DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE OBSTRUCCIÓN SINUSOIDAL

PROPÓSITO U OBJETO

Establecer los criterios y procedimientos para el diagnóstico del síndrome de obstrucción sinusoidal, (SOS) así como la pauta de tratamiento empleada en nuestra unidad

ÁMBITO O ALCANCE

Afecta a todo el personal de la Unidad de Trasplante de Médula Ósea.

MODIFICACIONES

VERSIÓN FECHA DESCRIPCIÓN

A 1/03/09 Síndrome de obstrucción sinusoidal (anterior EVOH)

Control de documentos: El original del Manual de Calidad y todos los protocolos y procedimientos operativos serán archivados en la Oficina de Gestión de la Calidad. Las copias controladas están numeradas y selladas con el lema “COPIA CONTROLADA” en color rojo. Cualquier copia sin el sello rojo se considera NO CONTROLADA y debe ser destruida. Si el presente documento se considera inadecuado u obsoleto, es responsabilidad de cualquier miembro del equipo de la Unidad el hacerlo saber a cualquiera de los Jefes de la Unidad o a la propia Oficina de Gestión de la Calidad.

Hojas de Evaluación de la Competencia: Las hojas de evaluación de la competencia de este documento tienen sus respuestas en la versión original custodiada en la Oficina de Gestión de la Calidad.

Advertencia de Seguridad: El presente documento es propiedad intelectual de la UTPH del Servicio de Hematología del Hospital Universitario La Fe y, como tal, no debe ser utilizado fuera de este ámbito sin el consentimiento por escrito del Director de Gestión de Calidad y el propio autor del procedimiento.

AUTOR DIRECTOR DE CALIDAD DIRECTOR SH y UTPH

Nombre: Federico

Moscardó Nombre: Javier Palau Nombre: Miguel A. Sanz

Cargo: Médico Adjunto Cargo: Médico Adjunto Cargo: Jefe de Servicio

Firma: Firma: Firma:

ÍNDICE

6.3 Clasificación de la gravedad de la EVOH ... 4

6.4 Tratamiento ... 4

7.- FORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE COMPETENCIAS... 5

8.- DOCUMENTOS / BIBLIOGRAFÍA... 5

9.- ANEXOS Y REGISTROS... 6

10.- REVISORES ... 6

1.- PERSONAL Y RESPONSABILIDADES

La aplicación de este protocolo es responsabilidad de los médicos adscritos al Servicio de Hematología y de todo el personal sanitario que trabaja en las salas de hospitalización.

2.- INTRODUCCIÓN / ANTECEDENTES

El SOS, antes denominado enfermedad venooclusiva hepática (EVOH), es un síndrome clínico caracterizado por la presencia de ictericia, ganancia de peso, hepatomegalia o dolor en

hipocondrio derecho y ascitis. Su incidencia exacta es desconocida y varía ampliamente de una serie a otra. La patogenia de la SOS es desconocida, aunque la hipótesis más aceptada sugiere que aparece como resultado del daño provocado por la terapia de acondicionamiento en los hepatocitos y endotelio sinusoidal de la zona 3 del acino hepático. Esta lesión acaba produciendo una disección y embolización del espacio sinusoidal con reducción del flujo venoso condiciona un cuadro de hipertensión portal postsinusoidal responsable de la clínica descrita. Se han propuesto múltiples factores que podrían condicionar una mayor incidencia de SOS, entre las que cabría destacar como las más importantes la presencia de niveles de transaminasas elevados previos al acondicionamiento, el trasplante alogénico con respecto al autólogo, una puntuación baja en la escala de Karnofsky o la irradiación abdominal previa, entre otros. El diagnóstico, fundamentalmente clínico, puede ser difícil en ocasiones debido a la concurrencia de diferentes causas que justifiquen el cuadro. El curso de la enfermedad varía ampliamente, desde la resolución espontánea hasta la muerte por SOS o por complicaciones asociadas. Aunque la tasa de SOS grave varía entre las diferentes series, se trata de una complicación potencialmente grave que puede llevar asociada una alta tasa de mortalidad.

3.- ABREVIATURAS Y DEFINICIONES

SOS: Síndrome de obstrucción sinusoidal.

4.- ADVERTENCIAS DE SEGURIDAD

NP.

5.- DOCUMENTOS Y EQUIPOS

6.- PROCEDIMIENTO

6.1 Objetivos

1- Describir los criterios y exploraciones complementarias para el diagnóstico de la SOS. 2- Establecer las líneas de tratamiento de la SOS en nuestra unidad.

6.2 Diagnóstico

El diagnóstico de la SOS es fundamentalmente clínico y se basa en una serie de criterios preestablecidos, pudiendo apoyarse en determinadas exploraciones complementarias. En caso de cumplirse estos criterios, deben prevalecer sobre el resultado de las otras exploraciones, pues éstas pueden dar falsos negativos. Es importante descartar otras causas que podrían explicar el cuadro clínico, tales como el hígado de sepsis, la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) aguda o la toxicidad por los diferentes medicamentos empleados en el trasplante.

Diagnóstico de la SOS

1- Criterios clínicos: presencia de una cifra de bilirrubina mayor o igual a 2 mg/dL en los primeros 30 días tras el trasplante más al menos dos de los siguientes:

• Ganancia brusca de peso mayor del 5%. • Hepatomegalia dolorosa.

• Ascitis

Se aceptará el diagnóstico de SOS siempre que la presencia de estos signos y/o síntomas no puedan se explicados por otras causas

2- Ecografía abdominal con doppler: a todo paciente en el que se sospeche el diagnóstico de SOS se le realizará una ecografía abdominal. Si bien la ecografía rara vez aporta el

diagnóstico de la SOS, sobre todo en fases tempranas de la enfermedad, proporciona información sobre otras potenciales causas de afectación hepática o de vía biliar y permite valorar la presencia y magnitud de la ascitis y hepatomegalia, así como los signos de hipertensión portal. En ocasiones se puede apreciar un ligero engrosamiento de la pared vesicular como signo indirecto. El doppler permite apreciar a veces los cambios en el flujo vascular hepático resultantes del daño y obstrucción a las vénulas centrolobulillares. Una ecografía doppler normal no excluye en ningún caso el diagnóstico.

3- Medición del gradiente de presiones en venas hepáticas (GPVH): es la técnica

complementaria de elección para el diagnóstico de la SOS pero sólo debe ser llevada a cabo si del resultado de la misma depende un cambio sustancial sobre el tratamiento inicial. Realizada por vía transvascular (venosa), bien yugular o femoral, presenta una incidencia de complicaciones hemorrágicas mucho menor que la biopsia hepática y tiene una aceptable correlación con ésta. Para su realización, siempre si el estado del paciente lo permite, se contactará con la unidad de radiología intervencionista (vascular) y se procurará mantener una cifra de plaquetas y una hemostasia que minimicen el riesgo de sangrado en la zona de venopunción. Un GPVH mayor de 10 mmHg es altamente sugestivo de SOS en el contexto clínico descrito. Además, su medición tiene valor pronóstico, ya que GPVH muy elevados (>15 mmHg) indican una mayor probabilidad de SOS severa. Siempre que se realice una biopsia hepática transvascular se debe realizar medición de presiones.

4- Biopsia hepática: tiene un riesgo considerable debido a la trombopenia intensa que

presentan estos pacientes y su realización queda relegada tan sólo a aquellas situaciones de cuyo resultado dependa un cambio radical en la conducta terapéutica. Se realizará

siempre por vía transvascular, no transparietal, y se transfundirán plaquetas y factores de la coagulación si son necesarios, para mantener unas cifras adecuadas.

6.3 Clasificación de la gravedad de la SOS

Aunque existe un modelo matemático que intenta estimar la probabilidad de desarrollar SOS grave, lo cierto es que en la práctica resulta complicado identificar de forma precoz aquellos pacientes que desarrollarán la forma grave de la enfermedad. La SOS se clasifica actualmente, en cuanto a su gravedad, atendiendo a la evolución.

CLASIFICACIÓN DE LA GRAVEDAD DE LA SOS

SOS leve La enfermedad se resuelve antes del día +100 sin necesidad de tratamiento

SOS moderada La enfermedad se resuelve antes del día +100 pero el paciente recibe tratamiento

SOS grave El paciente muere por o con SOS, o ésta no se resuelve antes del día +100

6.4 Prevención

Ya que no existe tratamiento farmacológico con clara eficacia en la prevención del SOS, esta se debe basar en:

• evitar factores de riesgo: retrasar, si posible, TPH si hepatitis aguda, minimizar medicación hepatotóxica, etc…

• en pacientes de alto riesgo realizar TPH con acondicionamientos de intensidad reducida

6.5 Tratamiento

El tratamiento de la SOS incluye una serie de medidas encaminadas al cuidado general del enfermo, tratamiento del dolor o mantenimiento de la homeostasis, y medidas específicas para el control de la enfermedad. Son varias las terapias específicas que se han ensayado para el tratamiento de la SOS, la mayoría de escasa eficacia y considerable toxicidad. Lo que sí parece claro, es la necesidad de no demorar en exceso el inicio del tratamiento, pues esto podría condicionar un peor pronóstico.

7.- FORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE COMPETENCIAS

Tipo de formación No es precisa la formación específica para uso _{de este POE} Método de evaluación de la competencia

para procedimientos NP por tratarse de un protocolo/guía clínica Lista de profesionales que deben recibir

formación y evaluación Médicos de la UTPH

Formador NP

Registro de formación y evaluación de la competencia

Todos los usuarios de este POE deben completar el Registro de Formación y Comprensión antes de su uso.

8.- DOCUMENTOS / BIBLIOGRAFÍA

1. Bearman,S.I. (1995) The syndrome of hepatic veno-occlusive disease after marrow transplantation. Blood, 85, 3005-3020.

2. Carreras,E., Bertz,H., Arcese,W., Vernant,J.P., Tomas,J.F., Hagglund,H., Bandini,G., Esperou,H., Russell,J., de la,R.J., Di Girolamo,G., Demuynck,H., Hartmann,O., Clausen,J., Ruutu,T., Leblond,V., Iriondo,A., Bosi,A., Ben Bassat,I., Koza,V., Gratwohl,A., &

Apperley,J.F. (1998) Incidence and outcome of hepatic veno-occlusive disease after blood or marrow transplantation: a prospective cohort study of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. European Group for Blood and Marrow Transplantation Chronic Leukemia Working Party. Blood, 92, 3599-3604.

TRATAMIENTO DE LA SOS Medidas

Generales • Retirar medicaciones potencialmente hepatotóxicas o que provoquen sobrecarga de volumen (azoles, NPT, substituir temporalmente ciclosporina A por corticoides 1mg/kg, etc…)

• Restricción hidrosalina

• Furosemida (Seguril ): 20 mg (1 ampolla) IV cada 4-8 horas • Espironolactona (Aldactone ): 100 mg VO cada 12 horas • Dopamina a dosis dopa: eficacia no demostrada claramente • Suplementos de seroalbúmina

• Intentar mantener un hematocrito mayor del 30% • Paracentesis si se precisa por la ascitis

• Analgesia y tratamiento de las complicaciones

Tratamiento

específico • Defibrotide: 6,25 mg/kg/6h. Cada dosis se administrará por vía IV durante dos horas, a la concentración máxima de 400 mg por cada 100 ml. El tratamiento se mantendrá durante un período de 14-16 días, en función de la respuesta. Suspender el defibrotide para la práctica de procedimientos diagnósticos o terapéuticos invasivos. • TIPS: se podrá plantear en ausencia de respuesta a defibrotide y de

forma individualizada. Siempre realizar medición de GPVH previamente.

3. Jones,R.J., Lee,K.S., Beschorner,W.E., Vogel,V.G., Grochow,L.B., Braine,H.G., Vogelsang,G.B., Sensenbrenner,L.L., Santos,G.W., & Saral,R. (1987) Venoocclusive disease of the liver following bone marrow transplantation. Transplantation, 44, 778-783. 4. McDonald,G.B., Hinds,M.S., Fisher,L.D., Schoch,H.G., Wolford,J.L., Banaji,M., Hardin,B.J.,

Shulman,H.M., & Clift,R.A. (1993) Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation: a cohort study of 355 patients. Ann.Intern.Med., 118, 255-267.

5. McDonald,G.B., Sharma,P., Matthews,D.E., Shulman,H.M., & Thomas,E.D. (1984)

Venocclusive disease of the liver after bone marrow transplantation: diagnosis, incidence, and predisposing factors. Hepatology, 4, 116-122.

6. McDonald,G.B., Shulman,H.M., Sullivan,K.M., & Spencer,G.D. (1986b) Intestinal and hepatic complications of human bone marrow transplantation. Part I. Gastroenterology, 90, 460-477.

7. McDonald,G.B., Shulman,H.M., Sullivan,K.M., & Spencer,G.D. (1986a) Intestinal and hepatic complications of human bone marrow transplantation. Part II. Gastroenterology, 90, 770-784.

8. Moscardó, F., Sanz G.F., de la Rubia, J., Jiménez, C., Saavedra, S., Regadera, A., Andreu, R., García, I., Plumé, G., Martínez, J., Martín, G., Jarque, I., & Sanz, M.A. (2001) Marked reduction in the incidence of hepatic veno-occlusive disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with CD34+ selection. Bone Marrow Transplant., 27, 983-988. 9. Richardson,P. & Guinan,E. (1999) The pathology, diagnosis, and treatment of hepatic

veno-occlusive disease: current status and novel approaches. Br.J.Haematol., 107, 485-493. 10. Richardson, P., Elias, A.D., Krishnan, A., Wheeler, C., Nath, R., Hoppensteadt, D., Kinchla,

N.M., Neuberg, D., Waller, E.K., Antin, J.H., Soiffer, R., Vredenburgh, J., Lill, M., Woolfrey, A.E., Bearman, S.I., Iacobelli, M., Fareed, J., & Guinan, E.C. (1998) Treatment of severe veno-occlusive disease with defibrotide: compassionate use results in response without significant toxicity in a high risk population. Blood, 92, 737-744.

11. Rozman,C., Carreras,E., Qian,C., Gale,R.P., Bortin,M.M., Rowlings,P.A., Ash,R.C., Champlin,R.E., Henslee-Downey,P.J., Herzig,R.H., Hinterberger,W., Klein,J.P.,

Prentice,H.G., Reiffers,J., Zwaan,F.E., & Horowitz,M.M. (1996) Risk factors for hepatic veno-occlusive disease following HLA-identical sibling bone marrow transplants for leukemia. Bone Marrow Transplant., 17, 75-80.

12. Shulman,H.M. & Hinterberger,W. (1992) Hepatic veno-occlusive disease--liver toxicity syndrome after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant., 10, 197-214.

9.- ANEXOS Y REGISTROS

NP

Los procedimientos y anexos originales a este documento que queden obsoletos se guardarán 3 años a partir de la fecha de la modificación, en el archivo del responsable asignado (Director de la Oficina de Gestión de la Calidad) e identificados como obsoletos.

10.- REVISORES

Nombre Firma Puesto Fecha

Miguel Ángel Sanz Jefe de Servicio y

Director del Programa de TPH

Guillermo Sanz Jefe de Sección y Director Unidad Clínica de TPH

01/03/09

Jaime Sanz Médico Adjunto de

Hematología. Facultativo de la UTPH

01/03/09

Ignacio Lorenzo Médico Adjunto de

Hematología. 01/03/09

Guillermo Martín Médico Adjunto de