Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID)
constituyen un grupo heterogéneo de procesos que presentan
ma-nifestaciones clínicas, radiológicas y funcionales respiratorias
co-munes, y que afectan predominantemente a las estructuras
alveo-lointersticiales del pulmón y, a menudo, a las pequeñas vías
aé-reas y la vasculatura pulmonar.
La incidencia y prevalencia de las EPID no se conocen con
precisión y, en la mayoría de los países, ni siquiera se conocen con
imprecisión. Los datos disponibles en Europa son muy variables,
ya que la metodología y la definición y clasificación utilizadas,
particularmente en el caso de las neumonías intersticiales
idiopá-ticas, difieren de un estudio a otro. En España, el registro llevado
a cabo por el Grupo EPID, de la Sociedad Española de
Neumo-logía y Cirugía Torácica (SEPAR), indica que la incidencia
esti-mada de EPID en nuestro país es de 7,6/100.000 y la de FPI de
1,6/100.000 habitantes
1,2.
La etiología de las EPID es muy variada. En la actualidad se
conocen más de 150 causas diferentes de EPID, si bien el
diag-nóstico etiológico sólo es posible establecerlo en
aproximada-mente el 35-40% de los casos.
Desde la descripción inicial de Osler en 1892, han sido
nume-rosas las clasificaciones que han tratado de agrupar estas
enfer-medades. La Normativa SEPAR para el diagnóstico y tratamiento
de las EPID
1, en consonancia con el documento de consenso
ela-borado por la American Thoracic Society (ATS) y la European
Res-piratory Society (ERS), distingue 3 grupos de EPID: las neumonías
intersticiales idiopáticas (cuya caracterización y patrones
histoló-gicos han suscitado una gran atención en los últimos años), las EPID
de causa conocida (p. ej., fármacos, polvos orgánicos o inorgánicos)
o asociadas a entidades bien definidas (p. ej., enfermedades del
co-lágeno), y un tercer grupo que incluye enfermedades
granuloma-tosas y otros procesos que, aunque idiopáticos, presentan una
clí-nica e histología bien definidas
3-5(Tabla I).
El diagnóstico diferencial de las EPID abarca, pues, una
ex-tensa variedad de procesos que afectan al espacio intersticial, bien
como enfermedad primaria o como exponente definido de un
pro-ceso multiorgánico. Ello implica necesariamente un abordaje
diag-nóstico secuencial y estructurado (Fig. 1).
NEUMONÍAS INTERSTICIALES IDIOPÁTICAS
Dentro de la clasificación de las enfermedades pulmonares
in-tersticiales, las EPID idiopáticas constituyen un grupo de
enti-dades claramente diferenciadas unas de otras, de etiología
desco-nocida, que afectan de forma difusa el intersticio pulmonar con
diferentes grados de inflamación y fibrosis.
Según las actuales normativas (ATS-ERS/SEPAR), las EPID
idiopáticas incluyen las entidades clinicopatologicas de fibrosis
pulmonar idiopática (FPI), neumonía intersticial aguda (NIA),
bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar
in-tersticial (BR-EPI), neumonía inin-tersticial descamativa (NID),
neu-monía organizada criptogenética (NOC), neuneu-monía intersticial no
Nuevos retos en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades
pulmonares intesticiales
J. Ancochea, A. Casanova, M.A. Ruiz Cobos
Servicio de Neumología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid
O R I G I N A L
Correspondencia: Julio Ancochea Bermúdez. C/ Diego de León, 62.
28006 Madrid
e-mail: juli119@separ.es
TABLA I. Clasificación de las EPID Neumonías intersticiales idiopáticas
Fibrosis pulmonar idiopática (FPI) Neumonía intersticial aguda (NIA) Neumonía intersticial no específica (NINE)
Bronquiolitis respiratoria con enfermedad pulmonar intersticial (BR/EPID)
Neumonía intersticial descamativa (NID) Neumonía organizada criptogenética (NOC) Neumonía intersticial linfocítica (NIL)
De causa conocida o asociada
Asociadas a enfermedades del colágeno Causadas por polvos inorgánicos (neumoconiosis) Inducidas por fármacos y radioterapia
Causadas por polvos orgánicos (alveolitis alérgicas extrínsecas) Asociadas a enfermedades hereditarias (enfermedad de Hermansky-Pudlak, etc.)
Primarias o asociadas a otros procesos no bien definidos
Sarcoidosis Proteinosis alveolar Microlitiasis alveolar Linfangioleiomiomatosis Eosinofilias pulmonares
Histiocitosis X (granulomatosis de células de Langerhans) Amiloidosis
específica (NINE) y neumonía intersticial linfocítica (NIL). Esta
nueva clasificación de EPID idiopáticas está basada en criterios
clínicos, radiológicos y patológicos (Tabla II).
En la actualidad, el principal reto diagnóstico que se nos
plan-tea es la distinción entre la FPI (NIU) y la NINE, dadas las
dife-rencias pronósticas y de enfoque terapéutico que este hecho
con-lleva.
FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA
La FPI es la más frecuente de las EPID (40-60% de los
ca-sos), con una incidencia estimada en España de 1,6 casos/100.000
habitantes/año
2. Es una enfermedad de causa desconocida,
pro-gresiva y letal en un plazo relativamente corto de tiempo.
Histo-patológicamente, la FPI se caracteriza por la presencia de
neu-monía intersticial usual (NIU) (Tabla III) en la biopsia pulmonar
de un paciente en el que se han excluido otras causas de EPID, y
que presenta alteraciones clinicofuncionales compatibles y
ha-llazgos característicos en la TACAR (Tablas IV y V).
La FPI representa una enfermedad epitelial/fibroblástica. Así,
la hipótesis patogénica actual postula que el evento inicial se debe
a agresiones repetidas a las células epiteliales alveolares, que se
activan e intervienen en la migración y proliferación de los
fi-broblastos, a través de factores fibrogénicos
6-9.
En el desarrollo de la FPI están implicadas diversas
citoci-nas, como la interleucina 1, el factor de crecimiento derivado de
las plaquetas, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-
α) y el
fac-tor beta de transformación del crecimiento (TGF-
β),
considera-do, quizás, el mediador fibrogénico más importante. El TGF-
β
es producido por células inflamatorias y células epiteliales
da-ñadas. Entre sus acciones destacan el estímulo de la síntesis de
colágeno y de otros componentes de la matriz extracelular, así
como la activación de inhibidores de proteasas, que degradan la
matriz extracelular, y del inhibidor de la activación del
plasmi-nógeno
10.
Por otra parte, los resultados de diferentes estudios sugieren
que el exceso de oxidantes liberados por las células inflamatorias
(anión superóxido, peróxido de hidrógeno, etc) y/o el déficit de
glutatión (L-gamma-glutamil-L-cisteinil-glicina, GSH)
desempe-ñan un importante papel en la producción de lesión epitelial
11-13.
TABLA II. Neumonías intersticiales idiopáticas: definición histológica y clínica (ATS-ERS / SEPAR) Patrones histológicos Diagnósticos clínicos
Neumonía intersticial usual Fibrosis pulmonar idiopática
Neumonía intersticial no específica Neumonía intersticial no específica (provisional)
Neumonía organizada Neumonía organizada criptogenética
Daño alveolar difuso Neumonía intersticial aguda
Bronquiolitis respiratoria Bronquiolitis respiratoria / EPID
Neumonía intersticial descamativa Neumonía intersticial descamativa
Neumonía intersticial linfocítica Neumonía intersticial linfocítica
TABLA III. Patrón NIU: características histológicas Criterios mayores
Afectación pulmonar parcheada
Distribución frecuentemente subpleural, paraseptal y/o peribronquiolar
Fibrosis densa que causa remodelado de la arquitectura pulmonar con frecuente fibrosis en panal de abeja
Focos fibroblásticos esparcidos en los bordes de densas cicatrices Inflamación intersticial de leve a moderada
Hallazgos negativos
Ausencia de lesiones activas de otras enfermedades intersticiales (como sarcoidosis o histiocitos de células de Langerhans) Ausencia de inflamación crónica intersticial marcada Granulomas: ausentes o marginales
Ausencia de depósitos de sustancias inorgánicas, como cuerpos de asbesto (excepto antracosis)
Figura 1. Pauta diagnóstica de las EPID (Normativa SEPAR. Arch
Bron-coneumol 2003; 39: 580-600).
Anamnesis Exploración física
Radiografía de tórax Análisis sanguíneos Pruebas funcionales respiratorias
Otras exploraciones
TAC de alta resolución
Fibrobroncoscopia
Diagnóstico No diagnóstico
Otros aspectos novedosos y de indudable interés son los
po-sibles factores genéticos implicados en la génesis y desarrollo
de la FPI. Aunque no se conoce la etiología de la FPI, es
proba-ble que sea consecuencia de la acción de factores ambientales o
exógenos (¿tabaquismo, exposición a metales o a polvos de
ma-dera, infecciones víricas, fármacos antidepresivos...?) o
endóge-nos (¿reflujo gastroesofágico?, ¿componente autoinmune?) en
su-jetos con predisposición genética. Se ha sugerido la potencial
aso-ciación de alteraciones genéticas en el cromosoma 14 y en el
sistema HLA y la FPI. En estudios recientes se ha demostrado una
mutación en el gen de la proteína C del surfactante en una
fami-lia con varios miembros afectos de FPI famifami-liar y que los
poli-morfismos genéticos de las proteínas A y B del surfactante
cons-tituyen un factor de riesgo para la enfermedad. Por otra parte, los
polimorfismos genéticos de los mediadores implicados en la
pa-togenia de la enfermedad podrían influir en su desarrollo y
evo-lución clínica. Los polimorfismos de los genes del receptor de la
interleucina (IL)-1, del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-
α) y
del receptor 1 del complemento se han asociado con la
predis-posición a la FPI. Además, los polimorfismos de la IL-6, del
re-ceptor II del TNF y del factor beta-1 de transformación del
cre-cimiento (TGF-
β1 ) se han asociado de forma significativa con la
progresión de la enfermedad. Estas observaciones indican que la
FPI es una enfermedad poligénica en la que están implicadas
varias alteraciones genéticas
14-18.
Sin duda, estos nuevos conceptos y los avances que se han
producido en los últimos años en el conocimiento de los
meca-nismos íntimos implicados en la génesis e historia natural de la
FPI tendrán un profundo impacto sobre la estrategia terapéutica
en los próximos años
19.
Cada día es más evidente que el uso de potentes
antiinfla-matorios, como los corticoesteroides y/o inmunosupresores,
ape-nas añade yatrogenia a la devastadora historia natural de la FPI.
A pesar de las actuales normativas y consensos
3-5, el pronóstico
de la enfermedad no se ha modificado, ya que el 50% de los
pa-cientes fallecen a los 3-5 años del diagnóstico
20.
Es preciso seguir avanzando y que clínicos y básicos
aune-mos esfuerzos con un objetivo común.
TABLA IV. Criterios diagnósticos de la FPI
En pacientes con presencia de NIU en la biopsia pulmonar, deben cumplirse los siguientes criterios:
Exclusión de otras causas conocidas de EPID.
Alteraciones en la exploración funcional respiratoria: alteración ventilatoria restrictiva y/o alteración del intercambio de gases: aumento de (A-a) O2en reposo o en las pruebas de esfuerzo o en la disminución de la DLCO.
Alteraciones típicas de la enfermedad en la radiografía de tórax o TACAR.
En pacientes sin biopsia pulmonar deben cumplirse los siguientes 4 criterios mayores y 3 de los menores:
Criterios mayores:
Exclusión de otras causas conocidas de EPID.
Alteraciones en la exploración funcional respiratoria: alteración ventilatoria restrictiva y/o alteración del intercambio de gases: aumento de (A- a) O2en reposo o en las pruebas de esfuerzo o disminución de la DLCO.
Alteraciones típicas de la enfermedad en la radiografía de tórax o TACAR.
Ausencia de alteraciones en la biopsia transbronquial o en el lavado broncoalveolar que sugieran un diagnóstico alternativo. Criterios menores:
Edad superior a 50 años.
Disnea de esfuerzo de comienzo insidioso, no explicada por otra causa. Duración de los síntomas superior a 3 meses.
Estertores crepitantes bibasales, inspiratorios y persistentes.
TABLA V. HRCT: hallazgos característicos en la FPI
Predilección por regiones basales y periféricas de los pulmones (áreas subpleurales)
Afectación parcheada con áreas de parénquima pulmonar conservado Opacidades lineales o reticulares (líneas septales interlobulares o intralobares)
Quistes en panal de abeja
Bronquiectasias o bronquioloectasias por tracción Opacidades en vidrio esmerilado muy discretas o ausentes Pérdida de volumen, distorsión anatómica, arterias pulmonares agrandadas (hallazgos tardíos)
Pueden coexistir zonas de enfisema (en fumadores)
TABLA VI. Características histológicas de la NINE Características clave
Patrón celular
Inflamación intersticial crónica de leve a moderada Hiperplasia de neumocitos tipo II en áreas de inflamación Patrón fibrosante
Fibrosis intersticial densa o laxa sin la heterogeneidad temporal del patrón o las características parcheadas de la NIU
Inflamación intersticial crónica de leve a moderada
La arquitectura pulmonar a menudo aparece destruida con tinción de H-E, pero se ve relativamente conservada con tinciones para fibras elásticas
Actualmente, el modelo terapéutico más razonable se
adap-ta al esquema de un “traadap-tamiento combinado” que incluya el
uso simultáneo de varios medicamentos que actúen a nivel de
los distintos procesos patológicos que están ocurriendo en
dis-tinto lugar, grado y tiempo evolutivo en el parénquima
pul-monar
21. En este sentido, resulta necesario promover nuevos
ensayos clínicos y estudios multicéntricos internacionales que
permitan profundizar en aspectos ya destacados en estudios
pu-blicados y definir el papel real de antioxidantes, como la
N-acetilcisteína, del interferón gamma (INF-
γ), la pirfenidona,
las terapias antiTNF-
γ, de moléculas que modulan y controlan
la respuesta vascular pulmonar (bosentán, sildenafilo…), etc.,
y de diferentes esquemas combinados en el tratamiento de la
FPI
22-27.
NEUMONÍA INTERSTICIAL NO ESPECÍFICA
La neumonía intersticial no específica (NINE) es una entidad
clínico-radiológico-patológica que presenta un patrón
histológi-co que no es característihistológi-co de otros tipos de neumonías
intersti-ciales idiopáticas (Tabla VI). Hasta hace pocos años, la NINE se
englobaba dentro de la FPI, si bien hoy se acepta como una
enti-dad bien diferenciada
3-5. Es importante hacer esta consideración,
dado que debemos ser muy cautos a la hora de interpretar
estu-dios clínicos de FPI previos a 1998, debido a los cambios
intro-ducidos en la nomenclatura y clasificación de estos procesos. Así,
existen datos que señalan que entre el 14 y el 36% de los casos
que se habían catalogado como NIU-FPI eran en realidad
neu-monías intersticiales no específicas
28-30.
En la actualidad se distinguen dos tipos histológicos de NINE:
la forma celular (predominio de la inflamación) y la forma
fi-brótica (predominio de fibrosis). Las lesiones son uniformes y no
se observan focos fibroblásticos
3-5.
La NINE puede ser idiopática o asociarse a otras entidades
clínicas como enfermedades del colágeno (esclerosis sistémica,
dermatomiositis), alveolitis alérgicas extrínsecas, neumonitis por
fármacos, secuelas del síndrome de distrés respiratorio del
adul-to, inmunodeficiencias y , quizás, con el hábito tabáquico y
de-terminadas exposiciones laborales
31,32.
El curso clínico de la NINE es insidioso, en forma de disnea
progresiva y tos seca, con una duración media de los síntomas de
18-31 meses hasta el diagnóstico. El patrón radiológico habitual
es la atenuación en vidrio deslustrado, asociado o no a imágenes
reticulares. El diagnóstico definitivo se obtiene a través de la
biop-sia pulmonar quirúrgica. El pronóstico es variable según el grado
de fibrosis. No obstante, la supervivencia es claramente mejor que
en la FPI, ya que la mayoría de los pacientes se estabilizan o
in-cluso mejoran tras el tratamiento con glucocorticoides.
A pesar de todo lo anterior, en el momento actual, la NINE
si-gue siendo una entidad enigmática. En los próximos años será
pre-ciso dar respuesta a una serie de cuestiones que hoy nos
plantea-mos, tanto en lo que respecta a su definición nosológica, como a
los posibles agentes y variables implicadas en su origen,
evolu-ción y pronóstico. ¿Es la NINE una entidad bien definida y con
criterios específicos, o representa una respuesta histopatológica,
no necesariamente uniforme, desencadenada por diversas causas?
¿Está realmente resuelto el dilema que representa la distinción
en-tre NIU y NINE? (Tabla VII). ¿Podemos afirmar con rotundidad
que el patrón de NINE no puede representar una fase histológica
temprana de la NIU? ¿Por qué a menudo coexisten en un mismo
paciente lesiones de NIU y de NINE?
TABLA VII. Diagnóstico diferencial entre NINE y NIU
NINE, patrón fibrosante NIU Características clínicas
Edad 49 (11-78) 51 (27-70)
Sexo (H:M) 28:27 72:37
Evolución 8 meses (1 semana-5 años) 2,5 años
Características radiológicas
Hallazgos principales Atenuación en vidrio esmerilado Líneas irregulares, panal de abeja
Distribución predominante Difusa o parcheada Zonas medias y bajas del pulmón, subpleural 90%
Características patológicas
Apariencia temporal Uniforme Heterogénea
Inflamación intersticial Moderada a marcada Leve
Fibrosis intersticial densa Variable, difusa o parcheada Parcheada
Neumonía organizativa No es infrecuente Rara
Focos fibroblásticos Ausentes o discretos Característicos
Fibrosis en panal de abeja Rara o discreta Frecuente
Macrófagos alveolares Ocasionales, parcheados Ocasionales, focales
Pronóstico
Supervivencia a 5 años 90% 20-45%
BIBLIOGRAFÍA
1. European Lung White Book. European Respiratory Society and Eu-ropean Lung Foundation, The first Comprehensive Survey on Res-piratory Health in Europe. 2003.
2. Xaubet A, Ancochea J, Morell F, Rodríguez Arias JM, Villena V, Blanquer R, et al. Report on the incidence of interstitial lung disea-ses in Spain. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004; 21: 64-70. 3. Xaubet A, Ancochea J, Blanquer R, Montero C, Morell F, Rodríguez
Becerra E, et al. Normativa SEPAR. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Arch Bronco-neumol 2003; 39: 580-600.
4. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. Internatio-nal consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 646-64.
5. American Thoracic Society / European Respiratory Society. Inter-national multidisciplinary consensus classification of the idiopa-thic intersticial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 277-304.
6. Crystal RG, Bitterman PB, Mossman B, Schwarz MI, Sheppard D, Almasy L et al. Future research directions in idiopathic pulmonary fibrosis: summary of a National Heart, Lung, and Blood Institute working group. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166(2): 236-46. 7. López-Campos JL, Rodríguez Becerra E, on behalf of the
Neumo-sur Task Group. Registry of interstitial lung diseases. Incidence of interstitial lung diseases in the south of Spain 1998-2000: the RE-NIA study. Eur J Epidemiol 2004; 19: 155-61.
8. Katzenstein AL, Myers IL. Idiopathic pulmonary fibrosis. Clinical relevance and pathologic classification. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1301-15.
9. Selman S, King TE, Pardo A. Idiopathic pulmonary fibrosis: pre-vailing and evolution hypothesis about its pathogenesis and impli-cations for therapy. Ann Intern Med 2001; 134: 136-51.
10. Becerril C, Pardo A, Montaño M, Ramos C, Ramírez R, Selman M. Acidic fibroblast growth factor induces an antifibrogenic phe-notype in human lung fibroblasts. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 20: 1020-7.
11. Ramos C, Montaño M, García-Álvarez J, Ruiz V, Uhal BD, Sel-man M, et al. Fibroblasts from idiopathic pulmonary fibrosis and normal lungs differ in growth rate, apoptosis and tissue inhibitor of metalloproteinases expression. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 24: 591-8.
12. Border WA, Noble NA. Transforming growth factor beta in tissue fi-brosis. N Engl J Med 1995; 331: 1286-92.
13. Cantin AM, North SL, Fells GA, Hubbard RC, Crystal RG. Oxidant-mediated epithelial cell injury in idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Invest 1987; 79: 1665-73.
14. Saleh D, Barnes PJ, Giaid A. Increased production of the potent oxi-dant peroxynitrite in the lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1763-9.
15. Cantin AM, Hubbard RC, Crystal RG. Glutathione deficiency in the epitelial lining fluid of the lower respiratory tract in idiopathic pul-monary fibrosis. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 370-2.
16. Selman M, Lin HM, Montaño M, et al. Surfactant protein A and B genetic variants predispose to idiopathic pulmonary fibrosis. Hum Genet 2003; 113: 542-50.
17. Whyte M, Hubbard R, Meliconi R, et al. Increased risk of fibro-sing alveolitis associated with interleukin-1 receptor antagonist and tumor necrosis factor α gene polymorphisms. Am J Respir Crit
Care Med 2000; 162: 755-8.
18. Zorzetto M, Ferrarotti I, Trisolini R et al. Complement receptor 1
gene polymorphisms are associated with idiopathic pulmonary fi-brosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 330-4.
19. Pantelidis P, Fanning GC, Wells AU, et al. Analysis of tumor ne-crosis factor-α, lymphotoxα, tumor necrosis receptor II and
in-terleukin-6 polymorphisms in patients with idiopathic pulmonary fi-brosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1432-6.
20. Xaubet A, Marín-Arguedas A, Lario S, Ancochea J, Morell F, et al. Transforming growth factor-β1 gene polymorphisms are
associa-ted with disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 431-5.
21. Ancochea J, Antón E, Casanova A. Nuevas estrategias terapéuticas en la fibrosis pulmonar idiopática. Arch Bronconeumol 2004; 40 (Supl 6): 16-22.
22. Xaubet A. Consideraciones sobre la nueva clasificación de las neu-mopatías intersticiales difusas. Med Clin (Barc) 2003; 121: 389-95. 23. Selman M, Thannickal VJ, Pardo A, Zisman DA, Martínez FJ, Lynch
JP III. Idiopathic pulmonary fibrosis. Pathogenesis and therapeutic approaches. Drugs 2004; 64: 405-30.
24. Giri SN. Novel pharmacological approaches to manage interstitial lung fibrosis in the twenty-first century. Annu Rev Pharmacol Toxi-col 2003; 43: 73-95.
25. Ancochea J. Fibrosis pulmonar idiopática: luces y sombras. Pneuma 2005; 1: 77-9.
26. Demedts M, Behr J, Buhl R, Costabel U, Dekhuijzen R, Jansen HM, et al. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2005; 353: 2229-42.
27. Hunninghake GW. Antioxidant therapy for idiopathic pulmonary fi-brosis. N Engl J Med 2005; 353: 2285-87.
28. Raghu G, Brown KK, Bradford WZ, Starko K, Noble PW, Schwartz DA, et al. A placebo-controlled trial of interferon gamma-1b in pa-tients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2004; 350: 125-33.
29. Azuma A, NukiwaT, Tsuboi E, Suga M, Abe S, Nakata K, et al. Dou-ble blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idio-pathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1040-7.
30. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896-903.
31. Ghofrani HA, Weidemann R, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Weissmann N, et al. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pul-monary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 895-900.
32. Bjoraker JA, Ryu JH, Edwin MK, Myers JL, Tazelaar HD, Schroe-der Dr, et al. Prognostic significance of histopathologic subsets in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 199-203.
33. Nagai S, Kitaichi M, Itoh H, Nishimura K, Izumi T, Colby TV. Idio-pathic nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis: comparison with idiopathic pulmonary fibrosis and BOOP.Eur Respir J 1998; 12: 1010-9.
34. Travis WE, Matsui K, Moss J, Ferrans VJ. Idiopathic nonspecific in-terstictial pneumonia:prognostic significance of cellular and fibro-sing patterns-survival comparison with usual interstitial pneumo-nia and desquamative interstitial pneunmopneumo-nia. Am J Surg Pathol 2000; 24: 19-33.
35. Reyes LJ, Morell F, Xaubet A, Ramírez J, Majo’J. Neumonía in-tersticial no específica: características clínicas y epidemiológicas. Med Clin (Barc) 2006; 126: 47-52.
36. Morera-Prat J. Neumonía intersticial no específica: ¿un espejismo por dilucidar? Med Clin (Barc) 2006; 126: 57-8.
