Vacunació
antimeningocòccica B
Luis Urbiztondo
Servei de Medicina Preventiva
Potencial conflicte d'interessos
•
Participació en activitats formatives
organitzades o subvencionades per
indústries farmacèutiques de l'àrea de
vacunes.
•
He rebut honoraris per docència i
finançament per a assistir a cursos i
congressos.
En enero de 2013 la Comisión Europea
autorizó una vacuna frente a la enfermedad
invasora por meningococo de serogrupo B,
Bexsero®, de la Compañía Farmacéutica
Novartis and Diagnostics S.r.l. Esta vacuna
está indicada para la protección activa
frente a enfermedad invasora por
meningococo de serorupo B en personas ≥
2 meses de edad.
BEXSERO Aprobaciones mundiales
National Recommendation Approval
(No recommendation as of Oct 2014)
Regional Recommendation
Outbreak Use (Regional)
CAN AUS IRL USA CHL UK FRA POR GER POL CZE AUT SVK ITA ROM HUN BUL GRE SVN CRO LTU LVA EST DNK FIN SWE NOR BEL NED CYP ISL URU Medical Recommendation Hospital use only
Enfermedad Meningocócica
Invasiva
Neisseria meningitidis:
un patógeno exclusivamente humano
Diplococo gramnegativoencapsulado1
Patógeno exclusivamente humano1
Es común ser portador asintomático• Prevalencia de portadores: ~1%–35%2
Transmisión3, 4• Secreciones respiratorias
• Contacto directo
• Período de incubación: 2 a 10 días
13 serogrupos• A,B,C,W-135 e Y provocan la mayoría de casos
Tinción gram N. meningitidis en LCR.
Flecha: células bacterianas absorbidas por un neutrófilo.5
1. van Deuren M, et al. Clin Microbiol Rev. 2000;13:144-166; 2. Brigham KS, et al. Curr Opin Pediatr. 2009;21:437-443; 3. Dull PM, et al. J Infect
Caracterización de cepas
Serogrupos
(12 (A, B, C, W135, X e Y))
Cápsula polisacárida compuesta de ácido siálico.
Serotipos y serosubtipos
En función de la reactividad inmunológica de las proteínas de su membrana externa (PME): PorB (proteínas clase 2 o PorB2 y clase 3 o PorB3) y PorA (proteínas clase 1), respectivamente.
Inmunotipos
(L1‐L12) según la reactividad de los anticuerpos monoclonales a los lipopolisacáridos (LPS) de dicha membrana.
Tipado molecular
Define los complejos clonales se realiza mediante las técnicas:
• Multi Locus Enzyme Electrophoresis (MLEE): permitía la clasificación de la mayoría de las cepas patógenas en linajes hipervirulentos (ET‐37, ET‐5, cluster A4, linaje 3 y subgrupos I, III, IV‐1),
• Multi Locus Sequence Typing (MLST): clasifica los linajes anteriores en complejos clonales (ST‐11, ST‐32, ST‐8, ST41/44, ST‐1, ST‐5 y ST‐4, respectivamente). Esta nueva metodología de tipado molecular de
meningococo, agrupándolos en complejos clonales, permite estimar la relación genética de los clones de meningococo, la naturaleza de sus cambios
evolutivos y su potencial de causar epidemias independientemente del serogrupo.
Los niños y los adolescentes constituyen
grupos de riesgo
Lactantes1-2
Población con una mayor incidencia
(Un aumento de 20 veces por encima de la media3)
Adolescentes4-6
Población con el mayor numero de portadores
(Un aumento de 1,8 a 5,3 veces con respecto a los otros grupos de edad7)
Sistema inmunitario inmaduro
Reducción de los niveles de anticuerpos protectores maternos
Contacto cercano con casos
Hacinamiento: dormitorios, conciertos
Infecciones respiratorias
Fumar
Consumo de alcohol
Viajes
1.Rosenstein NE, et al. N Eng J Med. 2001;344:1378-1388; 2. Figueroa JE, et al. Clin Microbiol Rev. 1991;4:359-395; 3. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), Stockholm, Sweden, 2007; 4. Bilukha OO, et al. MMWR Recomm Rep. 2005;54:1-21; 5. Imrey PB, et al. J
Clin Microbiol. 1995;33:3133-3137; 6. Neal KR, et al. BMJ. 2000;320:846-849; 7. Christiansen H, et al. Lancet Infect Dis. 2010;10:853–61. (En niños mayores, un aumento de 7
Dificultad para realizar un diagnóstico correcto
• Los primeros signos y síntomas a menudo se parecen a los
de la gripe u otras enfermedades víricas comunes
Evolución rápida de la enfermedad
• Progreso desde síntomas inespecíficos iniciales, tales como
fiebre e irritabilidad, hasta la muerte en 24 horas1,2
Morbilidad significativa a pesar de un tratamiento adecuado
• Hasta un 20% de supervivientes presentan secuelas significativas
2,3
• ~1 de cada 10 niños que sobreviven a la MenB padecen secuelas
importantes4
• Más de un tercio de los supervivientes a la MenB padecen
deficiencias leves4
Mortalidad significativa a pesar de un tratamiento adecuado
• ~10% de los casos son mortales1,3
La enfermedad meningocócica tipo B es una
enfermedad grave y de evolución rápida
Imagen superior: Cortesía de los Centers for Disease Control and Prevention y del Dr Gust. Imagen inferior: Cortesía de la Meningitis Research Foundation UK. Disponible en: www.meningitis.org. 1. Thompson MJ, et al. Lancet. 2006;367:397-403; 2. Meningococcal meningitis factsheet No 141. World Health Organization website. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs141/en/index.html; 3. Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388; 4. Viner RM, et al. Lancet Neurol. 2012;11:774-783.
Incidencia: enfermedad meningocócica invasiva
Europa,* 2009
N = 4637.
*Países: Austria, Bélgica, República Checa, Dinamarca, Estonia, Finlandia, Francia, Alemania, Grecia, Hungría, Islandia, Irlanda, Italia, Letonia, Lituania, Luxemburgo, Malta, Países Bajos, Noruega, Polonia, Portugal, Rumania, Eslovaquia, Eslovenia, España, Suecia y Reino Unido. No se dispone de datos de Liechtenstein.
European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of invasive bacterial diseases in Europe 2008/2009. Stockholm: ECDC; 2011.
Cas os por 100.000 person as del grupo de edad 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 <1 1–4 5–9 10–14 15–19 20–24 25–44 45–64 ≥65 Edad (años)
Máxima incidencia: primeros 6 meses de edad
Instituto de Salud Carlos III (en 2000-2010)
n Meses 0 20 40 60 80 100 120 140 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Vacunas capsulares
Capsula del serogrupo B constituida por un polímero de α (2‐8)
ácido N‐acetilneuramínico
Poco inmunógena
Estructuralmente homóloga a algunas glicoproteínas humanas (posible autoinmunidad)
Vacunas subcapsulares
Estas vacunas incluyen PME de MenB preparadas a partir de la membrana bacteriana constituidas por pequeñas vesículas. conjunto de antígenos
inmunógenos que incluyen más de 40 proteínas, lipoproteínas, proteínas periplásmicas y citoplasmáticas, fosfolípidos y lipopolisacáridos
(endotoxinas), aunque el antígeno dominante en cantidad es la PorA
(hay más de 600 diferentes) utilidad cuando se utilicen como medida de control de brotes causados por una cepa particular.
Instituto Finlay de Cuba (Vamengoc‐BC®) con porina A P1.19,15 y con
polisacárido capsular C.
Noruega (MenBvac®), con porina A P1.7,16)
Nueva Zelanda (MeNZB®) vacuna de vesículas conteniendo la PorA P1.7b,4
Vacunas de proteínas obtenidas con técnicas de
ADN recombinante
Vacuna nonavalente
En Holanda, el Netherlands Vaccine Institute (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, RIVM) está ensayando una vacuna de proteínas de membrana externa incluidas en vesículas obtenidas por técnicas de ADN recombinante, en las que se insertan los genes que codifican las PME clase 1 en cepas de N. meningitidis (incluye nueve
porinas A distintas producidas por la inserción de 3 genes en cada una de las tres cepas seleccionadas)
Vacuna fHbp
Pfizer está ensayando una vacuna que incluye la lipoproteína de
superficie fHbp (factor H binding protein), también denominado rLP2086 y GNA1870. Presente en la mayoría de las cepas de meningococo B, es un factor clave en la regulación de la vía alternativa del complemento, influenciando también la vía clásica.
Vacuna multiantigénica de cuatro componentes (4CMenB)
Vacuna antimeningocócica B Bexsero® de Novartis Vaccines and
Diagnostics S.r.l. Obtenida mediante el procedimiento de ―vacunología inversa‖ (Reverse Vaccinology)
- Proteína de unión al factor H del complemento humano (fHbp o proteína 936‐741) de Neisseria meningitidis serogrupo B obtenida
mediante tecnología de ADN recombinante, fusionada con la proteína accesoria GNA2091.
- Vesículas de membrana externa de Neisseria meningitidis serogrupo B, cepa NZ98/254.
- Proteína de adhesión A de Neisseria (NadA o proteína 961c) de
Neisseria meningitidis serogrupo B obtenida mediante tecnología de ADN recombinante.
- Antígeno de unión a la heparina (NHBA o proteína 936‐741) de
Neisseria meningitidis serogrupo B obtenida mediante tecnología de ADN recombinante, fusionada con la proteína GNA1030.
¿La cápsula de polisacáridos?
NO funciona frente a la bacteria MenB
¿Un único componente proteico subcapsular?
Diversidad del genoma y variabilidad antigénica. Un elevado potencial para
la evolución de mutantes resistentes
¿Múltiples componentes subcapsulares?
Permite una amplia cobertura en un cierto número de cepas
Los enfoques convencionales para el desarrollo de la
vacuna contra MenB no funcionaron
N.
mening
idit
is
Su EL, Snape MD.A combination recombinant protein and outer membrane vesicle vaccine against serogroup B
Cómo identificar los antígenos de la vacuna:
La vacunología inversa, un enfoque basado en el genoma para el desarrollo de vacunas
1. Tettelin H, et al. Science. 2000; 287:1809-1815; 2. Rappuoli R. Vaccine. 2001;19:2688-2691; 3. Pizza M, et al. Science. 2000; 287:1816-1820. * · 3 proteínas y la adición de PorA
- La vacunología inversa permite de un modo incomparable una identificación rápida de nuevos antígenos candidatos a ser vacuna. - Se examinan secuencias del genoma. - Se identifican antígenos proteicos potenciales. - Se comprueban la expresión en superficie y la actividad bactericida -Secuencia genómica Secuencia genómica completa de completa de N. meningitidis N. meningitidis Análisis bioinformático
Análisis bioinformático Expresión proteica Expresión proteica en en
Escherichia colicoli
Purificación proteica Purificación proteica e inmunización e inmunización Vacuna* Vacuna* Confirmación de la Confirmación de la actividad bactericida actividad bactericida Candidatos finales seleccionados
Candidatos finales seleccionados para el desarrollo de
para el desarrollo de
la
la
vacunavacunaConfirmación de la exposición
fHbp: proteína de unión al factor H
Se une con el factor H, lo que permite la supervivencia bacteriana en la sangre1,2
4 Componentes antigénicos seleccionados para alcanzar
una protección amplia
*A partir de la cepa NZ 98/254 del serogrupo B de Neisseria meningitidis determinado como la cantidad de proteína total que contiene PorA P1.4.
1. Madico G, et al. J Immunol. 2006;177:501-510; 2. Schneider MC, et al. Nature. 2009;458:890-893; 3. Comanducci M, et al. J Exp Med. 2002;195: 1445-1454; 4. Capecchi B, et al. Mol Microbiol. 2005;55:687-698; 5. Mazzon C, et al. J Immunol. 2007;179:3904-3916; 6. Serruto D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:3770-3775; 7. Bambini S, et al. Vaccine. 2009;27:1794-2803; 8. Martin DR, et al. Clin Vaccine Immunol. 2006;13:486-491.
Clase 5 PorA Clase 4 PorB LPS OMV* NadA: adhesina A de Neisseria
Activa la adherencia a las células epiteliales humanas y la invasión de las mismas3-5
Puede resultar importante en la colonización4
NHBA: antígeno de Neisseria de unión a heparina
Se une con la heparina, lo que puede favorecer la
supervivencia bacteriana en la sangre7
Se encuentra virtualmente en todas las cepas6,7
Vesícula de la membrana externa. NZ PorA P1.4: porina A
Principal proteína vesicular de membrana — provoca la respuesta bactericida específica de la cepa8
Dosis proteína de fusión
fHbp proteína NadA
proteína de fusión
NHBA OMV* Al3+
INMUNOGENICIDAD
Al ser la enfermedad meningocócica por serogrupo B poco frecuente fuera de los ambientes epidémicos, no son factibles los ensayos clínicos cuyo objetivo sea medir la eficacia de la vacuna.
Por tanto, los ensayos preceptivos para la autorización de
comercialización por la Autoridad Regulatoria se han llevado a cabo con patrones subrogados de protección midiendo la respuesta inmune del suero de vacunados a todos los antígenos vacunales utilizando para ello la actividad bactericida sérica mediada por complemento humano (hABS). Esta lisis bacteriana mediada por complemento es el principal mecanismo por el que son eliminadas las cepas de N. meningitidis tras la infección natural. Este subrogado de protección que teóricamente es de ≥1:4 (dilución a la que existe una lisis bacteriana de ≥50% de las cepas) se basa en los trabajos de Goldschneider que demostró que un título ≥1:4 adquirido de modo natural, proporcionaba protección frente al
Inmunogenicidad en lactantes
Pauta con dosis a los 2, 4, 6 y 12 meses con vacunas rutinarias
*Extracción de sangre a los 7 meses, N = 1149–1152.
†Extracción de sangre a los 13 meses, N = 421–424.
‡N=100.
1. Vesikari T, et al. Presented at: 17th International Pathogenic Neisseria Conference (IPNC); 11-16 September 2010; Banff, Canada; Poster #180; 2. Vesikari T, et al. Presented at : 29th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID); 7-10 June 2011; The Hague, The Netherlands. Poster #749; 3. BEXSERO [summary of product characteristics]. 2014.
Fase III en lactantes Estudios V72P13 y V72P13E1 en países de la UE 3 4 1 33 100 100 84 84 82 99 22 61 100 100 95 98 0 20 40 60 80 100 % de pers onas con valores bac teric idas ≥1:5
fHbp NadA PorA P1.4 NHBA‡
Valor inicial Primovacunacion (7 m)* Antes de la dosis de recuerdo (12 m)
Tras la dosis de recuerdo (13 m)†
Inmunogenicidad en lactantes
Pauta con dosis a los 2, 3, 4 y 12 meses con vacunas rutinarias
6 5 2 36 99 100 81 37 58 97 19 25 100 100 97 76 0 20 40 60 80 100
fHbp NadA PorA P1.4 NHBA‡
*Extracción de sangre a los 5 meses, N = 273–275.
†Extracción de sangre a los 13 meses, N = 83–86.
‡Extracción de sangre a los 5 meses, N = 112; extracción de sangre a
los 13 meses, N = 67.
1. Gossger N, et al. JAMA. 2012;307:573-582; 2. BEXSERO [summary of product characteristics]. 2014.
Fase IIb en lactantes Estudio V72P12 en países de la UE
Valor inicial Primovacunación(5 m)* Antes de la dosis de recuerdo (12 m)
Tras la dosis de recuerdo (13 m)† % de pers onas con valores bac teric idas ≥1:5
Inmunogenicidad en Adolescentes
2 dosis separadas por 1, 2 o 6 meses
Phase IIb/III in Adolescents Study V72P10 in Chile
Baseline1,2* BEXSERO 0-1† BEXSERO 0-2‡ BEXSERO 0-6
44 34 35 88 100 100 100 100 100 99 100 100 100 100 100 0 20 40 60 80 100
fHbp1 NadA1 PorA P1.41 NHBA2,‖ NA
*N=1470–1471, fHpb, NadA, PorA P1.4 nivel base para todos los sujetos que recibieron la vacuna a momento 0; N=92, datos de NHBA del nivel base representados para los grupos 0-1 y 0-2 ;†N=222; ‡N=215; N=86; ║N=46.
Los datos mostrados son un mes tras finalizar la serie vacunal.
Una alta proporción de sujetos presentaban valores altos de títulos frente a los antígenos de referencia , puede ser debido a que fueran portadores nasofaringeos, sugestivo de exposición ambiental.
1. Santolaya ME, et al. Lancet. 2012;379:617-624; 2. Data on file, Novartis Vaccines and Diagnostics.
% de pers onas con valores bac teric idas ≥ 1: 4
Inmunogenicidad en Adultos
Respuesta robusta tras 2 dosis
Fase II en Adultos Estudio V72P4 en UE
Datos de EECC apoyan el uso concomitante con:
Uso concomitante con otras vacunas
Difteria Tetanos
Acellular pertussis Poliomielitis inactivada
Hepatitis B
Haemophilus influenzae tipo b
Pneumocócica heptavalente conjugada Sarampión
Paperas Rubeola Varicela
SEGURIDAD
Un total de 2.479 lactantes de 2, 4 y 6 meses fueron evaluados en fase III para conocer la seguridad de la vacuna 4CMenB. El efecto adverso más comúnmente registrado fue la sensibilidad local, registrada en el 70% de los vacunados, seguido de eritema (64%), induración (56%) e hinchazón (32%). Respecto a las reacciones sistémicas el hallazgo más frecuente fue la fiebre en las primeras 48 horas tras la vacunación. El 48%, 58% y 41% de los que recibieron 4CMenB más Infanrix hexa® y Prevenar 7® tuvieron una
temperatura rectal ≥38,5ºC tras la 1ª, 2ª y 3ª dosis, respectivamente,
mientras que la alcanzaron el 17%, el 26% y el 20% de los que recibieron estas dos últimas vacunas, y el 19%, el 31% y el 21% de los que recibieron éstas más Menjugate®.
En el cómputo de las tres dosis hasta un 60% de vacunados con 4CMenB más Infanrix hexa® y Prevenar 7® experimentaron fiebre ≥38,5ºC
comparados con el 26% de los vacunados con estas dos últimas y el 31% tras éstas más Menjugate®. Estas reacciones febriles tuvieron un pico a las 6 horas y desaparecieron a partir de las 48 horas tras la vacunación
Perfil de Tolerabilidad
Vacunas rutinarias: PCV7 y DTaP-HBV-IPV/Hib
†Debe considerarse la vacunación por separado siempre que sea posible. Si fuera necesario administrarlo de forma simultánea
con otras vacunas, deberá hacerse en zonas de inyección separadas.
BEXSERO Ficha técnica 2014.
Reacciones frecuentes
BEXSERO administrado sólo
BEXSERO junto con
otras vacunas*,†
Lactantes
Dolor y eritema en el lugar de inyección, fiebre e
irritabilidad
La frecuencia de casos de fiebre fué similar a la observada para las vacunas
rutinarias*
Mayor frecuencia de casos de fiebre y reacciones sistémicas (irritabilidad,....)
Adolescentes
Las reacciones adversas más comunes fueron dolor en el lugar de inyección, malestar y dolor de cabeza; la frecuencia de casos de fiebre fué similar a la del placebo
ANÁLISIS DE LA COBERTURA POTENCIAL DE LA VACUNA
El criterio subrogado de protección clínica aceptado internacionalmente es el porcentaje de vacunados que alcanzan un título de actividad bactericida del suero en presencia de complemento humano (hABS) ≥1:4. El suero de la
mayoría de los adultos contiene anticuerpos adquiridos de modo natural frente a polisacáridos grupo específicos, a lipopolisacáridos o a proteínas de
membrana externa. Estos anticuerpos pueden activar el complemento y evocar una bacteriolisis meningocócica interfiriendo con los resultados de la prueba. Para salvar esta dificultad el laboratorio Novartis Vaccines and Diagnostics
S.r.l. diseñó una técnica ELISA sándwich denominada MATS (Meningococcal
Antigen Typing System), que utiliza lisados de bacterias enteras (no distingue entre antígenos intracelulares y de superficie). El MATS utiliza anticuerpos
policlonales frente a tres componentes incluidos en la vacuna (fHbp, NHBA y NadA) para detectar los antígenos y predecir la respuesta posvacunación en el ensayo hABS.
En España el 68,7% (IC95%: 48,0% ‐ 85,3%) de las cepas analizadas
Canada (2006–2009): Bettinger JA, et al. Vaccine. 2013;32:124-130; United States (2000–2008, data downweighted with Oregon outbreak strains): Kim E, et al. Presented at: 18th IPNC. September 9-14, 2012. Würzburg, Germany. Poster P270; Brazil (2010): Lemos AP, et al. Presented at: 18th IPNC. September 9-14, 2012. Würzburg, Germany. Poster P272; Norway, United Kingdom, Germany, France and Italy (July 2007–June 2008), Spain (2008–2010): Vogel U, et al. Lancet Infect Dis. 2013;13:416-425; Greece (2008–2010): Data on file, Novartis Vaccines and Diagnostics; Ireland (2009–2013): Data on file, Novartis Vaccines and Diagnostics; Australia (2007–2011): Tozer SJ, et al. Poster presented at: 27th ICP; August 24-29, 2013. Melbourne, Australia.
Impacto sobre la enfermedad:
Cobertura prevista en EU del 78% de las cepas
85% 73% 82% 85% 87% 85% 82% 87% 85% 73% 69% 88% 74% 76% 66% 91% 81% 68%
Primera y única vacuna de amplia
cobertura frente al Meningococo B
El serogrupo B afecta principalmente a los lactantes, puede ser mortal en un plazo de 24 horas y puede provocar discapacidades graves para toda la vida a pesar de un tratamiento adecuado
La vacunación constituye la mejor prevención contra una enfermedad agresiva que deja poco tiempo de intervención
Bexsero es la primera vacuna contra el meningococo del serogrupo B, autorizada para uso desde los dos meses de edad.
En los estudios clínicos, Bexsero ha presentado una respuesta inmunitaria
protectora en lactantes, niños, adolescentes y adultos y puede administrarse de manera concomitante con otras vacunas rutinarias.
Los resultados de coberturas de cepas en 9 países europeos, Australia, los Estados Unidos, Brasil y Canadá en aproximadamente 2700 cepas de MenB permiten estimar que entre el 66% y el 91% quedarían cubiertas por Bexsero
Grupo de Trabajo MenB. Vacuna frente a enfermedad meningocócica invasora por
serogrupo B y su posible utilización en salud pública. Ponencia de Programas y Registro de
Vacunaciones. Comisión de Salud Pública del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, 2013.
Autorizada en EU, Australia y Canadá
1. Carga de enfermedad
2. Efectividad y seguridad de la vacuna 3. Repercusiones de la modificación 4. Aspectos éticos
En base a esta evaluación la Ponencia de Vacunas acordó, el 20 de junio de 2013, que la inclusión de esta vacuna
en el calendario de sistemático de vacunaciones no se consideraba justificada en el momento actual y
recomendó proseguir con la evaluación en cuanto se disponga de más
información clave sobre la efectividad y seguridad de la vacuna.
