-pos de mayor riesgo4_{, como podría ser el hospedero con} cáncer.

Nuestro estudio tiene limitaciones, entre ellas la alta deserción en el grupo control, con retirada de consenti-mientoasociadoalasucesivatomademuestrasdesangre. Losresultados,sinembargo,enlosni˜nosenqueseevaluó títulodeanticuerposenelgrupocontrol,fueronaltamente consistentes, mostrando una respuesta inmune robusta y sobrelosnivelesconsideradosprotectoresentodoslos suje-tosevaluados.

La conducta que debiera asumirse para los pacientes oncológicosunavezterminadasuQTestáaúnendiscusión,

planteándosecomoestrategiaselretomarelesquema habi-tualdevacunas, revacunarsinmedirtítulosdeprotección y, porúltimo,medir nivelesyrevacunar deacuerdo alos resultadosobtenidos.Zignolplanteaquerealizarrefuerzos postesquemadevacunaciónseríaunamedidasimple, costo-efectivayútilpararestaurarlainmunidadenpacientescon enfermedadesneoplásicas11_{;sinembargo,serequierenmás} estudioscondise˜nosapropiadosyseguimientosprolongados para poder dar una recomendación basada en la eviden-cia.Nuestroestudiomuestraunaumentodeseroprotección hasta31,9%enelgrupo1alos12mesesdeseguimiento,lo cualaúnesinsuficienteparaalcanzarlosobjetivos sanita-riosdeseados.Elusodevacunasrecombinantesdetercera generación contrael VHB, expresadas encélulas mamífe-rasque contienen epítopes Pre-S/S, ha presentado mayor inmunogenicidadengrupos deriesgo,lo cualabre nuevas perspectivasparanuestrospacientes41_.

Grupo1, casos Hombres Mujeres < 10 años ≥ 10 años Sólidos Hematológicos Grupo 2, controles Hombres Mujeres < 10 años ≥ 10 años 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 27% 29% 26% 29% 29% 25% 25% p < 0,013 p > 0,5 p = 0,44 p = 0,13 p = 0,29 p > 0,5 100% 100% 100% 100% 100%

Figura2 Porcentajedesujetosquepresentaronseroconversión*comparandolosgrupos1(casos)y2(controles)engeneralypor categoríasdeedad,géneroytipodecáncerdentrodelgrupo1.

1000

Casos (a) Controles (b)

Casos (c) Controles (d) 900 100 1000 10 1 100 1000 10 1 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 5 10 15 20 25 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Figura3 Títulosdeanticuerposanti-HBsenmUI/mlporsujetos,comparandolosgrupos1(casos)y2(controles)aloctavomes (AyB)yalduodécimomes(CyD).

*Seroconversiónsedefiniócomotítulosdeanti-HBs>10mUI/mlaloctavomesdeseguimientopostiniciodevacunación.

Comoconclusión,esteestudiomuestraquela primova-cunación con vacuna ADN recombinante, en el momento deldiagnóstico y/oremisión delaenfermedadneoplásica enni˜nos,utilizandoesquemade0,1y6meses,condosis

reforzadanoeseficaz paraproteger contrael VHB. Estos resultadosavalanquedebieraevaluarseenestapoblación utilizarvacunasdetercerageneración contraelVHB, con adyuvantesmásinmunogénicos,esquemasreforzadosalos

0,1,2y6meses,considerandomedicióndetítulosde anti-cuerposanti-HBs alos8 y12meses, coneventual usode refuerzosvacunalesy/oreevaluacióndeinmunogenicidad, sicorrespondiese.

Financiación

Sociedad Chilena de Pediatría, Proyecto de Investigación P2008008.

Conflicto

de

intereses

Este trabajo cumple con los requisitos sobre consenti-miento/asentimientoinformado,comitédeética, financia-miento,estudiosanimalesysobrelaausenciadeconflictos deinteresessegúncorresponda.

Referencias

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