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Efectos a largo plazo de la espironolactona sobre la proteinuria y la función renal en pacientes con enfermedad renal crónica

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Academic year: 2021

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(1)

Efectos a largo plazo de la espironolactona sobre la

proteinuria y la funcio´n renal en pacientes con

enfermedad renal cro´nica

S Bianchi

1

, R Bigazzi

1

and VM Campese

2 1

Unita` Operativa Nefrologia, Spedali Riuniti, Livorno, Italia y;2Divisio´n de Nefrologı´a, Facultad de Medicina Keck, USC, Los Angeles, California, EE.UU

Evidencia experimental sugiere que la aldosterona contribuye a la enfermedad renal progresiva. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y los antagonistas de los receptores tipo 1 de la angiotensina suprimen el sistema renina-angiotensina, pero no reducen eficazmente la

aldosterona plasma´tica. Por lo tanto, la administracio´n de antagonistas de los receptores de aldosterona puede brindar una proteccio´n renal adicional. En este estudio aleatorizado abierto y prospectivo evaluamos los efectos de la

espironolactona (25 mg/dı´a durante un an˜o) sobre la proteinuria y la tasa de filtracio´n glomerular estimada en 83 pacientes con enfermedad renal cro´nica tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y/o antagonistas de los receptores tipo 1 de la angiotensina. Ochenta y dos pacientes fueron tratados solamente con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y/o antagonistas de los receptores tipo 1 de la angiotensina y sirvieron como control. Despue´s de un an˜o de terapia, la proteinuria disminuyo´ de 2,1 ^ 0,08 a 0,89 ^ 0,06 g/g de creatinina (P , 0,001) en los pacientes tratados con espironolactona, pero no cambio´ en los pacientes de referencia. Los niveles basales de aldosterona se correlacionaron significativamente con la proteinuria

(r ¼ 0,76; P , 0,0001), y predijo el grado de reduccio´n de la proteinuria con espironolactona (r ¼ 0,42; P , 0,0002). La tasa de filtracio´n glomerular estimada basal fue similar en los pacientes tratados con espironolactona y en los de referencia (62,4 ^ 2,4 y 62,2 ^ 2,1 ml/min/1,73 m2, respectivamente). Despue´s de un mes de terapia con espironolactona, la tasa de filtracio´n glomerular estimada disminuyo´ ma´s en los pacientes tratados con espironolactona que en los de referencia. Sin embargo, al final del primer an˜o, la tasa mensual de disminucio´n de la tasa de filtracio´n glomerular estimada con respecto a los valores basales fue menor en los pacientes tratados con espironolactona que en los de referencia (0,323 ^ 0,044 vs 0,474 ^

0,037 ml/min/1,73 m2, P , 0,01). La espironolactona causo´ un aumento significativo en los niveles de potasio se´rico (de 4,2

^ 0,04 al inicio a 5,0 ^ 0,05 mEq/l despue´s de 12 meses de tratamiento, P , 0,001). En conclusio´n, este estudio ha demostrado que la espironolactona puede reducir la proteinuria y retardar la progresio´n renal en los pacientes con enfermedad renal cro´nica.

Kidney International (2007) 2, 145 – 153 doi:10.1038/sj.ki.5001854; publicado en lı´nea11 Octubre 2006

Palabras claves: aldosterona, espironolactona, proteinuria, tasa de filtracio´n glomerular, enfermedad renal cro´nica, hiperpotasemia

Antecedentes

La prevalencia de enfermedad renal cro´nica (ERC) esta´ aumen-tando de manera alarmante principalmente como resultado de una epidemia continua de obesidad, sı´ndrome metabo´lico y dia-betes mellitus.1

Varios factores pueden contribuir a la progresio´n de la ERC, incluyendo la alteracio´n de la hemodina´mica renal, las hormonas vasoactivas como la angiotensina II y la norepinefrina, las cito-quinas, los factores de crecimiento, el estre´s oxidativo y la

infla-macio´n.2 – 4 Numerosos estudios han demostrado que el sistema

renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) juega un papel impor-tante en la progresio´n de la ERC,5,6y la inhibicio´n del SRAA con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y los bloqueantes de los receptores tipo 1 de la angiotensina (BRA) pueden retardar la progresio´n de la ERC.7 – 10Estos efectos protectores renales son atribuidos a la reduccio´n de la presio´n arterial siste´mica y la presio´n glomerular y a la inhibicio´n de los efectos relacionados con la angiotensina sobre la proliferacio´n de ce´lulas mesangiales y la fibrosis.11 Sin embargo, ni los IECA ni los BRA detienen la progresio´n de la enfermedad renal. Esto sugiere que los IECA y los BRA, en las dosis actualmente aprobadas, no suprimen de manera predecible la aldosterona en todos los pacientes, un feno´meno conocido como “escape de la sı´ntesis de aldosterona”, dejando sin bloquear efectos potencial-mente delete´reos de la aldosterona.12

Estudios en modelos experimentales en ratas han demostrado que la aldosterona participa en la progresio´n de la enfermedad renal a trave´s de efectos hemodina´micos y accione celulares direc-tas13y que los antagonistas de la aldosterona retrasan la progresio´n o causan regresio´n de la glomerulosclerosis existente, independien-temente de los efectos sobre la tensio´n arterial (TA).14 – 16

La evidencia clı´nica de que la aldosterona cumple alguna fun-cio´n en la progresio´n de la ERC es escasa.17 – 20 En un estudio

Correspondeˆnica: VM Campese, Facultad de Medicina Keck, USC, 1200 North State Street, Los Angeles, California 90033, EE.UU. E-mail: Correo electro´nico: campese@usc.edu

Recibido en 1 Junio 2006; revisado el 21 Julio 2006; aceptado en 1 Agosto 2006; Publicado en lı´nea 11 Octubre 2006

(2)

piloto no controlado a corto plazo observamos que la espironolactona reduce eficazmente la proteinuria en pacientes no diabe´ticos con ERC ya tratados con IECA y/o BRA.21

Este es un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, para evaluar los efectos de la espironolactona, un antagonista de los receptores de aldosterona, sobre la proteinuria y la tasa de filtra-cio´n glomerular estimada (TFGe) en una cohorte de 165 pacientes con ERC tratados durante un an˜o.

RESULTADOS

Las caracterı´sticas clı´nicas basales y de seguimiento de

todos los pacientes incluidos en el estudio son mostradas en las Tablas 1 y 2. Las caracterı´sticas clı´nicas basales de los pacientes tratados con espironolactona no difirieron de las de los pacientes tratados con terapia convencional. La proteinuria basal fue 2,1 ^ 0,08 g/g de creatinina en los pacientes tratados con espironolac-tona y 2,0 ^ 0,07 g/g de creatinina en los pacientes tratados con terapia convencional. Despue´s de un an˜o de seguimiento, la pro-teinuria disminuyo´ a 0,89 ^ 0,06 g/g de creatinina entre los pacientes tratados con espironolactona, pero no cambio´ entre los pacientes tratados con terapia convencional (Tabla 3). En 23 de 78 pacientes tratados con espironolactona durante un an˜o la pro-teinuria disminuyo´ a , 500 mg/g de creatinina. La propro-teinuria basal fue mayor entre los pacientes con TFGe , 60 ml/min/

1,73 m2 que entre aquellos con TFGe . 60 ml/min/ 1,73 m2

(2,17 ^ 0,08 vs 1,82 ^ 0,07 g/g de creatinina en grupo de trata-miento convencional y 2,33 ^ 0,09 vs 1,84 ^ 0,08 g/g de creati-nina en el grupo de pacientes tratados con espironolactona) (Tabla 3). Despue´s de un an˜o de tratamiento con espironolactona, el porcentaje de reduccio´n en la proteinuria fue significativamente mayor entre los pacientes con TFG estimada , 60 que entre

los pacientes con TFG estimada . 60 ml/min/1,732 (2 62,2 vs

242,9%, P , 0,01) (Tabla 3, Figura 1).

Despue´s de un an˜o de tratamiento con espironolactona, el porcentaje de reduccio´n de la proteinuria fue mayor entre los pacientes tratados con IECA (2 60,9 ^ 4,8%) o BRA solos (2 67,9 ^ 3,6%) que entre los pacientes tratados con una com-binacio´n de IECA y BRA (2 42,8 ^ 5,5%, P , 0,01) (Tabla 5).

Despue´s de 4 semanas de tratamiento con espironolactona, la

TFGe disminuyo´ de 62,4 ^ 2,4 a 57,3 ^ 2,7 ml/min/1,732(P ,

0,001) (Tabla 4). A partir de entonces, la TFGe permanecio´ estable y al final de 12 meses de tratamiento fue de 58,6 ^

2,6 ml/min/1,73 m2. En contraste, durante un an˜o de

segui-miento, la TFGe disminuyo´ lenta pero progresivamente en los sujetos tratados con terapia convencional (de 62,2 ^ 2,1 a 56,4 ^ 2,3 ml/min/1,732, P , 0,01) (Tabla 4, Figura 2). Al final de un an˜o de tratamiento la TFGe no fue estadı´sticamente significa-tiva entre los dos grupos. Sin embargo, el porcentaje de disminu-cio´n de la TFG fue menor en los pacientes tratados con espironolactona que en los de referencia (Figura 2). Adema´s, la tasa mensual de disminucio´n de la TFGe con respecto a los valores basales fue menor en los pacientes tratados con espirono-lactona que en los de referencia (0,323 ^ 0,044 vs 0,474 ^ 0,037 ml/min, P , 0,01). La reduccio´n de la TFGe observada durante el tratamiento con espironolactona fue ma´s pronunciada entre los pacientes con una TFG estimada , 60 ml/min que

entre los pacientes con TFG . 60 ml/ min/1,73 m2 (Tabla 4).

Despue´s de un an˜o de tratamiento observamos una correlacio´n de´bil pero estadı´sticamente significativa entre el porcentaje de cambios en la proteinuria y los cambios en la TFGe en todo el grupo de pacientes estudiados (r ¼ 0,307 P , 0,0001). Esta rela-cio´n fue significativa solamente para los pacientes tratados con espironolactona (r ¼ 0,350; P , 0,0001) y no para los pacientes tratados con terapia convencional. La relacio´n entre el cambio porcentual en la proteinuria y el cambio en la TFGe ya estaba presente despue´s del primer mes de tratamiento con espironolac-tona (r ¼ 0,436; P , 0,0001).

Tabla 1 | Caracterı´sticas clı´nicas basales de los pacientes tratados con terapia convencional y de los que recibieron terapia convencional ma´s espironolactona 25 mg/dı´a

All Conventional therapy Conventional therapy plus spironolactone

No. of patients 165 82 83 Age (years) 54.7 ^ 0.8 54.4 ^ 1.2 55.0 ^ 1.2 Sex (M/F) 106/59 50/32 56/27 BMI 24.9 ^ 0.2 24.8 ^ 0.2 24.9 ^ 0.2 Smokers (Y/N) 41/124 21/61 19/64 Basal SBP (mmHg) 132.3 ^ 0.5 131.6 ^ 0.6 132.9 ^ 0.8 Basal DBP (mmHg) 78.3 ^ 0.3 78.1 ^ 0.4 78.5 ^ 0.5 eGFR (ml/min/1.73 m2) 62.3 ^ 1.6 62.2 ^ 2.1 62.4 ^ 2.4 Uprotein (g/g creatinine) 2.1 ^ 0.05 2.0 ^ 0.07 2.1 ^ 0.08 Serum Kþ(mEq/l) 4.3 ^ 0.03 4.2 ^ 0.03 4.2 ^ 0.04 Basal aldosterone (pg/ml) 132.1 ^ 7.7 130.4 ^ 6.5 134.7 ^ 6.9 Antihypertensive drugs ACEIs 50 21 29 ARBs 35 18 17

Both ACEIs and ARBs 80 43 37

Other antihypertensive drugs

Number(O/1/2/3) 20/69/60/16 8/36/34/4 12/33/26/12

Diuretics (Y/N) 116/49 56/26 60/23

Statins (Y/N) 146/19 72/10 74/9

ACEIs, angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARBs, angiotensin type 1 receptor antagonists; BMI, body mass index; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; F, female; M, male; Kþ, potassium; N, no; Y, yes; eGFR; estimated glomerular filtration rate. Data are expressed as mean ^ s.e.m.

(3)

La TA basal de los pacientes aleatorizados a recibir terapia con-vencional fue 131,6 ^ 0,6/ 78,1 ^ 0,4 mm Hg y en los pacientes aleatorizados a recibir espironolactona fue 132,9 ^ 0,8/78,5 ^ 0,5 mm Hg. Despue´s de 9 y 12 meses de terapia con espironolac-tona, la TA disminuyo´ (P , 0,05) en los pacientes tratados con espironolactona (128,3 ^ 0,8/ 76,3 ^ 0,5 y 126. ^ 0,8/ 75,6 ^ 0,5; respectivamente) pero no en el grupo control (130,5 ^ 0,6/ 77,5 ^ 0,5 y 130,2 ^ 0,6/ 78,1 ^ 0,7; respectivamente) (Tabla 2). Ningu´n efecto de la espironolactona sobre la TA se hizo evidente durante los primeros 6 meses de tratamiento.

El potasio se´rico basal no fue diferente entre los pacientes tra-tados con terapia convencional y los aleatorizados a espironolac-tona (4,2 ^ 0,03 y 4,2 ^ 0,04 mEq/l, respectivamente) (Tabla 2). Sin embargo, durante el tratamiento con espironolactona, el potasio se´rico aumento´ progresivamente de 4,2 ^ 0,04 al inicio

del estudio a 5,0 ^ 0,05 mEq/l (P , 0,001) al final de un an˜o de tratamiento. En contraste, el potasio se´rico no cambio´ en los pacientes tratados con terapia convencional. Cuatro pacientes en el grupo que recibio´ espironolactona y dos en el grupo que recibio´ terapia convencional, todos con una TFGe , 60 ml/min, alcanzaron un nivel de potasio se´rico . 5,5 pero , 6,0 mEq/l y tuvieron que ser retirados del estudio. Los niveles basales de potasio se´rico fueron ma´s altos (P , 0,005) en los pacientes tra-tados con una combinacio´n de IECA y BRA (4,4 ^ 0,07 mEq/l) que en los tratados con BRA solamente (4,2 ^ 0,08 mEq/l). Los

Tabla 2 | Tensio´n arterial, TFG estimada y niveles se´ricos de potasio al inicio del estudio y durante el seguimiento en los pacientes tratados con terapia convencional y en los tratados con terapia convencional ma´s espironolactona.

Conventional therapy Conventional therapy plusspironolactone Blood pressure (mmHg) Basal SBP 131.6 ^ 0.6 132.9 ^ 0.8 Basal DBP 78.1 ^ 0.4 78.5 ^ 0.5 1 month SBP 130.8 ^ 0.6 131.4 ^ 0.8 DBP 77.3 ^ 0.7 77.8 ^ 0.5 3 months SBP 130.7 ^ 0.6 131.3 ^ 0.9 DBP 76.5 ^ 0.9 78.3 ^ 0.6 6 months SBP 130.3 ^ 0.6 129.5 ^ 0.9 DBP 76.5 ^ 0.9 76.9 ^ 0.6 9 months SBP 130.5 ^ 0.6 128.5 ^ 0.9* DBP 77.5 ^ 0 .5 76.5 ^ 0.5** 12 months SBP 130.2 ^ 0.6 126.9 ^ 0.8**,# DBP 77.3 ^ 0.5 75.6 ^ 0.5**,@ Estimated GFR (ml/min/1.73 m2) Basal 62.2 ^ 2.1 62.4 ^ 2.4 1 month 61.1 ^ 2.2 57.3 ^ 2.7* 3 months 59.7 ^ 2.3 56.6 ^ 2.7* 6 months 58.6 ^ 2.2* 57.8 ^ 2.7* 9 months 57.4 ^ 2.3* 58.0 ^ 2.6* 12 months 56.4 ^ 2.3** 58.6 ^ 2.6*

Serum potassium (mEq/l)

Basal 4.2 ^ 0.03 4.2 ^ 0.04 1 month 4.3 ^ 0.03 4.5 ^ 0.05**,# 3 months 4.3 ^ 0.04 4.7 ^ 0.05**,# 6 months 4.3 ^ 0.05 4.7 ^ 0.07**,# 9 months 4.3 ^ 0.05 4.8 ^ 0.05**,# 12 months 4.3 ^ 0.05 5.0 ^ 0.05**,#

DBP, diastolic blood pressure; GFR, glomerular filtration rate; SBP, systolic blood

Data are expressed as mean ^ s.e.m.

*P , 0.05 vs basal. **P , 0.001 vs basal. # P , 0.001 vs conventional therapy. @ P , 0.03 vs conventional therapy.

Tabla 3 | Efecto de la espironolactona sobre la proteinuria en pacientes con TFGe < or > 60 ml/min/1,73 m2

Conventional therapy Conventional therapy plus spironolactone Basal all 2.0 ^ 0.07 2.1 ^ 0.08 eGFR , 60 ml/min 2.17 ^ 0.08 2.33 ^ 0.09 eGFR . 60 ml/min 1.82 ^ 0.07** 1.8 ^ 0.08** 1 month all 2.0 ^ 0.07 1.49 ^ 0.06 (2 26.9%)* eGFR , 60 ml/min 2.16 ^ 0.08 1.62 ^ 0.09 (2 29.8%) eGFR . 60 ml/min 1.89 ^ 0.07 1.31 ^ 0.07 (2 22.8%) 3 months all 1.97 ^ 0.07 1.26 ^ 0.06 (2 37.9%)* eGFR , 60 ml/min 2.01 ^ 0.08 1.34 ^ 0.09 (2 42.3%) eGFR . 60 ml/min 1.89 ^ 0.07 1.15 ^ 0.07 (2 31.5)** 6 months all 1.97 ^ 0.07 1.13 ^ 0.06 (2 43.9%)* eGFR , 60 ml/min 2.14 ^ 0.08 1.19 ^ 0.09 (2 48.5%) eGFR . 60 ml/min 1.86 ^ 0.07 1.05 ^ 0.08 (2 37.2%)# 9 months all 2.0 ^ 0.07 0.99 ^ 0.06 (2 49.9%)* eGFR , 60 ml/min 2.1 ^ 0.08 1.0 ^ 0.08 (2 56.4%) eGFR . 60 ml/min 1.94 ^ 0.07 0.98 ^ 0.08 (2 40.%)** 12 months all 2.11 ^ 0.08 0.89 ^ 0.06 (2 54.2%)* eGFR , 60 ml/min 2.19 ^ 0.09 0.88 ^ 0.09 (2 62.2%) eGFR . 60 ml/min 1.99 ^ 0.08 0.93 ^ 0.09 (2 42.9%)** eGFR, estimated glomerular filtration rate.

In parentheses are the % changes vs basal proteinuria.

*P , 0.001 vs basal proteinuria. #

P , 0.05 vs patients with eGFR , 60 ml/min.

**P , 0.01 vs patients with eGFR , 60 ml/min.

Figura 1 | Esta imagen muestra la reduccio´n porcentual de la proteinuria con respecto a los valores basales en los pacientes tratados con espironolactona (25 mg/ dı´a) adema´s del tratamiento convencional divididos segu´n su TFGe (< or > 60 ml/min/1,73 m2). *P , 0,001 vs proteinuria basal; # , 0,05 vs pacientes con TFGe ,60 ml/min; @P , 0,01 vs pacientes con TFGe , 60 ml/min.

(4)

niveles basales de potasio se´rico no fueron diferentes en los pacientes tratados con una combinacio´n de IECA y BRA (4,4 ^ 0,07 mEq/l) que en los tratados con IECA solamente (4,3 ^ 0,08 mEq/l) (Tabla 5). Los efectos del tratamiento con espirono-lactona sobre el K þ se´rico no fueron diferentes en los pacientes tratados con una combinacio´n de IECA y BRA que en los trata-dos con IECA o BRA solo (Tabla 5).

Los niveles plasma´ticos basales de aldosterona no fueron diferentes entre los pacientes tratados con terapia convencional y los aleatorizados a recibir espironolactona (130,4 ^ 6,5 y 134,7 ^6,9 pg/ml, respectivamente). Los niveles de aldosterona fueron ma´s bajos (P , 0,001) entre los 35 pacientes que recibieron IECA y BRA combinados (89,6 ^ 4,9 pg/ml) que en los 27 pacientes que recibieron IECA solamente (165,7 ^ 7 pg/ml) y que en los 16 pacientes que recibieron BRA solamente (181 ^ 9,7 pg/ml) (Tabla 5).

Los niveles basales de aldosterona se correlacionaron signif-icativamente con los niveles de proteinuria (r ¼ 0,766; P , 0,0001) (Figura 3) y con la reduccio´n porcentual de la protei-nuria tras el tratamiento con espironolactona (r ¼ 0,42; P , 0,0002).

Los ana´lisis de regresio´n simple mostraron que el nivel

de proteinuria a los 12 meses estuvo correlacionado

significativamente con la TA sisto´lica (r ¼ 0,272; P , 0,001) y la diasto´lica (r ¼ 0,242; P , 0,002), y con el cambio de la TFGe despue´s de un mes de tratamiento con espironolactona (r ¼ 0,459; P , 0,0001).

Los ana´lisis de regresio´n lineal mu´ltiple escalonados utili-zando 12 meses de reduccio´n porcentual de la proteinuria como variable dependiente y la TA sisto´lica y diasto´lica, la aldosterona plasma´tica, la TFGe, y la proteinuria basal como variables explicatorias independientes mostraron que la TA sis-to´lica a 12 meses (P ¼ 0,02), la aldosterona basal (P ¼ 0,017), y el cambio porcentual de la TFGe a un mes (P ¼ 0,004), pero no la TFGe a los 12 meses (P ¼ 0.06) ni la proteinuria basal (P ¼ 0,56) predijeron la reduccio´n de la proteinuria con el tra-tamiento con espironolactona.

Eventos adversos y pacientes que abandonaron el estudio

Nueve pacientes no completaron el estudio, cinco en el grupo espironolactona y cuatro en el grupo control. En el grupo que recibio´ espironolactona, cuatro pacientes discontinuaron el trata-miento despue´s de tres meses debido a un Kþse´rico persistente-mente . 5,5 mEq/l pese al tratamiento con diure´ticos y una dieta con bajo contenido de Kþ. Todos estos sujetos tenı´an una TFGe

,60 ml/min/1,73 m2y tres de cuatro estaban tomando una

com-binacio´n de IECA y BRA; el cuarto pacientes estaba recibiendo un IECA. Un paciente desarrollo´ ginecomastia significativa y dis-continuo´ el tratamiento despue´s de tres meses. Cinco pacientes adicionales tratados con espironolactona desarrollaron gineco-mastia que no necesito´ la discontinuacio´n del fa´rmaco. En el grupo control, cuatro pacientes interrumpieron el tratamiento durante los primeros tres meses, dos debido a hiperpotasemia y dos fueron perdidos durante el seguimiento. Todos los pacientes con hiperpotasemia tenı´an una TFGe basal , 60 ml/min/1,73 m2.

DISCUSIO´ N

En este estudio a largo plazo hemos confirmado que la espirono-lactona puede reducir sustancialmente la proteinuria en pacientes con ERC. Este efecto ocurrio´ en pacientes con el SRAA inhibido por IECA o por BRA durante al menos un an˜o antes de que se iniciara el tratamiento con espironolactona y fue soste-nido durante el perı´odo de observacio´n.

Tabla 4 | Efecto de 25 mg/dı´a de espironolactona sobre la funcio´n renal en pacientes con TFGe < or > 60 ml/min/1,73 m2

Conventional therapy Conventional therapy plus spironolactone Basal eGFR 62.2 ^ 2.1 62.4 ^ 2.4 eGFR , 60 ml/min 49.5 ^ 1.7 46.5 ^ 1.3 eGFR . 60 ml/min 80.1 ^ 2.2 85.3 ^ 2.3 1 month 61.1 ^ 2.2 57.3 ^ 2.7# % Reduction vs basal All patients 21.67/0.2 28.2 ^ 0.8# eGFR , 60 ml/min 22.3 ^ 0.3 213.6 ^ 0.8# eGFR . 60 ml/min 20.7 ^ 0.3 24.1 ^ 0.9* 3 months eGFR 59.7 ^ 2.3 56.6 ^ 2.7# % Reduction vs basal All patients 23.6 ^ 0.4 29.1 ^ 0.8# eGFR , 60 ml/min 25.6 ^ 0.5 215.1 ^ 0.9# eGFR . 60 ml/min 21.8 ^ 0.4 24.6 ^ 0.9* 6 months eGFR 58.6 ^ 2.2# 57.8 ^ 2.7 % Reduction vs basal All patients 25.5 ^ 0.4# 27.5 ^ 0.8# eGFR , 60 ml/min 28.2 ^ 0.5# 212.8 ^ 0.9# eGFR . 60 ml/min 23.1 ^ 0.5* 23.4 ^ 0.7* 9 months eGFR 57.4 ^ 2.3# 58.0 ^ 2.6# % Reduction vs basal All patient 27.4 ^ 0.6# 27.2 ^ 0.7# eGFR , 60 ml/min 211.4 ^ 0.6# 210.0 ^ 0.9# eGFR . 60 ml/min 24.3 ^ 0.7* 24.2 ^ 0.7* 12 months eGFR 56.4 ^ 2.3# 58.6 ^ 2.6# % Reduction vs basal All patient 29.0 ^ 0.6# 26.2 ^ 0.7# eGFR , 60 ml/min 213.5 ^ 0.7# 28.1 ^ 0.9# eGFR . 60 ml/min 25.7 ^ 0.7* 23.9 ^ 0.7* eGFR, estimated glomerular filtration rate (ml/min/1.73 m2) by Modification of

Diet in Renal Disease formula.

*P , 0.01 vs patients with eGFR , 60 ml/min.

#

P , 0.001 vs baseline eGFR.

Figura 2 | Esta imagen muestra la disminucio´n porcentual de la TFGe en pacientes tratados con espironolactona y los tratados con terapia convencional. El seguimiento de los pacientes duro´ un an˜o. *P , 0,001 vs TFGe basal, **P , 0,0001 vs TFGe basal

(5)

En un estudio previo, hemos mostrado que el tratamiento con 25 mg de espironolactona durante ocho semanas reducı´a la proteinuria de 2,09 ^ 0,16 a 1,05 ^ 0,08 g/24 h. La reduccio´n de la proteinuria fue evidente tan pronto como a las dos sema-nas despue´s de que se iniciara el tratamiento y revirtio´ a los niveles basales cuatro semanas despue´s de la interrupcio´n del fa´rmaco.21

La reduccio´n temprana observada en la proteinuria no estuvo relacionada con los cambios en la TA dado que fue evidente despue´s de un mes de tratamiento con espironolactona, en un momento en el que no habı´a ningu´n cambio significativo en la TA. Los efectos significativos de la espironolactona sobre la TA

se hicieron evidentes so´lo despue´s de 9 y 12 meses de trata-miento. Despue´s de 12 meses, los ana´lisis de regresio´n mu´ltiple mostraron una contribucio´n de la TA a la reduccio´n de la protei-nuria. Chrysostomou y col.22observo´ una reduccio´n del 50% en la proteinuria en pacientes con ERC, sin cambios significativos en la TA.

Los niveles basales de proteinuria fueron ma´s bajos entre los pacientes tratados con una combinacio´n de IECA y BRA que entre los tratados con alguno de estos fa´rmacos solo. Esto

con-cuerda con el estudio de Nakao y col.23 que mostro´ una mayor

reduccio´n de la proteinuria con una combinacio´n de trandolapril

y losarta´n que con cualquiera de los dos fa´rmacos solos23 y

sugiere que los IECA y los BRA, cuando se los administra solos, incluso a las dosis ma´s altas aprobadas, pueden ejercer un blo-queo incompleto del SRAA. Los efectos beneficiosos de la espiro-nolactona sobre la proteinuria en pacientes con SRAA ya suprimido con IECA o BRA se puede explicar mejor por una supresio´n inadecuada de la secrecio´n de aldosterona.24La dismi-nucio´n porcentual de la proteinuria con espironolactona fue menos pronunciada entre los pacientes que recibieron una com-binacio´n de IECA y BRA que entre los pacientes que recibieron IECA o BRA solos. Es de intere´s que los niveles basales de aldos-terona fueron ma´s bajos entre los pacientes tratados con una combinacio´n de IECA y BRA que entre los pacientes tratados con cualquiera de estas clases de fa´rmacos solos. Esto concuerda con la idea de que los niveles de aldosterona son un determi-nante importante del grado de proteinuria y de la respuesta farmacolo´gica a la espironolactona en los pacientes con ERC. Tambie´n avala esta hipo´tesis la fuerte correlacio´n que observa-mos entre los niveles basales de aldosterona y los niveles de proteinuria.

Tabla 5 | Caracterı´sticas clı´nicas basales y al final del estudio en los pacientes tratados con espironolactona adema´s de IECA solo, BRA solo, o una combinacio´n de IECA y BRA.

ACEIs ARBs ACEIs þ ARBs

No. of patients 27 16 35

Age 57.6 ^ 2.1 53.3 ^ 2.9 53.7 ^ 1.7

Sex (M/F) 17/10 11/5 25/10

BMI 24.9 ^ 0.5 24.8 ^ 0.6 24.9 ^ 0.3

Other antihypertensive drugs

(O/1/2/3) 2/16/6/3 3/8/3/2 6/7/16/6 Diuretics (Y/N) 19/8 10/6 22/13 Statins (Y/N) 25/2 14/2 32/3 Basal aldosterone (pg/ml) 165.7 ^ 7 181 ^ 9.7 89.6 ^ 4.9* Basal SBP (mmHg) 132.8 ^ 1.9 136.5 ^ 1.7 131.3 ^ 1.3 Basal DBP (mmHg) 78.4 ^ 0.8 80.3 ^ 0.9 77.7 ^ 0.9

Basal serum potassium (mEq/l) 4.3 ^ 0.08 4.2 ^ 0.08 4.4 ^ 0.07**

% Increase at 12 months 5.0 ^ 0.08 4.8 ^ 0.07 5.1 ^ 0.09**

Basal proteinuria (g/g creatinine) 2.38 ^ 0.1 2.79 ^ 0.1 1.59 ^ 0.09#

% Reduction at 12 months 260.9 ^ 4.8 267.9 ^ 3.6 242.8 ^ 5.5*

Basal eGFR (ml/min/1.73 m2) 55.5 ^ 3.6 58.4 ^ 4.9 69.7 ^ 4*

% Reduction at 12 months 26.7 ^ 1.3 28.1 ^ 1.4 26.7 ^ 1.5

ACEIs, angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARBs, angiotensin type 1 receptor antagonists; BMI, body mass index; DBP, diastolic blood pressure; F, female; M, male; N, no; SBP, systolic blood pressure; Y, yes.

*P , 0.01 vs patients treated with ACEIs or ARBs alone. #P , 0.05 vs patients treated with ACEIs and ARBs. **P , 0.005 vs patients treated with ARBs.

Five of the original patients randomized to spironolactone did not complete the study owing to adverse events. These patients are not included in this analysis.

Figura 3 | Esta imagen muestra la lı´nea de regresio´n entre los niveles plasma´ticos basales de aldosterona y la proteinuria en los 165 pacientes incluidos en el estudio (r 5 0,766; P < 0,0001).

(6)

Antes de este estudio habı´a evidencia limitada de que los antagonistas de la aldosterona reducen la proteinuria en los pacientes con ERC. En un estudio no controlado de ocho pacientes con diferentes enfermedades renales y proteinuria . 1 g por dı´a, la espironolactona redujo la proteinuria de manera con-sistente.25 En 13 pacientes con nefropatı´a diabe´tica temprana y

“escape de aldosterona” con IECA, Sato y col.20 observo´ una

reduccio´n significativa de la proteinuria despue´s de 24 semanas de tratamiento con espironolactona. Es de notar que la disminu-cio´n de la albuminuria fue ma´s pronunciada entre los pacientes

con escape de aldosterona. Rachmani y col.19 compararon los

efectos antiproteinu´ricos de la espironolactona con los del cilaza-pril en 60 mujeres con nefropatı´a diabe´tica. La espironolactona redujo la proteinuria ma´s eficazmente que los IECA y la adminis-tracio´n combinada de IECA y espironolactona fue ma´s eficaz que cualquiera de los fa´rmacos solos. Epstein y col.26 observo´ que la eplerenona reducı´a la proteinuria ma´s eficazmente que un IECA en pacientes con diabetes mellitus tipo II y que la combinacio´n de eplerenona y un IECA era ma´s eficaz que cualquiera de los fa´rma-cos administrados como monoterapia para reducir la proteinuria. El tratamiento con espironolactona, adema´s de los fa´rmacos anti-hipertensivos recomendados redujeron la TA y la proteinuria en los pacientes con diabetes tipo I y tipo II con nefropatı´a.27,28

Este estudio tambie´n es el primero que sugiere que la espiro-nolactona puede reducir la tasa de declinacio´n de la funcio´n renal en los pacientes con ERC. La TFGe basal no fue diferente en los dos grupos de pacientes estudiados. Sin embargo, en los pacientes tratados con espironolactona observamos una declina-cio´n inicial ra´pida (despue´s de un mes) en la TFGe, seguida de una estabilizacio´n. En contraste, en los pacientes tratados con la terapia convencional la TFGe disminuyo´ lenta pero progresiva-mente. Hacia el final del primer an˜o de tratamiento, la declina-cio´n porcentual de la TFGe fue significativamente mayor en los pacientes tratados con la terapia convencional que en los tratados con espironolactona.

Los mecanismos responsables de la reduccio´n aguda inicial en la TFGe no son claros. Sin embargo, este feno´meno es similar al de la caı´da inicial de la TFGe que se ve en los pacientes con ERC tratados con IEC, en los que una disminucio´n ra´pida inicial de la TFG es habitualmente seguida por una estabilizacio´n de la funcio´n renal.7

Schmidt y col.29 han mostrado que la aldosterona ejerce

efectos no geno´micos ra´pidos sobre la vasculatura renal, resul-tando en una resistencia vascular renal aumentada y una fraccio´n de filtracio´n aumentada. Estos efectos de la aldosterona sobre la vasculatura renal ocurrieron solamente cuando la sintasa endote-lial del o´xido nı´trico fue inhibida por la administracio´n simulta´-nea de NG monometil-L-arginina. En una editorial que acompan˜a al artı´culo de Schmidt y col.,29Chun y Pratt30sugieren que en condiciones de disfuncio´n endotelial, como podrı´a ocurrir en los pacientes con hipertensio´n esencial, sı´ndrome metabo´lico o ERC, estos efectos no geno´micos de la aldosterona podrı´an resul-tar en un flujo sanguı´neo renal reducido y una TFG reducida. Uti-lizando arteriolas aferentes y eferentes aisladas de rin˜ones de

conejos, Arima y col.31 han mostrado que la aldosterona ejerce

una accio´n vasoconstrictora en las arteriolas aferentes y en las eferentes, pero la sensibilidad de las arteriolas eferentes a la aldos-terona fue mayor que la de las arteriolas aferentes. Es interesante observar que los efectos vasoconstrictores de la aldosterona no fueron bloqueados por la espironolactona, sugiriendo que la accio´n vasoconstrictora es no geno´mica. La denudacio´n endotelial

y el bloqueo farmacolo´gico de la eNOS aumento´ la sensibilidad de las arteriolas aferentes a la aldosterona, sugiriendo que el o´xido nı´trico modula la accio´n vasoconstrictora de la aldosterona.32En un modelo canino de hipertensio´n inducida por obesidad, tanto la TA como la TFG disminuyeron despue´s del tratamiento con eplerenona.33En general, estos estudios sugieren que los antago-nistas de la aldosterona pueden ejercer cambios hemodina´micos intrarenales resultando en una disminucio´n aguda en la TFG.

Despue´s de una caı´da ra´pida inicial, la TFGe permanecio´ estable durante el resto del an˜o de tratamiento con espironolac-tona y la declinacio´n porcentual promedio de la TFGe fue

signif-icativamente menor en los pacientes tratados con

espironolactona que en los tratados con terapia convencional. Estos resultados son coherentes con la abundante evidencia experimental que muestra que la aldosterona puede contribuir a la lesio´n renal34,35y que los antagonistas de esta hormona pueden brindar proteccio´n renal. En ratas nefrectomizadas 5/6 con nefrectomı´a subtotal y adrenalectomı´a, la proteinuria, hiperten-sio´n y lehiperten-sio´n renal estructural fue menos pronunciada que en las ratas con gla´ndulas suprarrenales intactas.36La infusio´n de aldos-terona elimino´ los efectos beneficiosos de los IECA en ratas esponta´neamente hipertensas con tendencia al ACV, mientras que la espironolactona redujo la lesio´n vascular y la proteinuria en estos animales.14,15

Los mecanismos responsables de los efectos adversos de la aldosterona sobre el rin˜o´n son complejos. Como resultado de los efectos diferentes sobre las arteriolas glomerulares aferentes y efer-entes, la aldosterona podrı´a aumentar la presio´n intraglomerular, una accio´n similar a la de la angiotensina II. Evidencia exper-imental ha mostrado que la aldosterona puede dan˜ar tejidos no epiteliales en el corazo´n, el cerebro, los rin˜ones y los vasos sanguı´-neos.37 – 42 La aldosterona estimula la acumulacio´n de cola´geno tipo IV en las ce´lulas mesangiales de rata y esto puede resultar en fibrosis renal progresiva.43 La aldosterona estimula al inhibidor

del activador del plasmino´geno 1, que esta´ involucrado directa-mente en la patogenia de la fibrinolisis y que puede contribuir a la glomerulosclerosis y la nefritis tubulointersticial.44,45La aldos-terona estimula el factor de crecimiento de transformacio´n b1,

una citoquina que promueve la diferenciacio´n y la proliferacio´n de fibroblastos,46y los antagonistas de la aldosterona mejoran la nefrotoxicidad cro´nica experimental por ciclosporina.47La eplere-nona inhibe a las mole´culas de adhesio´n mediadas por el receptor 1 de las lipoproteı´nas de baja densidad oxidadas ana´logas de la lectina y resulta en una funcio´n endotelial mejorada.48 En ratas Dahl sensibles a la sal de cuatro semanas de edad alimentadas con una dieta con alto contenido de sal, Nagase y col.49observo´ pro-teinuria y glomerulosclerosis asociada con una disminucio´n de la nefrina y un aumento de los marcadores de dan˜o de los podoci-tos, tales como el B7-1 y la desmina. El tratamiento con eplere-nona mejoro´ significativamente el dan˜o de los podocitos y retraso´ la progresio´n de la proteinuria y la glomerulosclerosis.

Si bien 25 mg de espironolactona parecieron ser bien tolera-dos en esta poblacio´n con riesgo aumentado de hiperpotasemia, debido a ERC en fase 3 – 4 y a la administracio´n concomitante de IECA y BRA, se debe tener precaucio´n cuando se utiliza este fa´rmaco en pacientes con TFGe inferior a 60 ml/min. La inciden-cia baja de hiperpotasemia en nuestro estudio podrı´a deberse a una observacio´n clı´nica estrecha, el ajuste de la ingesta de pota-sio en la dieta y las dosis de diure´ticos, y no deben tomarse como una indicacio´n para el uso liberal de este fa´rmaco en los pacientes con ERC.

(7)

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Si bien observamos un menor grado de progresio´n de la ERC en los pacientes trata-dos con espironolactona, la cantidad de pacientes incluitrata-dos y la duracio´n del estudio no fueron adecuadas para establecer clara-mente el efecto beneficioso a largo plazo de la espironolactona sobre la progresio´n de la enfermedad renal. Son necesarios estu-dios aleatorizados prospectivos en grupos ma´s grandes de pacientes y con una duracio´n de ma´s de un an˜o para evaluar adecuadamente este tema.

El estudio fue abierto y no fue controlado con placebo. Por lo tanto, no se puede excluir completamente un sesgo potencial en la evaluacio´n de los datos. Finalmente, las limitaciones del uso de la TFGe en vez de la TFG medida son bien conocidas y han sido objeto de revisiones extensas.50,51

En conclusio´n, este estudio ha demostrado que los antagonis-tas de la aldosterona reducen la proteinuria en pacientes con ERC. Este efecto ocurre en adicio´n al obtenido con la administra-cio´n de inhibidores del SRA. El estudio tambie´n sugiere que la espironolactona puede reducir la tasa de progresio´n de la ERC. Sin embargo, son necesarios estudios aleatorizados prospectivos ma´s grandes y con una mayor duracio´n para demostrar con-cluyentemente los efectos beneficiosos de los antagonistas de la aldosterona sobre la progresio´n de la ERC. Continu´an existiendo preocupaciones acerca del riesgo de la hiperpotasemia, particular-mente en los pacientes con enfermedad renal ma´s avanzada.

MATERIALES Y ME´TODOS

Este es un estudio aleatorizado, prospectivo, abierto, para evaluar los efectos de la espironolactona sobre la proteinuria y la TFGe y la seguridad de este fa´rmaco en los pacientes con ERC. El Comite´ de Investigacio´n en Seres Humanos del Spedali Riuniti di Livorno, Italia, aprobo´ el estudio y todos los sujetos dieron su consentimiento informado. La aleatorizacio´n fue realizada utili-zando un sistema computarizado.

Las caracterı´sticas clı´nicas de los pacientes incluidos en el estudio se muestran en las Tablas 1 y 2. Ingresamos 165 pacientes con ERC (106 hombres y 59 mujeres) con TFGe que

oscilaba entre 34 y 116 ml/min/1,73 m2 y con proteinuria que

oscilaba entre 1,0 y 3,9 g/g de creatinina. Estos sujetos fueron seleccionados entre ma´s de 400 pacientes con ERC seguidos en nuestro consultorio de pacientes ambulatorios. Para que fueran incluidos, todos los pacientes debı´an tener un diagno´stico clı´nico de glomerulonefritis cro´nica idiopa´tica basado en la presencia de proteinuria mayor a 1,0 g/g de creatinina, y no debı´an tener evi-dencia de enfermedades siste´micas. En 62 de estos pacientes, el diagno´stico de glomerulonefritis cro´nica fue confirmado con una biopsia renal: 33 pacientes tenı´an nefropatı´a por IgA, cinco glomerulonefritis membranoproliferativa, 14 glomerulosclerosis focal y segmentaria, ocho glomerulonefritis membranosa, y dos vasculitis microsco´pica. En los pacientes que no fueron someti-dos a biopsia no podemos descartar la posibilidad de enferme-dades renales diferentes a la glomerulonefritis.

Ciento veintido´s pacientes eran hipertensos (TA sisto´lica en el consultorio $ 140 mm Hg y TA diasto´lica $ 90 mm Hg). Fueron excluidos los pacientes con diabetes mellitus, hiperten-sio´n renovascular o maligna, enfermedad glomerular secun-daria, ca´ncer, infarto de miocardio, o accidente cerebrovascular durante los 6 meses previos al estudio, insuficiencia cardı´aca congestiva, disfuncio´n hepa´tica, potasio se´rico . 5 mEq/l, TFGe

,30 ml/min/1,73 m2, y antecedentes de alergia a los IECA o a

los BRA. Tambie´n fueron excluidos los pacientes tratados con esteroides, agentes antiinflamatorios no esteroideos, o agentes inmunosupresores.

Antes de la inclusio´n en este estudio, todos los pacientes habı´an sido seguidos en el consultorio de pacientes ambulatorios durante al menos un an˜o y tratados con IECA y/o BRA. En el grupo control, 21 sujetos fueron tratados con IECA, 18 con BRA y 43 con una combinacio´n de estas dos clases de fa´rmacos. En el grupo que recibio´ espironolactona, 28 pacientes fueron tratados con IECA, 17 con BRA y 38 con una combinacio´n de IECA y BRA. Cincuenta y seis pacientes en el grupo de tratamiento con-vencional y 60 en el grupo que recibio´ espironolactona reci-bieron hidroclorotiazida o furosemida. Fueron utilizados otros fa´rmacos antihipertensivos segu´n fuera necesario para alcanzar una TA deseada de , 125/75 mm Hg, y 74 pacientes alcanzaron este valor. Las dosis de IECA y BRA no fueron modificadas dur-ante la aleatorizacio´n y la inclusio´n en el estudio. La dosis de diure´ticos fue aumentada en pacientes que desarrollaron hiper-potasemia en un intento por controlar el potasio se´rico antes de decidir retirar a los pacientes del estudio. Setenta y dos pacientes en el grupo que recibio´ terapia convencional y 74 en el grupo que recibio´ espironolactona recibieron atorvastatina (20 – 40 mg/dı´a) durante al menos un an˜o antes de la iniciacio´n de este estudio. Se aconsejo´ a los pacientes que ingirieran una dieta con aproximadamente 2 – 3 g de sodio por dı´a, y si la TFGe era

inferior a 60 ml/min/1,73 m2, se les aconsejaba recibir una

ingesta proteica de 0,8 g/kg/dı´a. No fueron medidos el sodio uri-nario ni la excrecio´n de urea para evaluar el cumplimiento de las restricciones en la dieta.

La evaluacio´n basal incluyo´ mediciones de TA, frecuencia car-dı´aca, proteinuria, TFGe, y niveles plasma´ticos de aldosterona. Despue´s de la evaluacio´n basal, 83 pacientes fueron aleatorizados a recibir 25 mg/dı´a de espironolactona y 82 continuaron con la terapia convencional. A partir de ese momento los pacientes eran vistos en el consultorio despue´s de 1, 3, 6, 9 y 12 meses. En cada visita al consultorio, fueron medidas la TA y la frecuencia cardı´aca al menos tres veces despue´s de que el paciente permane-ciera sentado durante 30 minutos y se tomaba una muestra de sangre. En cada visita al consultorio, incluyendo la evaluacio´n basal, se le solicitaba a cada sujeto que llevara tres muestras de orina de la man˜ana obtenidas durante 3 dı´as consecutivos para la medicio´n de la relacio´n proteinuria/creatinina. Se registraba el promedio de estas tres muestras.

Procedimientos analı´ticos

La TA fue medida con esfingomano´metro de mercurio. El ı´ndice de masa corporal (IMC) fue calculado segu´n el peso (kg) divi-dido por la altura (m) al cuadrado.

Fueron medidas la proteinuria, la creatinina se´rica y el potasio por me´todos esta´ndar. La tasa de filtracio´n glomerular fue esti-mada utilizando la fo´rmula de modificacio´n de la dieta en

enfer-medad renal (Modification of Diet in Renal Disease).52 Fue

medida la aldosterona plasma´tica mediante kits disponibles comercialmente (Nichols Advantage Aldosterone, Nichols Insti-tute Diagnostics, San Clemente, CA, EE.UU.)

Para el ana´lisis estadı´stico fue utilizado el test de t de Student para los para´metros parame´tricos y el test de Kolmogorov– Smir-nov para la comparacio´n de para´metros no parame´tricos. Fueron utilizados ana´lisis unifactoriales para evaluar las correlaciones entre la proteinuria basal y la TFGe, la edad, el sexo, la TA sisto´-lica y diasto´sisto´-lica, el cambio porcentual en la proteinuria, y los

(8)

niveles plasma´ticos de aldosterona. Toda covariable que fuera significativa en los ana´lisis unifactoriales fue evaluada en ana´lisis de regresio´n lineal mu´ltiple escalonados. Los cambios en la pro-teinuria, la TA en el consultorio y la TFGe fueron analizados mediante ana´lisis de varianza de mediciones repetidas.

RECONOCIMIENTOS

Este estudio fue subvencionando con fondos privados. No fueron recibidos fondos de la industria farmace´utica. Los Dres. Bianchi y Bigazzi han participado en la planificacio´n y desarrollo del estudio y en la preparacio´n de este artı´culo. El Dr. Campese solo participo´ en la planificacio´n del estudio, la evaluacio´n de los datos y la preparacio´n de este artı´culo.

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