INDICACIÓN AUTORIZADA

DEPREÓTIDA

NEOSPECT (Nycomed Amersham)

GRUPO TERAPÉUTICO

- Grupo anatómico: (V) VARIOS.

- Grupo específico: V09IA. RADIOFÁRMACOS PARA DIAGNÓSTICO. Detección de tu-mores: Compuestos con tecnecio (Tc99).

INDICACIÓN AUTORIZADA

Para imágenes gammagráficas cuando existe sospecha de tumores malignos en el pulmón después de una detección inicial, en combinación con escáner de tomografía computarizada (TC) o rayos X de tórax, en pacientes con nódulos pulmonares solitarios.

ANTECEDENTES

La medicina nuclear describe un proceso que registra la evolución de una sustancia radiacti-va (radiofármaco) en el interior del cuerpo. El radiofármaco está constituído por uno o más átomos radiactivos (radionúclidos) ligados a una molécula transportadora (radioligando). La función del radioligando resulta esencial, pues es justamente lo que determina la selecti-vidad, permitiendo que el radiofármaco se fije de forma específica a un receptor, que permiti-rá acumular la radiactividad y, por consiguiente, facilitapermiti-rá la detección de la patología busca-da.

La utilidad de este tipo de medicamentos viene indicada por conceptos cuya terminología es a veces confusa. Sensibilidad, especificidad, precisión, exactitud, etc, son a veces emplea-dos de forma alternativa. Las definiciones generalmente aceptadas son las siguientes, ba-sándose en los porcentajes de Verdaderos Positivos (VP), Verdaderos Negativos (VN), fal-sos Positivos (FP) y Falfal-sos Negativos (FN):

- Sensibilidad (S). Es el cociente entre el número de verdaderos positivos y la suma de verdaderos positivos y falsos negativos: VP / [VP+FN].

- Especificidad (E). Es el cociente entre verdaderos negativos y la suma de verdaderos negativos y falsos positivos: VN / [VN+FP].

- Precisión (P). Es el cociente de la suma de verdaderos positivos y negativos, y la suma de falsos y verdaderos positivos y negativos: [VP+VN] / [VP+VN+FP+FN].

- Valor Predictivo Positivo. PV1 x S / [(1-PV) x (1-E)] + [PV x S]. - Valor Predictivo Negativo. (1-PV) x E / [PV x (1-S)] + [(1-PV) x E].

Los radiofármacos deben carecer de acción farmacológica intrínseca y su función es la de actuar como un auténtico marcado radiactivo, que es detectado por sensores especiales. Esto genera una señales que son interpretadas por un ordenador, el cual produce un mapa de actividad (un mapa visual de la actividad del radionúclido en el cuerpo), que es mostrado en un monitor o en una película fotográfica.

Es obvio que los radiofármacos constituyen elementos esenciales en esta técnica diagnósti-ca. La mayor parte de ellos son preparados de forma extemporánea, debido a que los ra-dionúclidos empleados tienen una vida media corta.

Frecuentemente se comercializan por separado el radionúclido y el radioligando. Para la preparación del radiofármaco se utilizan preparados estándar de radionúclidos. En el caso del tecnecio radiactivo se suelen emplear soluciones de pertecnectato (99mTc) de sodio, mientras en el del indio radiactivo, se usan comúnmente las de cloruro de indio (111mIn). Las técnicas de visualización en medica nuclear proporcionan una información anatómica de gran utilidad, aunque no de la misma calidad resolutiva de RNM o CT.

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PV (Prevalencia): Porcentaje (expresado en tanto por uno) de personas que están enfermas sobre el total de personas susceptibles o en riesgo de enfermar en un momento concreto en el tiempo (p. ej., una fecha). La pre-valencia viene a indicar la probabilidad de tener la enfermedad en un entorno (area geográfica, estudio, etc) y en un momento determinado.

El detector más empleado es una cámara de radiación gamma, y las imágenes que produce son gammagramas o escintigramas, lo que da nombre a la técnica (gammagrafía o escin-tigrafía). Los escintigramas son similares a las radiografñías de rayos X, con áreas en blan-co, negro y diversas tonalidades de gris. Las áreas más oscuras indican una mayor concen-tración de radiactividad en el órgano que está siendo estudiado. La repetición de los escinti-gramas en períodos determinados proporciona una información cinética adicional.

Las dos modalidades más empleadas son:

- Tomografía computarizada por emisión de fotón único o SPECT.

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Los radiofármacos usados diagnóstico nuclear actualmente comercializados en España utili-zan preferentemente dos tipos de radionúclidos:

- INDIO-111 (In111):

- Pentetreótido: Es un conjugado de octreótido (análogo sintético de la somatostatina) y ácido dietilentriaminapentacético (DTPA). Se emplea en la detección escintigráfica de tumores endocrinos que presenten receptores de somatostatina.

- Satumonab Pendétido: Es un conjugado obtenido a partir de un anticuerpo mono-clonal murino, que actúa contra una glucoproteína asociada a tumor (TAG-72), que es sobreexpresada por diferentes adenocarcinomas. Se emplea en la localización de adenocarcinomas colorrectales primarios y m etastásicos.

- TECNECIO-99 (Tc99):

- Arcitumonab: Arcitumonab es un fragmento de anticuerpo monoclonal, capaz de unirse selectivamente al antígeno carcinoembrionario, un antígeno tumoral cuya ex-presión aumenta en determinadas neoplasias, especialmente gastrointestinales (más del 90% de los cánceres colorrectales).

- Betiatida: Utilizado en visualización del sistema nefrourinario, específicamente en los que se refiere a morfología, perfusión, función y caracterización del flujo de salida urinario.

- Bicisato: Usado para evaluación de anormalidades regionales de perfusión cerebral en adultos con alteraciones del sistema nervioso central.

- Exametazima: Complejo capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, siendo captado por el cerebro.

- Oxidronato: Complejo con un bisfosfonato, utilizado en la visualización del sistema óseo.

- Sestamibi: Complejo catiónico que se acumula selectivamente en el miocardio sano. Se utiliza en la evaluación del infarto agudo de miocardio. También empleado en el estudio de pacientes con hiperparatiroidismo recurrente o persistente.

- Sulesomab: Sulesomab es un fragmento de anticuerpo anti-granulocitos humanos NCA-90. Utilizado en el diagnóstico y localización de cuadros infecciosos espinales e infecciones en regiones donde exista médula ósea normal.

- Tetrofosmina: Usado en el diagnóstico y localización de isquemia y/o infarto en el miocardio

ACCIÓN Y MECANISMO

Se ha observado que diversos tipos de tumores bien diferenciados y sus metástasis son ca-paces de expresar intensamente receptores de somatostatina.

Este tipo de receptores, de los que se han descrito varios subtipos, consiste en una gluco-proteína adaptada a la membrana celular. En este sentido, se han identificado receptores de somatostatina en el sistema nervioso central, la hipófisis, el páncreas y el tracto gastrointes-tinal.

Asimismo, está presente en un importante número de neoplasias humanas, entre las que destacan las neoplasias endocrinas y los cánceres de pulmón, tanto de tipo microcítico (de células pequeñas) como los no microcíticos. En este sentido, mientras que los tumores neu-roendocrinos sobreexpresan frecuentemente el subtipo 2, los adenocarcinomas intestinales suelen sobreexpresar más habitualmente los subtipos 3 y 4.

Atendiendo a esta peculiar hiperexpresión de receptores de somatostatina, se sugirió la utili-zación de ligando específicos para este receptor, marcados con radionúclidos, para localizar o confirmar la existencia de nódulos neoplásicos en el pulmón.

La depreótida es un péptido capaz de unirse de forma muy selectiva con diversos tipos de receptores de somatostatina, especialmente a los subtipos 2, 3 y 5. En este sentido, es im-portante tener en cuenta que el subtipo 3 no es otro que el receptor del péptido vasoactivo intestinal (VIP) y no se ha estudiado la posibilidad de actividad estimulante VIP por parte de la depreótida. No obstante, su perfil toxicológico no parece sugerir un efecto significativo en esta línea. Asimismo, aunque la capacidad de unión de la depreótida a los receptores de somatostatina es elevada (incluso superior a la de la propia somatostatina), su capacidad de activación de los receptores parece bastante limitada.

ASPECTOS MOLECULARES La depreótida es un péptido sintético formado por diez aminoá-cidos, que se agrupan en una cadena lineal de cuatro aminoáci-dos (tetrapépti-do) y un núcleo cíclico formado por seis amnioá-cidos (cilohexa-péptido).

El hexapéptido cíclico contiene el farmacóforo tirosina-D-triptófano-Lisina-Valina, que es el que específicamente se une a los receptores de somatostatina. En este sentido, guarda cierta similitud estructural con la octreótida y, muy especialmente, con la lanreótida, análogos sintéticos de la somatostatina y utilizados actualmente en clínica, aunque no como radioligandos.

Tras su unión al tecnecio radiactivo (99mTc), el complejo puede encontrarse bajo dos formas isoméricas (aunque mucho es mucho más común el isómero anti que el syn). Parece que ambos isómeros son susceptibles de unirse a los receptores de somatostatina, aunque el isómero anti tiene una afinidad mayor que el syn.

EFICACIA CLÍNICA

Tanto la eficacia como la seguridad de 99mTc-depreótida han sido suficientemente demostra-dos en diversos ensayos clínicos.

La 99mTc-depreótida es capaz de reducir el número de casos falsos positivos y diversas in-tervenciones invasivas necesarias para descartar la malignidad en pacientes con nódulos pulmonares solitarios.

En concreto, los datos obtenidos de varios ensayos clínicos indican valores predictivos ne-gativos para nódulos pulmonares solitarios de 99mTc-depreótida asociado a tomografía com-putarizada o a radiografía de tórax del 88-96%, con independencia del tamaño de las lesio-nes. Estos valores fueron obtenidos en estudios en los que la prevalencia de la enfermedad estaban entre el 30% y el 50%.

Por lo que respecta los valores predictivos positivos, estos oscilaron entre un 52% y un 84%. Es importante reseñar que según la técnica diagnóstica asociada a la 99mTc-depreótida, los valores predictivos positivos varían significativamente. En este sentido, fueron del 52-72% con tomagrafía computarizada y del 61-78% con radiografía de tórax.

La incidencia de efectos adversos parece ser baja y de escasa intensidad, siendo los más frecuentemente descritos cefalea, náuseas, vómitos, diarrea y otros trastornos gastrointesti-nales que, en conjunto no supera el 2% de los pacientes tratados.

ASPECTOS INNOVADORES

Tanto la Tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) con 99m Tc-depreótida, como la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) con 18m F-fluorodesoxiglucosa2 (FDG), tienen un alto grado de sensibilidad, especificidad, precisión y valor predictivo, tanto positivo como negativo, en el diagnóstico mediante imagen de pa-cientes con nódulos pulmonares solitarios.

En este tipo de pacientes las técnicas nucleares de diagnóstico por imagen proporcionan un método no invasivo y coste-efectivo para la selección de pacientes para una ulterior inter-vención agresiva, sin que contribuyan a incrementar la morbilidad. Sin embargo, no hay es-tudios comparativos directos entre estas dos técnicas diagnósticas. No obstante, es desta-cable el hecho de que técnica de SPECT con 99mTc-depreótida utiliza cámaras escintigráfi-cas estándar.

Sea como fuere, ambas técnicas producen mejores resultados diagnósticos que la tomogra-fía computarizada sola y son coste-efectivas, sobre la base de que evitan la realización de biopsias y toracotomías innecesarias en pacientes en los que se han obtenido resultados negativos que indican que los nódulos pulmonares aislados no son malignos.

No obstante, aún es pronto para saber si la técnica SPECT con 99mTc-depreótida puede competir con la de PET con FDG, en la detección o exclusión de metástasis mediastínicas, en la evaluación de la respuesta al tratamiento antineoplásico y en la detección precoz de recurrencias durante la monitorización posterapéutica.

En definitiva, una interesante aportación al diagnóstico precoz mediante imagen del cáncer de pulmón.

El día 29 de noviembre de 2000 la Comisión Europea emitió una autorización de comerciali-zación válida para toda la Comunidad Europea para NeoSpect®, basada en el dictamen fa-vorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéu-ticas (CPMP) emitidos el día 27 de julio de 2000.

OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA

Fármaco Especialidad Laboratorio Año

Indio [111], Pentetreótida Octreoscan Mallinckrodt 1995 VALORACIÓN

DEPREÓTIDA

NEOSPECT (Nycomed Amersham )

Grupo Terapéutico (ATC): V09IA. RADIOFÁRMACOS PARA DIAGNÓSTICO. Detección de tumo-res: Compuestos con tecnecio (Tc99).

Indicaciones autorizadas: Para imágenes gammagráficas cuando existe sospecga de tumo-res malignos en el pulmón después de una detección inicial, en combinación con escáner de tomografía computarizada (TC) o rayos X de tórax, en pacientes con nódulos pulmonares solitarios.

VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no

implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. ♣♣♣♣

Mejora la eficacia clínica del diagnóstico estándar. ⇑⇑ BIBLIOGRAFÍA

- Andreae F, Kurtaran A, Dudczak R. New trends in peptide receptor radioligands. Q J Nucl Med 2001; 45(2): 153-9.

- Blum J, Handmaker H, Lister-James J, Rinne N. A multicenter trial with a somatostatin analog (99m)Tc

depreotide in the evaluation of solitary pulmonary nodules. Chest 2000; 117(5): 1232-8.

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La fluorodesoxiglucosa es un análogo no metabolizable de la glucosa que refleja el aumento del metabolismo tumoral de la glucosa, de ahí que se utilice como radioligando en la detección tumoral.

- Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Neospect.

CPMP/2065/00. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. http://www.eudra.org/emea.html

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- Goldsmith SJ, Kostakoglu L. Role of nuclear medicine in the evaluation of the solitary pulmonary nodule. Semin Ultrasound CT MR 2000; 21(2): 129-38.

- Virgolini I, Traub T, Novotny C, et al. New trend in peptide receptor radioligands. Q J Nucl Med 2001; 45(2): 153-9.