ESPA ˜NA
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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86 N´umero de solicitud europea: 97942259.9 k
86 Fecha de presentaci´on: 06.10.1997 k
87 N´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 957 906 k
87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 24.11.1999
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54 T´ıtulo: Anest´esico local para uso externo.
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30 Prioridad: 14.10.1996 JP 270813/96 k
73 Titular/es: KOWA COMPANY LTD. 6-29, Nishiki 3-chome, Naka-ku Nagoya-shi Aichi-ken, 460-8625, JP
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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 16.10.2002
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72 Inventor/es: Inagi, Toshio y Mada, Akira
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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 16.10.2002
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74 Agente: Sugra˜nes Molin´e, Pedro
Aviso:
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).ES
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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION Anest´esico local para uso externo.
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Ambito t´ecnico
La presente invenci´on se refiere a un anest´esico local para uso externo. En particular, la presente invenci´on se refiere a un anest´esico local para uso externo, que es sencillo de usar y aplicar a una zona de la piel de gran extensi´on, y es excelente en cuanto a la absorci´on y la r´apida eficacia percut´aneas, as´ı como excelente en cuanto a la estabilidad.
T´ecnica anterior
El anest´esico local de absorci´on percut´anea para uso externo tiene las ventajas de, por ejemplo, no requerir ninguna t´ecnica especial para administrarlo, no causar dolor, y hacer posible anestesiar una zona de la piel de gran extensi´on, comparado con otros tipos de anest´esicos administrados por medio de inyecciones tales como las inyecciones cut´aneas o subcut´aneas. Como consecuencia, se ha investigado considerablemente el anest´esico local de absorci´on percut´anea para uso externo (publicaciones de patentes japonesas abiertas a consulta por el p´ublico n´umeros 57-81408, 4-305523, y 6-40947). En instalaciones m´edicas tales como hospitales, el anest´esico local para uso externo a veces se usa seg´un un procedimiento en el que un ingrediente anest´esico activo se combina con, por ejemplo, una pomada, una crema, o un gel para preparar un anest´esico local formulado en hospital o cl´ınica el cual est´a herm´eticamente sellado, una vez administrado, con una pel´ıcula de resina completamente libre de aire, tal como una pel´ıcula de cloruro de polivinilideno (“M´etodo ODT”; Hifu, 34 (2), 237-242 (1992)). Recientemente se ha desarrollado un medicamento con forma de cinta que se ha comercializado para uso m´edico.
Sin embargo, se han se˜nalado los siguientes problemas para las preparaciones farmac´euticas conven-cionales. A saber, cualquiera de las preparaciones farmac´euticas descritas en los documentos de patente respectivos son insuficientes para la absorci´on y r´apida eficacia percut´aneas. Al igual que las preparaciones farmac´euticas de anest´esicos locales de hospital formuladas, por ejemplo, como pomada, crema, o agente en forma de gel, algunas preparaciones farmac´euticas tienen escasa estabilidad, y por lo tanto es necesario prepararlas en el momento de usarlas. A´un m´as, otras preparaciones farmac´euticas son inadecuadas para su uso, y requieren mucho tiempo para mostrar el efecto anest´esico. Adem´as, el medicamento con forma de cinta es inapropiado para anestesiar una zona de piel de gran extensi´on. Aunque el anest´esico est´a combinado en una concentraci´on alta (30 % a 60 %), el medicamento con forma de cinta es insuficiente para la absorci´on y r´apida eficacia percut´aneas.
El documento WO-8911872-A describe una pomada anest´esica local que contiene lidoca´ına, monoo-leato de glicerol, agua y etanol. La proporci´on entre etanol y agua est´a fuera del intervalo 0,5 a 1,2, y no se hace ninguna descripci´on respecto a un valor de pH entre 6,0 y 8,8.
El documento EP-0582727-A se refiere a formulaciones transd´ermicas que contienen un agente activo, incluyendo lidoca´ına, un pol´ımero y en donde la absorci´on transd´ermica est´a estimulada por una mezcla de alcohol y agua en una proporci´on de 1-2 y por un estimulante de la absorci´on. Sin embargo, no existen recomendaciones respecto a concretar un valor de pH.
Descripci´on de la invenci´on
La presente invenci´on se ha realizado teniendo en cuenta los puntos de vista anteriores, cuyo objeto es proporcionar un anest´esico local de absorci´on percut´anea para uso externo que se usa c´omodamente cuando se aplica y se retira, que es aplicable a una zona amplia de la piel, y que es excelente en cuanto a la absorci´on y la r´apida eficacia percut´aneas, as´ı como excelente en cuanto a la estabilidad.
Como resultado de las detalladas investigaciones realizadas por los presentes inventores para alcan-zar el objeto descrito anteriormente, se encontr´o que cuando un ingrediente activo seleccionado entre lidoca´ına, priloca´ına, y sus respectivas sales farmac´euticamente aceptables puede formar parte de una soluci´on que contiene agua y un alcohol inferior como etanol y alcohol isoprop´ılico, y la soluci´on resul-tante puede a su vez contener un acelerador de la absorci´on percut´anea para formular una preparaci´on farmac´eutica de manera que se use como anest´esico local de absorci´on percut´anea, entonces es posible mejorar la absorci´on percut´anea del ingrediente activo y acortar el tiempo requerido para manifestar el efecto anest´esico, y la preparaci´on farmac´eutica que contiene los componentes antes citados es excelente en cuanto a la estabilidad. De este modo se ha realizado la presente invenci´on.
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A saber, la presente invenci´on consiste en un anest´esico local para uso externo, que contiene a) un ingrediente activo seleccionado entre lidoca´ına, priloca´ına, y sus sales farmac´euticamente aceptables, b) un acelerador de la absorci´on percut´anea, c) etanol y/o alcohol isoprop´ılico, y d) agua, en el cual la proporci´on de contenido entre etanol y/o alcohol isoprop´ılico y agua est´a dentro del intervalo de 0,5 a 1,2 expresada en peso, y el pH est´a dentro del intervalo de 6,0 a 8,5.
Espec´ıficamente, el acelerador b) de la absorci´on percut´anea contenido en el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on incluye preferiblemente ´acidos grasos que tengan un n´umero de ´atomos de carbono entre 8 y 18 y sus sales farmac´euticamente aceptables. Entre estos compuestos, aquellos que se usan preferentemente incluyen ´acido capr´ılico con un n´umero de 8 ´atomos de carbono, ´acido ol´eico con un n´umero de 18 ´atomos de carbono, y sus sales farmac´euticamente aceptables.
Espec´ıficamente, el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on contiene c) etanol y/o alcohol isoprop´ılico y d) agua, preferiblemente en una proporci´on de contenido dentro del intervalo de 0,5 a 1,2 expresada como proporci´on en peso entre etanol y/o alcohol isoprop´ılico y agua. El anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on tiene preferiblemente un pH dentro del intervalo de 6,0 a 8,5.
En lo que se refiere a la forma del agente, por ejemplo, el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on se aplica preferentemente como agente en forma de gel.
La presente invenci´on se explicar´a en detalle a continuaci´on.
El anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on contiene a) el ingrediente activo seleccio-nado entre lidoca´ına, priloca´ına, y sus sales farmac´euticamente aceptables, b) el acelerador de la absorci´on percut´anea, c) etanol y/o alcohol isoprop´ılico, y d) agua, en el cual la proporci´on de contenido entre el etanol y/o alcohol isoprop´ılico y el agua est´a dentro del intervalo de 0,5 a 1,2 expresada en peso, y el pH est´a dentro del intervalo de 6,0 a 8,5. Los componentes respectivos a) a d) mencionados anteriormente ser´an sucesivamente explicados a continuaci´on.
a) Lidoca´ına, priloca´ına, y sus sales farmac´euticamente aceptables
Tanto la lidoca´ına como la priloca´ına son compuestos conocidos como anest´esicos locales. Estos compuestos se obtienen f´acilmente mediante s´ıntesis qu´ımica. Por lo tanto, los productos conocidos sin-tetizados qu´ımicamente descritos anteriormente se pueden usar para el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on. En general, estos compuestos est´an disponibles comercialmente. Por lo tanto, tambi´en es posible usar productos disponibles comercialmente en la presente invenci´on. El anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on contiene, como ingrediente activo, lidoca´ına o priloca´ına por separado, o una mezcla de ambas. Sin embargo, el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on puede contener una o m´as sales farmac´euticamente aceptables de lidoca´ına y priloca´ına en lu-gar de las anteriores o adem´as de las anteriores. Las sales farmac´euticamente aceptables espec´ıficamente incluyen, por ejemplo, clorhidrato de lidoca´ına y clorhidrato de priloca´ına.
En el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on, el contenido del ingrediente activo seleccionado entre lidoca´ına, priloca´ına y sus sales farmac´euticamente aceptables se encuentra preferible-mente entre un 2 y un 12 % en peso, y m´as preferiblemente entre un 5 y un 10 % en peso respecto de la cantidad total de la preparaci´on farmac´eutica; sin embargo, el contenido del ingrediente activo var´ıa dependiendo del tipo o forma del agente, el lugar en el que se usa el agente, y el procedimiento con el que se usa el agente.
b) Acelerador de la absorci´on percut´anea
El acelerador de la absorci´on percut´anea contenido en el anest´esico local para uso externo de la pre-sente invenci´on no est´a espec´ıficamente limitado siempre que el acelerador de la absorci´on tenga una funci´on de acelerar la absorci´on percut´anea de la lidoca´ına, priloca´ına, y sus sales farmac´euticamente aceptables como ingredientes activos del anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on, y que el acelerador de la absorci´on sea un compuesto farmac´euticamente aceptable. Espec´ıficamente, aquellos que se emplean preferiblemente como aceleradores de la absorci´on percut´anea incluyen ´acidos grasos que tienen cada uno un n´umero de ´atomos de carbono entre 8 a 18 y sus sales farmac´euticamente aceptables. Los ´acidos grasos que tienen un n´umero de ´atomos de carbono entre 8 a 18 incluyen, por ejemplo, el ´acido capr´ılico, el ´acido c´aprico, el ´acido mir´ıstico, el ´acido palm´ıtico, el ´acido este´arico, el ´acido ol´eico, el ´acido
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linol´eico, y el ´acido linol´enico. Entre estos compuestos, son ejemplos de aquellos que se emplean con mayor preferencia para el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on el ´acido capr´ılico que tiene un n´umero de ´atomos de carbono de 8, y el ´acido ol´eico que tiene un n´umero de ´atomos de carbono de 18. Las sales farmac´euticamente aceptables de dichos ´acidos grasos pueden incluir, por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de aluminio, y sales de zinc.
El contenido del acelerador de la absorci´on percut´anea en el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on se encuentra preferiblemente entre 1,0 y 7,0 % en peso, y a´un m´as preferiblemente entre 2,0 y 4,0 % en peso respecto de la cantidad total de la preparaci´on farmac´eutica, cuando los ´acidos grasos que tienen cada uno un n´umero de ´atomos de carbono entre 8 y 18 o sus sales farmac´euticamente aceptables se usan como acelerador de la absorci´on percut´anea, sin embargo, el contenido del acelerador de la absorci´on percut´anea var´ıa dependiendo de, por ejemplo, el tipo y el contenido del ingrediente activo.
c) Etanol y/o alcohol isoprop´ılico y d) agua
El anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on incluye etanol y/o alcohol isoprop´ılico y agua que forman parte como sustancias de base del anest´esico local para uso externo. La proporci´on entre etanol y/o alcohol isoprop´ılico y agua, mezclado y formando parte como sustancia de base del anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on, se encuentra preferiblemente dentro del intervalo de 0,5 a 1,2, y m´as preferiblemente dentro del intervalo de 0,6 a 1,2, expresado como proporci´on en peso entre etanol y/o alcohol isoprop´ılico y agua.
El contenido total de etanol y/o alcohol isoprop´ılico y agua, es decir, el contenido de las sustancias de base del anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on se encuentra preferiblemente entre 59 y 90 % en peso, y m´as preferiblemente entre 72 y 80 % en peso respecto de la cantidad total de la preparaci´on farmac´eutica; sin embargo, el contenido total de etanol y/o alcohol isoprop´ılico y agua var´ıa dependiendo, por ejemplo, del tipo y composici´on del ingrediente activo y del acelerador de la absorci´on percut´anea.
El anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on contiene los componentes respectivos a) a d) como se describe anteriormente. Sin embargo, el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on puede a su vez contener componentes generalmente contenidos en anest´esicos locales habituales para uso externo, si es necesario, siempre que los componentes arbitrarios est´en contenidos dentro de un intervalo en el que el efecto de la presente invenci´on no disminuya. Tales componentes arbitrarios son, por ejemplo, en primer lugar un agente regulador del pH. Considerando el punto de vista de la absorci´on percut´anea, el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on tiene preferiblemente un pH dentro de un intervalo de 6,0 a 8,5, y m´as preferiblemente dentro de un intervalo de 6,0 a 8,0. Para ajustar el pH al intervalo elegido descrito anteriormente, el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on puede contener uno o m´as agentes seleccionados de entre varios agentes reguladores del pH, incluyendo, por ejemplo, ´acido clorh´ıdrico, ´acido l´actico, diisopropanolamina, y trietanolamina. El contenido del agente regulador del pH preferentemente no es m´as del 8,0 % en peso, y m´as preferen-temente entre 0,05 y 5,5 % en peso respecto de la cantidad total de la preparaci´on farmac´eutica.
Adem´as del agente regulador del pH descrito anteriormente, son ejemplos del componente arbitrario, que puede estar contenido en el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on, los compo-nentes contenidos apropiadamente conforme a los diversos tipos o formas de agentes a los que se puede aplicar el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on. El tipo o forma de agente, al que es aplicable el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on, incluye, por ejemplo, agentes en forma de pomada, crema, gel, l´ıquido, cataplasma, y parches. Sin embargo, el tipo o forma de agente del anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on es preferiblemente un agente en forma de gel. Aquellos que se emplean como componentes arbitrarios contenidos apropiadamente conforme a los diversos tipos o formas de agente pueden ser usados dentro de un intervalo en el que el efecto de la presente invenci´on no disminuya.
Por ejemplo, cuando el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on es un agente en forma de gel, que es la forma preferida en la presente invenci´on, los que se pueden emplear como componentes arbitrarios incluyen, por ejemplo, alcohol polivalente y aditivos de elevado peso molecular tales como el alcohol polivin´ılico y derivados de la celulosa. Los que se pueden emplear como alcohol polivin´ılico preferiblemente incluyen aquellos que tienen un peso molecular entre 1700 a 2400. Los que se pueden emplear como derivados de la celulosa incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa s´odica. Espec´ıficamente, los que se emplean como el alcohol polivalente
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den incluir, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, 1,3-butanodiol, y polietilenglicol.
Se puede a˜nadir, si es necesario, un agente colorante, tal como un tinte de alquitr´an, al anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on, independientemente del tipo o forma de agente. Con-secuentemente, es posible obtener una preparaci´on farmac´eutica coloreada. Espec´ıficamente, los que se emplean como agente colorante incluyen sustancias colorantes prescritas por la Pharmaceutical Affairs Law. Tales sustancias colorantes incluyen como tinte de alquitr´an, por ejemplo, Amaranto, New Coccine, Floxina B, y Rosa Bengala.
El procedimiento para producir el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on puede incluir procedimientos de producci´on habituales de acuerdo con los diversos tipos o formas de agentes a los que se aplica el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on. Espec´ıficamente, por ejemplo, cuando el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on se produce como agente en forma de gel que es el tipo de agente preferido para el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on, el siguiente procedimiento puede servir de ejemplo. Sin embargo, la presente invenci´on no est´a limitada al siguiente procedimiento para producir el anest´esico local para uso externo.
En primer lugar, el acelerador de la absorci´on percut´anea y el ingrediente activo seleccionado entre lidoca´ına, priloca´ına, y sus sales farmac´euticamente aceptables se disuelven en una mezcla de etanol y/o alcohol isoprop´ılico y agua. Alternativamente, el ingrediente activo y el acelerador de la absorci´on percut´anea se disuelven separadamente en etanol y/o alcohol isoprop´ılico, o agua, o una mezcla de ellas respectivamente, y las soluciones obtenidas se mezclan entre s´ı. Despu´es de esto, una soluci´on obtenida disolviendo un agente gelificante, como por ejemplo un aditivo de elevado peso molecular o alcohol poli-valente, en etanol y/o alcohol isoprop´ılico, agua, o una mezcla de ellas se combina con la soluci´on anterior que contiene el ingrediente activo y el acelerador de la absorci´on percut´anea para obtener un agente en forma de gel. Durante este proceso, tambi´en es posible a˜nadir con antelaci´on una parte del ingrediente activo y/o una parte del acelerador de la absorci´on percut´anea a la soluci´on del agente gelificante, si es necesario. Durante el proceso anterior de disoluci´on y/o en el proceso de mezclado, se somete, por ejemplo, a calentamiento y a agitaci´on. A´un m´as, durante el proceso de disoluci´on y/o en el proceso de mezclado llevados a cabo en el procedimiento de producci´on descrito anteriormente, es posible a˜nadir los componentes arbitrarios, tales como el agente regulador del pH, el agente colorante, el alcohol polivalente, y el perfume, si es necesario.
El anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on obtenido como se describe con ante-rioridad es menos estimulante para la piel, y puede ser aplicado a una zona de piel de gran extensi´on, conservando suficiente poder de la absorci´on sobre la piel. Consecuentemente, el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on es excelente y c´omodo de usar, de modo que, por ejemplo, puede ser aplicado f´acilmente, y a su vez puede ser retirado c´omodamente. El anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on forma un recubrimiento al usarlo. Por lo tanto, el ingrediente activo se absorbe bien por v´ıa percut´anea, y puede manifestar el efecto anest´esico en un corto periodo de tiempo. A´un m´as, el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on es excelente en estabilidad cuando se formula como una preparaci´on farmac´eutica.
Breve descripci´on de los dibujos
La Figura 1 muestra la relaci´on entre el valor del pH y la cantidad de lidoca´ına absorbida por v´ıa percut´anea (µg/cm2), con respecto a la lidoca´ına contenida en el agente en forma de gel preparado seg´un
a la presente invenci´on.
La Figura 2 muestra la relaci´on entre la proporci´on en peso de alcohol/agua y la cantidad de lidoca´ına absorbida por v´ıa percut´anea (µg/cm2), con respecto a la lidoca´ına contenida en el agente en forma de
gel preparado seg´un la presente invenci´on. Mejor modo de realizar la invenci´on
La presente invenci´on ser´a explicada m´as espec´ıficamente a continuaci´on con relaci´on a los Ejemplos. Ejemplos 1 a 16
El anest´esico local para uso externo, es decir, los geles de lidoca´ına se prepararon usando componentes formulados tal y como se muestran en la Tabla 1. A saber, una soluci´on (Soluci´on A) se prepar´o disol-viendo o suspendiendo y mezclando los componentes respectivos del grupo A, y una soluci´on (Soluci´on
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B) se prepar´o calentando y disolviendo o suspendiendo los componentes respectivos del grupo B. La Soluci´on A fue a˜nadida a la Soluci´on B obtenida como se describi´o anteriormente, seguido de agitaci´on para obtener una mezcla homog´enea. La mezcla homog´enea fue unida con los componentes respectivos del grupo C, seguido de agitaci´on y homogeneizaci´on para producir el agente en forma de gel. Despu´es de eso, se midi´o el pH para los agentes en forma de gel respectivos obtenidos. La proporci´on en peso (deno-minado en lo sucesivo “proporci´on en peso alcohol/agua”, si es necesario) de alcohol (etanol y/o alcohol isoprop´ılico)contenido en agua se determin´o para los agentes con forma de gel respectivos obtenidos. La proporci´on en peso alcohol/agua se muestra en la parte central de la Tabla 1, junto con el pH.
TABLA 1
Componente Cantidad en la mezcla ( %)
Ejemplo
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Lidoca´ına 5,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 5,0 10,0 10,0 10,0 10,0 ´
Acido ol´eico - 0,8 0,6 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,5 - 2,0 0,8 0,8 2,0 3,0 A Etanol 33,0 - 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 33,0 - 42,0 15,0 33,0 33,0 10,0 44,0 Alcohol isoprop´ılico - 30,0 - - - 28,0 - - - -Caprilato s´odico 2,4 2,4 2,6 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 3,0 2,0 - 2,4 2,4 2,0 -Alcohol polivin´ılico 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 20,0 10,0 10,0 10,0 10,0 B Carboximetilcelulosa 1,0 - - - -s´odica Agua pura 48,53 46,6 41,6 38,4 40,0 41,4 42,6 43,4 41,2 47,5 35,8 58,0 36,6 39,2 64,5 32,9 ´ Acido clorh´ıdrico 0,07 0,2 - - - 0,2 - - - - 0,1 C Acido l´´ actico - - 2,2 5,4 3,8 2,4 1,2 0,4 0,6 1,0 - - 7,2 - 1,5 -Trietanolamina - - - 2,0 - - - - 4,6 - -Proporci´on 0,68 0,64 0,79 0,86 0,83 0,80 0,77 0,76 0,80 0,59 1,17 0,26 0,90 0,84 0,16 1,94 en peso alcohol/agua PH 8,0 6,2 7,1 6,0 6,5 7,1 7,6 8,0 8,4 7,7 7,8 7,7 5,2 9,1 7,3 7,5 Evaluaci´on
Efecto anest´esico ( %) 83 100 100 100 100 100 100 100 83 100 100 0 33 33 17 50 Cantidad absorbida ( %) 71 107 108 115 113 108 115 93 80 97 102 17 34 43 25 66
Ejemplo comparativo
En el ejemplo comparativo se prepar´o un anest´esico local para uso externo, es decir, una crema de lidoca´ına, equivalente a los usados hasta ahora como una preparaci´on farmac´eutica hospitalaria, usando los componentes que se muestran en la Tabla 2.
A saber, los componentes del grupo A mostrados en la Tabla 2 se mezclaron suficientemente hasta obtener una mezcla que entonces se incorpor´o homog´eneamente a un componente del grupo B hasta pro-ducir la crema de lidoca´ına. El producto Sonne Base usado como componente B es una pomada base de emulsiones fabricado por SONYBOD PHARMACEUTICAL CO., LTD, cuya mezcla de componentes in-cluye monoestearato de glicerol, alcohol estear´ılico, cetanol, ´acido sil´ıcico anhidro de bajo peso molecular, cet´aceo, propilenglicol, cetil ´eter de polioxietileno, y agua pura.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 TABLA 2
Componente Cantidad en la mezcla (% en peso)
(A) Lidoca´ına 10,0
Glicerol 30,0
(B) Sonne Base 60,0
Evaluaci´on
Efecto anest´esico ( %) 33
Cantidad absorbida (µg/cm2) 30
Evaluaci´on del anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on
Las preparaciones farmac´euticas del anest´esico local para uso externo que contienen lidoca´ına obte-nidas en los Ejemplos y en el Ejemplo Comparativo respectivamente fueron evaluadas mediante pruebas de efecto anest´esico, absorci´on percut´anea y estabilidad seg´un los siguientes m´etodos.
1) Prueba de efecto anest´esico
Se retir´o el pelo mediante afeitado (tambi´en se us´o un agente depilatorio) a conejillos de Indias del tipo Hartley (machos de 4 semanas de edad). La preparaci´on farmac´eutica (0,75 g) fue aplicada ho-mog´eneamente en una porci´on del dorso (9 cm2, 3 cm x 3 cm) de cada conejillo de Indias. La preparaci´on
farmac´eutica se retir´o 30 minutos despu´es de ser aplicada. Despu´es de retirar la preparaci´on farmac´eutica, la porci´on del dorso, sobre la cual se hab´ıa aplicado la preparaci´on farmac´eutica, se estimul´o seis veces con un alambre para observar la presencia o ausencia de reacci´on de contracci´on en la piel. El n´umero de veces que no se observ´o ninguna reacci´on de contracci´on se represent´o en forma de porcentaje ( %) en forma de proporci´on respecto al n´umero total de veces (seis veces). El porcentaje fue considerado como el efecto anest´esico. La prueba del efecto anest´esico fue llevada a cabo usando dos conejillos de Indias para cada una de las preparaciones farmac´euticas para determinar un promedio.
2) Prueba de absorci´on percut´anea
Despu´es de finalizar la prueba del efecto anest´esico, la porci´on del dorso, en la cual se hab´ıa aplicado la preparaci´on farmac´eutica, se limpi´o suficientemente con algod´on empapado en alcohol en todos los conejillos de Indias. Despu´es de eso, se extirp´o la piel (4 cm2, 2 cm x 2 cm) correspondiente a la porci´on
central. La concentraci´on del anest´esico local o de sus sales contenidas en la piel extirpada se determin´o de acuerdo a un m´etodo de cromatograf´ıa l´ıquida de alta resoluci´on (m´etodo HPLC) para calcular la cantidad absorbida por unidad de ´area (µg/cm2). Se determin´o para cada una de las preparaciones
farmac´euticas un promedio de los valores obtenidos en dos conejillos de Indias sometidos a la prueba anterior.
Los resultados de (1) la prueba de efecto anest´esico y (2) la prueba de absorci´on percut´anea se mues-tran en la zona inferior de las Tablas 1 y 2. Se obtuvo un gr´afico (Fig.1) para la relaci´on entre el valor de pH del gel de lidoca´ına de la presente invenci´on y la cantidad de lidoca´ına absorbida por v´ıa percut´anea (µg/cm2) en los conejillos de Indias, partiendo de los resultados de la prueba de absorci´on percut´anea
para cada uno de los geles de lidoca´ına obtenidos en los Ejemplos. De igual manera, se obtuvo un gr´afico (Fig. 2) para la relaci´on entre la proporci´on en peso de alcohol/agua del gel de lidoca´ına de la presente invenci´on y la cantidad de lidoca´ına absorbida por v´ıa percut´anea (µg/cm2) en los conejillos de Indias.
Como se aprecia en los resultados, se deduce que cuando se administr´o el gel de lidoca´ına obtenido en cada uno de los Ejemplos a los conejillos de Indias, la cantidad de lidoca´ına absorbida por v´ıa percut´anea obtenida 30 minutos despu´es de la aplicaci´on era considerable, y el efecto anest´esico fue excelente, compa-rado con la crema de lidoca´ına obtenida en el Ejemplo Comparativo. Cuando los resultados se comparan con el resultado obtenido en la prueba mediante el m´etodo ODT para la crema de lidoca´ına que hab´ıa sido hasta ahora usada como preparaci´on farmac´eutica hospitalaria, teniendo la crema de lidoca´ına
aproxima-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
damente la misma composici´on que la misma crema de lidoca´ına obtenida en el Ejemplo Comparativo, es decir, el hecho de que tarda unas 2 horas en obtenerse el suficiente efecto anest´esico despu´es de la aplicaci´on de la crema (Hifu, 34 (2), 237-242 (1992)), se puede confirmar que el tiempo requerido para manifestar el efecto anest´esico es extremadamente corto en el caso del anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on. A´un m´as, respecto al gel de lidoca´ına obtenido en los Ejemplos, se revel´o que los geles de lidoca´ına, en los que la proporci´on en peso de alcohol/agua estaba dentro del intervalo de 0,5 a 1,2 o que el pH estaba dentro del intervalo de 5 a 8,5 eran especialmente excelentes en la cantidad de absorci´on percut´anea y en el efecto anest´esico.
Los geles de lidoca´ına, que se obtuvieron en los respectivos Ejemplos con relaci´on a las pruebas ba-sadas en el uso de conejillos de Indias, fueron extremadamente sencillos de usar, por ejemplo, cuando se aplicaban y retiraban. De ese modo se ha confirmado que el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on se puede usar de una manera c´omoda.
3) Prueba de estabilidad
Los geles de lidoca´ına obtenidos en el Ejemplo 1 y en los Ejemplos del 5 al 10 se colocaron en frascos de vidrio respectivamente, y se sellaron herm´eticamente. Despu´es de esto se almacenaron durante un mes en un dep´osito con termostato a 50◦C. Despu´es de un mes, se extrajeron todos los frascos de vidrio del dep´osito con termostato, y se abrieron para observar la presencia o ausencia de cambios en el aspecto (decoloraci´on y separaci´on) en los respectivos geles de lidoca´ına. El contenido en lidoca´ına fue medido por medio del m´etodo de cromatograf´ıa l´ıquida de alta resoluci´on (m´etodo HPLC) para los respectivos geles de lidoca´ına almacenados a 50◦C durante un mes con respecto al contenido de lidoca´ına al formularse las preparaciones farmac´euticas. El porcentaje se estim´o como porcentaje remanente ( %) de lidoca´ına. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3
Objeto de evaluaci´on N´umero del Ejemplo
1 5 6 7 8 9 10
Presencia o ausencia de cambio en el aspecto
Decoloraci´on no no no no no no no
Separaci´on no no no no no no no
Porcentaje remanente de 98 98 98 98 100 98 100 lidoca´ına ( %)
Como se aprecia en los resultados, no se observa ning´un cambio en el aspecto, es decir, no se observa ni decoloraci´on ni separaci´on en los geles de lidoca´ına obtenidos de los respectivos Ejemplos, despu´es de ser almacenados en las condiciones dr´asticas de 50◦C durante un mes. La lidoca´ına que se mezcla en la preparaci´on farmac´eutica una vez formulada permaneci´o en la preparaci´on farmac´eutica en un porcentaje remanente de aproximadamente un 100 % despu´es de almacenarse en las condiciones anteriores, en el caso de cualquiera de los geles de lidoca´ına obtenidos en los Ejemplos descritos con anterioridad. Por lo tanto, se reconoce que el anest´esico local para uso externo de la presente invenci´on es tambi´en extremadamente excelente en cuanto a la estabilidad.
Aplicabilidad industrial
El anest´esico local de absorci´on percut´anea para uso externo de la presente invenci´on se usa con sencillez cuando se aplica y se retira, es aplicable a una zona de piel de gran extensi´on, y es excelente en cuanto a la absorci´on y la r´apida eficacia percut´anea, as´ı como excelente en cuanto a la estabilidad.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES
1. Anest´esico local para uso externo, que contiene (a) un ingrediente activo seleccionado entre li-doca´ına, priloca´ına, y sus sales farmac´euticamente aceptables, (b) un acelerador de la absorci´on per-cut´anea, (c) etanol y/o alcohol isoprop´ılico, y (d) agua, en donde la relaci´on de contenido entre etanol y/o alcohol isoprop´ılico y agua est´a dentro del intervalo de 0,5 a 1,2, expresado en peso, y el pH est´a dentro del intervalo de 6,0 a 8,5.
2. Anest´esico local para uso externo seg´un la reivindicaci´on 1, en donde el acelerador de la absorci´on percut´anea se selecciona entre ´acidos grasos que tienen un n´umero de ´atomos de carbono entre 8 y 18 y sus sales farmac´euticamente aceptables.
3. Anest´esico local para uso externo seg´un la reivindicaci´on 2, en donde el ´acido graso es el ´acido capr´ılico o el ´acido ol´eico.
4. Anest´esico local para uso externo seg´un una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el anest´esico local se presenta en un agente en forma de gel.
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.
Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.
