Monografía de producto
Menopausia y Femoston® ...5
TRH: más riesgo que beneficio? ...7
Mecanismo de acción ...7 Presentaciones ...9 Química ...11 17ß-estradiol ...11 Didrogesterona ...11 Farmacología ... 13 17ß-estradiol ... 13 Didrogesterona ... 13 Farmacocinética ... 17 17ß-Estradiol: ... 17 Didrogesterona ... 17
17ß-estradiol: Elestrógeno de elección ... 19
17ß-estradiol - buena tolerabilidad hepática ...19
17ß-estradiol controla los síntomas vasomotores ... 19
5
Didrogesterona: el progestágeno de elección ... 21
Experiencia clínica ...23
Eficacia en molestias del climaterio ...23
Eficacia en osteoporosis ...29
Eficacia en otras secuelas a largo plazo ...37
Función visual y presión intraocular ... 50
Seguridad y tolerancia ...55
Hiperplasia endometrial ...55
Patrones de sangrado ...57
Cáncer de mama ...58
Efectos menores indeseables ...65
Toma de decisiones ...67
¿quién debería recibir terapia de reemplazo hormonal? ...68
Contraindicaciones absolutas para Femoston® conti ...68
Referencias ...69
Menopausia y feMoston
®
La pérdida de los estrógenos circulantes tiene una variedad de consecuencias, que oscilan entre síntomas molestos e inconvenientes (oleadas de calor y sudoración nocturna) hasta problemas degenerativos crónicos como la osteoporosis. Mientras que aumenta la expectativa de vida, las mujeres pueden pasar la tercera parte o más de su vida luego de la menopausia. Los síntomas relacionados con el climaterio pueden durar algunos años, pero junto a los cambios a largo plazo de la pérdida ósea y la atrofia urogenital que siguen a la menopausia, las consecuencias de la deficiencia estrogénica puede alterar de manera significativa la salud y el bienestar de la mujer.
Aunque el concepto de terapia de reemplazo estrogénico (TRE) fue establecido desde hace más de 50 años, su promesa inicial no llegó a realizarse debido al temor a la hiperplasia y cáncer de endometrio. La introducción de la terapia de reemplazo hormonal combinada (TRH) en la que se adiciona un progestágeno al estrógeno, ha reducido considerablemente el riesgo. Sin embargo, la selección del progestágeno y la dosis y la duración de su administración son de mayor importancia. Algunos progestágenos, especialmente aquellos con propiedades androgénicas, pueden afectar adversamente el perfil lipídico, revirtiendo en parte el efecto cardioprotector del estrógeno.1 Similarmente, la administración del progestágeno en la dosis y/o duración inapropiadas, puede no proveer la protección endometrial óptima.2
Menop ausia y f eM ost on ®
Femoston® conti es un producto de TRH desarrollado por Solvay Pharmaceuticals para mujeres sin histerectomía. Contiene 17ß-estradiol micronizado, un estrógeno idéntico
al producido en el ovario humano y didrogesterona, un progestágeno puro, activo por vía oral.
El 17ß-estradiol aporta adecuado alivio de los síntomas vasomotores y otros relacionados con la menopausia, protege contra la osteoporosis, afecta positivamente los parámetros de lípidos
sanguíneos y otros parámetros de riesgo cardiovascular y los estrógenos también pueden disminuir el riesgo de cáncer de colon. Incluso puede jugar un papel en la prevención de la enfermedad de Alzheimer. La dosis baja de 1 o 2 mg se asocia solo con una frecuencia de efectos indeseables menores (como mastalgia y tensión mamaria) que contribuye con una gran adherencia a largo plazo.
El componente progestacional en Femoston® conti, didrogesterona ofrece protección endometrial efectiva. La didrogesterona no
revierte los efectos benéficos del 17ß-estradiol y produce solos pocos efectos indeseable, ya que no tiene acciones androgénicas, estrogénicas o mineralocorticoides. En la mayoría de regímenes modernos de TRH, el componente estrogénico es administrado de manera continua.
En la mayoría de mujeres bajo un régimen secuencial un sangrado esperado ocurre alrededor del final del curso. La mayoría de mujeres aceptan el regreso de un sangrado regular y predecible por un corto tiempo.3 Pero los síntomas del climaterio pueden persistir por varios años. Con tratamientos por tiempo más prolongado, que pueden ser necesarios para proteger contra la osteoporosis y la atrofia urogenital, el sangrado mensual puede ser mal recibido y la adherencia de la paciente es probable que disminuya.4 Para estas mujeres, Femoston® conti es una alternativa. Es un régimen continuo que mantiene el endometrio es un estado atrófico, quiescente y que evita un sangrado cíclico por supresión.
TRH: más riesgo que
beneficio?
Varios estudios (Estudio de Corazón y Reemplazo Estrógeno/ Progestina [HERS],5 Iniciativa de salud de las Mujeres [WHI] 20026 y 2004,7 Estudio del Millón de Mujeres [MWS]8) han postulado que los riesgos asociados con la TRH, especialmente en términos de enfermedad cardíaca, ACV y cáncer de mama, sobrepasan sus beneficios. Estos estudios han llevado a que recientemente varias personas hayan llamado a una restricción de uso de la TRH por tan solo corto plazo y muchas mujeres han sido abandonadas con susto y falta de certeza. Sin duda luego de la publicación del primer estudio el WHI, el uso de la TRH cayó dramáticamente.9,10 Sin embargo, muchos aspectos y resultados de los estudios mencionados son debatidos fuerte y pesadamente entre la comunidad médica y científica y varias demandas y conclusiones aún están lejos de ser establecidas. Esta monografía tratará de de dar una evaluación justa de los riesgos y beneficios de la TRH.
Mecanismo de acción
Los síntomas de la menopausia (oleadas de calor y sudoración nocturna por ejemplo), cambios urogenitales (tales como urgencia urinaria y vagina seca) y cambios metabólicos a largo plazo (como resorción ósea y cambios en los lípidos sanguíneos) son el resultado de los niveles reducidos de estrógenos. La corrección de la deficiencia estrogénica por la administración de un reemplazo hormonas es la base de la terapia de reemplazo de hormonas. La administración exógena de 7ß-estradiol frena o revierte los cambios que ocurren con la pérdida de estradiol endógeno en la menopausia.
El estradiol no es la única hormona que se pierde con la menopausia: las mujeres postmenopáusicas producen muy poca o ninguna progesterona. La progesterona tiene la función importante de convertir el endometrio proliferativo en uno secretor, llevando a su descamación periódica. Esto previene de la hiperplasia endometrial, que podría incluso ocurrir en presencia de estrógeno
8 9 dada de manera secuencial (o
sea tan solo durante los últimos 14 días de un ciclo de 28) lleva a la recurrencia de un sangrado vaginal cíclico. Durante un régimen continuo, tal como el que se usa en Femoston® conti, el endometrio se mantiene en un estado atrófico, no proliferativo sin sangrados por supresión. sin oposición. En la terapia
de reemplazo hormonal, la
consecuencia de usar un estrógeno no opuesto por un progestágeno es un riesgo aumentado
de hiperplasia y cáncer de endometrio. En Femoston® conti, la didrogesterona aporta el componente progestacional esencial. La didrogesterona
El estradiol no es
la única hormona
que se pierde con
la menopausia:
las mujeres
postmenopáusicas
producen muy
poca o ninguna
progesterona.
presentaciones
Las tabletas son redondas, cubiertas por una película y de color salmón. La dosis de Femoston® conti es una tableta por día. Las tabletas se presenta en paquetes calendarios que contienen 28 tabletas en tiras de blister.
Femoston® conti es un producto combinado de 17ß-estradiol micronizado continuo y
didrogesterona bien sea secuencial o continua. La fórmula Femoston® conti consiste de 17ß-estradiol (1 mg/día) combinado con dosis baja de didrogesterona (5 mg/día) de manera continua.
present
QuíMica
Didrogesterona
La didrogesterona (9ß, 10a-pregna-4, 6-diene-3, 20-dione) tiene la fórmula molecular C21H28O2 y un peso molecular de 313. Su estructura molecular está relacionada directamente con la progesterona natural (Figura 2).11 La progesterona natural no es bien absorbida por vía oral. En la molécula de progesterona, el átomo de hidrógenos en el carbono 9 está en la posición alfa y el grupo metilo en el carbón 10 en
HO
OH
H
H
H
Figura 1Estructura Molecular de 17 β-estradiol
17ß-estradiol
Estructura química: el 17ß-estradiol (estra-1, 3,
5(10)-triene-3, 17ß-diol) tiene la fórmula molecular C18H24O2 y un peso molecular de 272
(Figura 1). El 17ß estradiol del
Femoston® conti es sintetizado de plantasy no contiene ningún material animal. Femoston® conti contiene 17ß-estradiol micronizado, que en contraste con la forma cristalina
nativa, es bien absorbido del tracto gastrointestinal.
Quí
M
12 13 Figura 2
Estructura molecular de la progesterona y la didrogesterona la posición beta. Esto es invertido
en la molécula de didrogesterona, por lo cual la didrogesterona también es conocida como “retro” rogesterona. La didrogesterona también tiene un doble enlace entre los carbonos 6 y 7. Estas
pequeñas diferencias en su estructura son responsables de una actividad mejorada por vía oral, estabilidad metabólica y ausencia de propiedades estrogénicas, androgénicas y mineralocorticoides. didrogesterona (DUPHASTON®) CH3 O O CH3 H CH3 CO CH3 CO CH3 CH3 H CH3 O CH3 H CH3 CO PROVISIONALIMAGEN PROVISIONAL IMAGEN
farMacología
17ß-estradiol
El componente estrogénico del Femoston® conti, 17ß-estradiol, es idéntico al estrógeno humano producido por el ovario. El 17ß-estradiol es bien absorbido luego de la administración oral y es metabolizado extensamente, primero por la mucosa intestinal y luego por el metabolismo de primer paso en el hígado. Los principales metabolitos del 17ß-estradiol, estrona y sulfato de estrona, son parcialmente reconvertidos a 17ß-estradiol. Hay un equilibrio reversible entre 17ß-estradiol, estrona y sulfato de estrona que es controlado por las concentraciones respectivas y por el efecto de los progestágenos.12 La farmacología y la fisiología del 17ß-estradiol son bien conocidas y no serán descritas con más profundidad acá.
El 17ß-estradiol endógeno está presente en todas las especies de mamíferos sin importar el sexo o la edad. Tiene un espectro de efectos en el tracto reproductivo, el eje hipotálamo-hipófisis y más allá.
En el embarazo el 17ß-estradiol es responsable del crecimiento uterino, desarrollo placentario, parto y desarrollo de la glándula mamaria. Además, promueve la mineralización ósea y tiene efectos positivos en el metabolismo de los lípidos y los carbohidratos y en la pared de los vasos sanguíneos. El 17ß-estradiol exógeno tiene los mismos efectos en estos órganos blanco.
Didrogesterona
La didrogesterona tiene propiedades farmacológicas mejoradas cuando se compara con la progesterona, ya que es activa por vía oral en dosis bajas y tiene propiedades progestacionales selectivas sin ningún otro tipo de actividad hormonal.
Efectos progestacionales en
el endometrio
La didrogesterona tiene los mismos efectos de la progesterona en la prueba de Clauberg. En esta prueba,
far
M
ac
ol
animales hembras inmaduras u ooforectomizadas son preparadas con estrógenos y tratadas con la droga progestacional supuesta. Un cambio en el endometrio de una fase proliferativa a secretora indica actividad progestacional. La didrogesterona induce una transformación secretora en el endometrio de conejas y monas inmaduras y ooforectomizadas
(Tabla 1). En contraste con la
progesterona, la didrogesterona es altamente efectiva luego de la administración tanto oral como parenteral.
Efectos estrogénicos y
antiestrogénicos
Actividad estrogénica La didrogesterona está desprovista de actividadestrogénica. En ratas inmaduras, ooforectomizadas no afecta las citologías vaginales (60 mg/ kg VO/sc por 10 días)18 ni avanza el tiempo de apertura vaginal (20 mg/kg/ día sc por 20 días). Solo un pequeño efecto úterotrófico, no relacionado con dosis (similar al de la progesterona) se encontró en ratas inmaduras y ratones luego
Pruebas en animales
Dosis de Didrogesterona
(duración) Vía Efecto Referencias
Conejas inmaduras
con estrógeno 0 - 1 mg/kg/día (5 días) p.o Efectoprogestagénico 13, 14, 15 Monas ooforectomizadas con estrógeno 0.4 mg/kg/día (14 días) i.m. Transformación secretoria en biopsia endometrial 16 Conejas ooforectomizadas con estrógeno 0-0.8 mg/kg/día (5 días) p.o Cambios secretorios en la histología endometrial 17 0.04 mg/kg/día
(1 día) local Efectoprogestagénico 17
Tabla 1
Propiedades progestagénicas de didrogesterona en el endometrio
de la administración subcutánea de 100 mg/kg/día y de 16 a 64 mg/kg/día, respectivamente. La administración oral de 64 mg/ kg/día en ratones no tuvo ningún efecto úterotrófico.15,19
Actividad antiestrogénica en vagina y útero
La didrogesterona (12 mg/kg sc o 60 mg/kg VO) antagonizó la cornificación inducida por estrógenos del epitelio vaginal en ratas ooforectomizadas. Además, el crecimiento uterino inducido por estrógenos en ratas inmaduras y ratones fue inhibido por la didrogesterona (100 mg/kg y 16 a 64 mg/kg, respectivamente).
En humanos, la didrogesterona (10 o 20 mg/día VO por los primeros 12 días de cada mes) antagonizó los efectos estimulantes sobre el endometrio de estrógenos conjugados (0.625 mg o 1.25 mg), produciendo la transformación secretora y previniendo el desarrollo de hiperplasia atípica.20 Las acciones benéficas de los estrógenos en otros órganos blanco no es afectada por la didrogesterona
Efectos androgénicos,
anabólicos y antiandrogénicos
Actividad androgénicaAlgunos progestágenos
sintéticos, que son químicamente relacionados con la testosterona, tienen actividad androgénica. Ya que ni la didrogesterona ni sus metabolitos son
estructuralmente relacionados a la testosterona, tales efectos no son observados. No se han observado efectos anabólicos o androgénicos en ratas macho castradas (dosis de hasta 200 mg/kg/día por 7 días), ratones (50 mg/kg/día por 14 días) o polluelos (aplicación local de 4 mg).15,18,19 La didrogesterona (20 mg/kg/día) no tuvo efecto en el comportamiento sexual de hámsters hembras.21
Actividad antiandrogénica
La didrogesterona inhibió débilmente el efecto androgénico de la testosterona en ratones machos castrados en dosis orales elevadas o subcutáneas de 40 mg/ kg/día22 y también antagonizó el efecto de la testosterona en la prueba del polluelo.19 En la prueba del flanco de hámster y en pruebas in vitro basadas en mecanismos
16 17 moleculares de la acción
androgénica, la didrogesterona no mostró propiedades androgénicas ni antiandrogénicas.
Efectos en la fertilización y el embarazo En todos los estudios en los que se administró didrogesterona a animales embarazadas, nacieron fetos sanos, y el desarrollo sexual de los animales fue normal. En particular, no hubo efectos en la fertilización15 ni signos de masculinización de fetos femeninos o feminización de fetos masculinos.18,24-27
Efectos corticosteroides
La didrogesterona no muestra efectos antiinflamatorios, glucocorticoides,15 antimineralocorticoides28 o timolíticos.Efectos en osteoblastos
Se ha demostrado que la didrogesterona estimula el crecimiento y la diferenciación in vitro de células humanas similares a osteoblastos de explantes de hueso trabecular femenino.29farMacocinética
17ß-estradiol
Absorción
La absorción del 17ß-estradiol es dependiente del tamaño de la partícula. El 17ß-estradiol micronizado, tal como es usado en Femoston® conti es absorbido rápidamente del tracto gastrointestinal.30,31
Metabolismo
Estrona y sulfato de estrona son los principales metabolitos no
conjugados y conjugados. Ambos metabolitos son estrogénicos, bien sea directamente o luego de conversión a 17ß-estradiol.
(Figura 3).
Excreción
El estradiol es excretado
principalmente en la orina como glucorónidos de 17ß-estradiol y estrona. La eliminación del 17ß-estradiol y sus metabolitos se completa esencialmente dentro de las 72 horas de su administración.12,32,33 17ß-estradiol (E2) Sulfato de estrona Estrona (E1) Conjugados de Estrógeno Excreción Estradiol (E3) y otros 2-hidroxiestrógenos Figura 3
Metabolismo del 17ß-estradiol
far
M
ac
Didrogesterona
Absorción
La didrogesterona se absorbe rápidamente luego de una dosis oral. Luego de la administración oral a voluntarios sanos, los valores de Tmax de la didrogesterona y su principal metabolito,
20-dihidrodidrogesterona (DHD) varía entre 0.5 y 2.5 horas.
Metabolismo
La didrogesterona es extensamente metabolizada. El metabolito más importante es dihidrodidrogesterona (DHD)34 que también es un progestágeno potente. En estudios con didrogesterona marcada radioactivamente, 70%de la radioactividad administrada se recuperó como derivados glucorónidos de lostres metabolitos principales y 13% como 20 de los restantes metabolitos. Hasta el momento no se han identificado
metabolitos aromatizados lo que es debido a ausencia de actividad estrogénica de la didrogesterona. Aún más, la ausencia de 17alfa-hidroxilación probablemente explica la ausencia de efectos androgénicos de la didrogesterona administrada.
Excreción
Luego de la administración de didrogesterona marcada radioactivamente, 63% fue excretada como metabolitos en la orina y el 85% fue eliminado en las 24 horas. A las 72 horas la excreción urinaria fue prácticamente completa. Las vidas medias terminales de la didrogesterona y DHD varían respectivamente entre 5 a 7 y 14 a 17 horas.17
ß
-estradiol:
el estrógeno de elección
Hay cuatro grupos de estrógenos disponibles:
Estradiol (y otros estrógenos
como estrona y estriol): idénticos a los estrógenos producidos por el ovario
Valerato de estradiol: una ligera
modificación de la molécula natural (forma esterificada). Estrógenos equinos conjugados: una mezcla de estrógenos obtenida de la orina de yeguas preñadas que contiene principalmente sulfato de estrona y sulfato de equilina. También hay un número de estrógenos conjugados sintéticos disponibles, sin embargo pueden diferir considerablemente del extracto natural.
Estrógenos sintéticos:
moléculas sintéticas con propiedades estrogénicas como por ejemplo el etinil estradiol. Estos estrógenos se usan principalmente en anticoncepción.
17ß-estradiol - buena
tolerabilidad hepática
Los estrógenos sintéticos tienen una elevada potencia respecto los efectos hepáticos adversos y riesgos secundarios potenciales asociados con estos efectos, tales como hipertensión y enfermedad tromboembólica. La potencia hepática de los estrógenos
sintéticos se ha demostrado que es cuatro a ocho veces superior que la de los estrógenos nativos. Aunque los estrógenos equinos conjugados tienen mucha menor propensión a inducir efectos
hepáticos adversos que los estrógenos sintéticos, la potencia hepática de los estrógenos conjugados se ha demostrado que es dos a tres veces mayor que la del estradiol.35
17ß-estradiol
controla los síntomas
vasomotores
1 mg de 17ß-estradiol es tan efectivo como 0.625 mg de estrógenos conjugados en 17 ß-e stradiol : el estrógeno de ele cción20 21 el control de los síntomas
vasomotores de la menopausia.36
17ß-estradiol, la elección
adecuada:
Es claro de lo precedente que el 17ß-estradiol natural es una elección apropiada entre las opciones disponibles para el componente estrogénico de la
terapia de reemplazo hormonal. Esto es debido en gran parte a su mejor tolerabilidad hepáticoa que otros estrógenos, combinado con su eficacia en el control de síntomas vasomotores, aumentando la densidad mineral ósea y el efecto benéfico sobre el sistema cardiovascular, en particular sobre los lípidos plasmáticos.
didrogesterona:
el progestágeno de elección
Todos los progestágenos
disponibles parecen ser efectivos en proteger el endometrio de los efectos proliferativos de la terapia estrogénica, dado que sean usados en la dosis y duración adecuadas.37 Por lo tanto, elegir cuál
progestágeno usar en la terapia de reemplazo hormonal depende en gran parte de consideraciones de seguridad y tolerancia. Levonorgestrel y acetato de noretisterona y en menor grado acetato de medroxiprogesterona tienen potencia androgénica y un efecto adverso sobre los lípidos sanguíneos, incluso en dosis bajas
(Tabla 2).1,38
La didrogesterona en dosis compatibles con protección endometrial, no revierte los efectos benéficos de los estrógenos en el metabolismo de carbohidratos y el perfil de lípidos sanguíneos39 (ver secciones posteriores). La buena tolerancia global de la didrogesterona ha sido demostrada claramente. Tiene una baja incidencia de eventos adversos y no tiene efectos en el peso corporal o la presión arterial. Adicionalmente, no antagoniza los efectos benéficos de los estrógenos en ansiedad y el estado físico y psicológico de la paciente.40
Potencia androgénica
Efectos adversos sobre el colesterol HDL
19-norprogestágenos Levonorgestrel
Noretisterona Alta Marcada
C-21 progestágenos Acetato de
medroxiprogesterona Moderada Moderada Progesterona
Didrogesterona No No
Tabla 2
Propiedades de los 19-norprogestágenos y los C-21 progestágenos
didrogesterona : el progest ágeno de ele cción
Los efectos secundarios de los progestágenos, en particular sus efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y el perfil de lipoproteínas, parecen estar relacionados primariamente con su potencia androgénica, pero también con la dosis usada. Por ende la potencia androgénica elevada es probablemente más deletérea en su efecto sobre el perfil lipídico que la baja potencia androgénica.
Extensos estudios pre-clínicos y clínicos revelan que la
didrogesterona es un compuesto con propiedades progestacionales puras (Tabla 3).
La didrogesterona tiene un registro de seguridad largo y favorable ya que también es usada como monoterapia (Duphaston®) para prevenir el aborto inminente relacionado con la insuficiencia de fase lútea y trastornos menstruales.
Actividad biológica Efecto de didrogesterona
Actividad progestagénica sobre el endometrio Si
Efectos estrogénicos No
Efecto anti-estrogénico sobre el endometrio Si
Efectos androgénicos No
Efectos antiandrogénicos No
Actividad glucocorticoide No
Actividad mineralocorticoide No
Tabla 3
Propiedades de los 19-norprogestágenos y los C-21 progestágenos
experiencia clínica
Eficacia en molestias
del climaterio
Síntomas vasomotores y
cambios del ánimo
El declinar en los niveles de estrógenos debido a la pérdida de función ovárica en el momento de la menopausia con frecuencia resulta en síntomas vasomotores y cambios en el estado de ánimo (síndrome climatérico). El síndrome ocurre en todas partes del mundo e incluye oleadas de calor, sudoración nocturna, fatiga, palpitaciones y cefalea acompañadas de ansiedad, irritabilidad, pérdida de memoria, dificultad en la concentración y pérdida de la confianza. Se estima que hasta 84% de las mujeres sufren de uno o más de estos síntomas en el momento de la menopausia,42 30% de las cuales están severamente afectadas y 7 a 20% continuarán experimentando los síntomas por más de 10 años,43,44 aunque su severidad puede disminuir con el tiempo. La terapia de
reemplazo estrogénica reduce de manera importante tanto los síntomas vasomotores como los psicológicos y en general mejora la calidad de vida.36,45-49 Una evaluación farmacoeconómica reciente encontró que la TRH es un tratamiento costo-efectivo para el tratamiento de los síntomas del síndrome climatérico.50
En un estudio doble ciego, comparativo, conducido en 128 mujeres con síntomas
vasomotores moderados a severos, tanto el 17ß-estradiol continuo (1 mg y 2 mg) y los estrógenos conjugados (0.625 mg y 1.25 mg) fueron significativamente más efectivos que el placebo en reducir la frecuencia de los síntomas.36 Respuestas globales buenas o excelentes, evaluadas por las mismas pacientes, ocurrieron en 88 a 100% de las mujeres con 17ß-estradiol y 79 a 84% de las mujeres con estrógenos conjugados.
En un estudio con 186 mujeres postmenopáusicas que recibieron
experiencia
24 25 Femoston® por un año, se observó
una clara reducción en los síntomas de la menopausia, como oleadas de calor y sudoración nocturna, luego de 6 semanas y a lo largo del resto del período de observación (Figura 4).51 También la dosis baja (1 mg) de 17ß-estradiol en el régimen de Femoston® conti reduce claramente los síntomas de la menopausia. Quereux y cols. administraron 1 mg de 17ß-estradiol junto con varias dosis y regímenes de didrogesterona (2.5 a 20 mg secuencialmente, 5 y 10 mg continuos) a mujeres
postmenopáusicas.52 Todos los grupos de tratamiento mostraron marcada mejoría en los síntomas del climaterio, incluyendo oleadas de calor. Esto ocurrió en ausencia de un efecto dependiente de la dosis o régimen de didrogesterona. La mejoría también se observó en la calidad de vida, evaluada a través de un cuestionario específicamente diseñado. La
Figura 5 presenta la incidencia
de síntomas de la menopausia seleccionados durante 1 año de tratamiento con 1 mg de 17ß-estradiol continuo combinado con 2.5 mg de didrogesterona en 170 mujeres postmenopáusicas.
Figura 5
Incidencia de los síntomas menopáusicos en 170 mujeres tratadas con 1 mg de 17 β-estradiol y 2.5 mg de didrogesterona continua
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Sofocos Sudores
nocturnos Ataques desudoración vaginalSequedad Dispareunia Datos derivados de la referencia 51.
Porc ent aj e Basal 6 semanas de femoston® 12 semanas de femoston® 52 semanas de femoston® Figura 4
Porcentaje de síntomas menopáusicos en 186 mujeres durante un período de tratamiento de 52 semanas de femoston® 2/10
80 70 60 50 40 30 20 10 0 Dificultades para dormir Datos derivados de la referencia 52
Por centaje de mujere s Sofocos Sudores nocturnos Ataques de
sudoración vaginalSequedad
Basal
6 semanas de femoston® 52 semanas de femoston®
La evidencia indica que un régimen continuo de estrógenos es preferible a su administración cíclica. Durante la semana libre de estrógenos en la administración cíclica, los síntomas climatéricos pueden recurrir o empeorar hasta en 20% de las mujeres tratadas.53 Estudios en tratamientos
alternativos, no hormonales, como preparados herbales, productos de soya, extractos de plantas, vitamina E, acupuntura, etc., han mostrado poca o ninguna evidencia de eficacia, o en el mejor de los casos no son conclusivos.54,55 Para el cohosh negro (Cimicifuga racemosa), algunos estudios
han mostrado reducción de las oleadas de calor,56-58 pero los datos a largo plazo acerca de la estimulación estrogénica sobre la mama y el endometrio no están disponibles. En un estudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, Unfer y cols. administraron tabletas de soya (150 mg de isoflavonas por día) o placebo por 5 años a mujeres postmenopáusicas, de las cuales 298 completaron el estudio. La aparición de hiperplasia endometrial fue significativamente mayor en el grupo tratado con soya (3.4% vs. 0%). Los autores concluyen que “estos hallazgos cuestionan
la eficacia a largo plazo de los fitoestrógenos respecto al endometrio”59
Síntomas de la piel y los
músculos
Ya que varios tejidos de la piel y el músculo son dependientes de estrógenos, las mujeres postmenopáusicas con frecuencia sufren de atrofia de la piel, sequedad y aparición de arrugas, debido especialmente a disminución en la síntesis de colágeno,60-63 y pérdida de la masa muscular.64 Hay una considerable evidencia que la TRH puede prevenir o mitigar estos síntomas.65-72 Recientemente un estudio en 186 mujeres mostró que quienes usaban TRH tenían menor riesgo de desarrollar arrugas faciales comparadas con las no usuarias (OR: 0.22, IC 95% 0.05 - 0.95).73 Los efectos benéficos de la TRH en la piel pueden mejorar la autoimagen y la autoestima de muchas mujeres y por ende incrementar su bienestar.74,75
Síntomas urogenitales y
vida sexual
La deficiencia de estrógenos en la postmenopausia tiene efectos
marcados en el tracto urogenital: el epitelio vaginal se vuelve más delgado, pierde vascularidad y elasticidad y disminuye en tamaño, llevando a sequedad vaginal, infecciones vaginales, coito doloroso y eventualmente a pérdida de interés en la vida sexual. El epitelio y los tejidos conectivos de la vejiga y la uretra se vuelven atróficos, contribuyendo a una micción dolorosa, nicturia, urgencia, incontinencia e infecciones recurrentes del tracto urinario. Entre 15 y 50% de las mujeres postmenopáusicas sufren de síntomas urogenitales.76,77 Varios estudios78-84 y dos
metaanálisis78,85 han demostrado que la TRH mejora los síntomas vaginales (ver también las Figuras 4 y 5). A través de este efecto, la satisfacción en el coito y el deseo sexual pueden mejorar.86,87 La influencia de la TRH en la incontinencia y problemas relacionados hasta recientemente se ha establecido como menos clara,77,88,89 pero un estudio reciente con Femoston® mostró una reducción significativa en la micción frecuente, ya tres meses después de la terapia.75 En otro estudio con 2 mg diarios
de 17ß-estradiol continuos combinados con diversas dosis de didrogesterona, 23.3% de las mujeres que presentaban incontinencia urinaria antes del tratamiento reportaron cura completa de su incontinencia luego de 6 meses de tratamiento y en 65.5% por lo menos la nicturia desapareció.90
Calidad de vida y bienestar
La TRH mejora la calidad de vida durante la menopausia y en la postmenopausia temprana cuando las mujeres sufren de síntomas relacionados. Sin embargo, los efectos positivos parecen ir más allá de esto, con la TRH a largo plazo asociándose con mejoría en la calidad de vida global relacionada con la salud. Esto fue demostrado recientemente en un estudio que incluyó 286 mujeres postmenopáusicas (edad ≥ 50 años) en quienes la calidad de vida fue evaluada en términos de calidad ajustada por años de vida (QAYs) y el estado de salud, medidos con un protocolo estandarizado.91 Un total de 116 mujeres (41%) estaban recibiendo TRH, 64 (22%) la habían usado previamente y 106 (37%) nunca la habían recibido. Las usuarias
actuales de TRH tuvieron una ganancia global de QAYs de 15.0 a 83.7 días por año (dependiendo de la edad, historia de fractura vertebral y limitaciones en la actividad) comparadas con las usuarias pasadas y las no usuarias. Como las mayores ganancias en QAYs fueron vistas en mujeres de 65 a 74 años, es poco probable que esto fuera debido exclusivamente al alivio de síntomas de la menopausia, pero puede relacionarse con una mayor mejoría en la salud general, la función física, el dominio de rol-emocional y vitalidad en las usuarias actuales de TRH. En un estudio reciente de base controlado con Femoston® (2 mg de 17ß-estradiol y 10 mg de didrogesterona) en 110 mujeres perimenopáusicas, que no habían recibido ningún tipo de TRH previamente (60%) o tenían que cambiar de régimen de TRH por falta de efectividad o eventos adversos (40%), tanto el bienestar físico como el mental mejoraron de manera importante luego de un curso corto de terapia de 3 meses
(Figura 6).75
En el estudio WHI no se
28 29 significativos de la TRH sobre la
calidad de vida.6 Sin embargo, las mujeres reclutadas en este estudio no fueron seleccionadas sobre la base de indicaciones específicas para requerir tratamiento con TRH. Como consecuencia, la mayoría de mujeres tenía una buena calidad de vida de base, que no sería mejorada aún más con el uso de TRH y por ende poco probable que se observaran beneficios claros. Sin duda los resultados mostraron que la TRH se tradujo en ausencia de daño o beneficio en más de 99% de las mujeres, pero que hubo una pequeña pero significativa ganancia.
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
En general Físico Mental
Mejoró Empeoró Bienestar Porc entaje de mujere s
Datos derivados de la referencia 75.
Figura 6
Cambios en el bienestar general, físico y mental en 110 mujeres
perimenopáusicas después de 3 meses de tratamiento con femoston® 2/10
Cambios en el peso corporal
Con la llegada de la menopausia, la masa grasa total aumenta en mujeres sin TRH y depósitos adicionales de grasa aparecen, especialmente en la región abdominal (obesidad central).92,93 Este cambio es entendido como un factor de riesgo importante para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. La TRH puede mitigar94,95 o incluso detener96,97 esta ganancia de peso adicional, dependiendo de los diversos tratamientos.
En dos estudios clínicos con 17ß-estradiol y didrogesterona secuencial, el cambio hacia obesidad central fue prevenido durante uno a dos años de tratamiento.96,98 En particular Hänggi y cols. han mostrado que el incremento adicional en la masa grasa es prevenido y un menor peso corporal es ganado durante el largo plazo (Figura 7). Mientras
la población postmenopáusica no tratada tuvo una ganancia promedio de masa grasa corporal total de 3.6% durante un período de 2 años, una reducción de 1.2% se observó en el grupo tratado
con 17ß-estradiol/didrogesterona. La distribución de la grasa en sitios específicos del cuerpo (tronco, cabeza, brazos y piernas) también fue más favorable en el grupo tratado, mientras que una redistribución de la grasa corporal hacia la obesidad central se presentó en los controles y las mujeres tratadas con estradiol transdérmico o tibolona (p=0.05).
Eficacia en osteoporosis
Los estrógenos endógenos tienen un impacto importante sobre el tejido óseo. Inhiben
8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2
Femoston® TTS TIB Control
Cuerpo total Tronco Cabeza Brazos y piernas C amb ios d esd e l a b as al (% )
Femoston®, oral 17ß-estradiol (2 mg/día) + didrogesterona secuencial (10 mg/día por ciclo de 14 días); TTS, parche transdérmico 17ß-estradiol (50 µg/día) +
didrogesterona secuencial (10 mg/día por ciclo de 14 días); TIB, tibolona (2.5 mg/día); Control, mujeres no tratadas.Datos derivados de la referencia 98.
Figura 7
Impacto de varios regímenes HRT en la masa grasa de varios sitios del cuerpo después de dos años
la actividad osteoclástica y estimulan la proliferación de células similares a osteoblastos,29 por lo tanto contribuyen a una masa ósea balanceada, fortaleza y elasticidad. La disminución en los estrógenos durante el climaterio lleva a resorción ósea y eventualmente a la pérdida de las placas trabeculares (osteoporosis postmenopáusica). La consecuencia es una mayor incidencia de fracturas de cadera, vértebra, muñeca y otras fracturas óseas.99 Generalmente se asume que hasta 50% de las mujeres postmenopáusicas sufrirán de osteoporosis a medida que envejecen.100 Un número de estudios ha mostrado que la osteoporosis es subdiagnosticada101 y subtratada.102 Estudios
poblacionales demuestran altas tasas de dolor crónico, declinar funcional, trastorno fisiológico, disfunción psicológica y
mortalidad temprana en pacientes con fracturas osteoporóticas vertebrales por compresión.103,104 De acuerdo a un cálculo de 1993, cerca de 1.5 millones de fracturas osteoporóticas ocurren anualmente en los Estados Unidos a un costo de US$ 15 a 30 billones.105 Estas figuras
inevitablemente crecerán a medida que la población anciana aumenta. Hay una asociación marcada entre osteoporosis y mortalidad (mortalidad a 5 años aproximada de 10 a 20%).106,107 Esto es comparable con la tasa de mortalidad por cáncer de mama (cerca a 10%).108 La tasa de mortalidad a 1 año para la fractura de cadera es incluso mayor (entre 12 y 35%).107,109 Una barrera significativa para estimar acertadamente la prevalencia de osteoporosis en la población es la falta de programas de tamizaje para detectar la enfermedad. Con frecuencia llamada la “epidemia silenciosa”, un número grande de mujeres no es conciente de tener osteoporosis hasta que sufre su primera fractura por fragilidad, generalmente en la columna, antebrazo o cadera. Esto lleva a una estimación inadecuada del riesgo de fracturas en una población no tratada. Los costos personales y sociales asociados con la osteoporosis son enormes: por lo tanto la identificación de personas en riesgo, prevención y tratamiento de esta enfermedad deben ganar un lugar como prioridad de salud pública.110
Una gran cantidad de datos de estudios de cohorte, casos y controles y aleatorios, controlados con placebo han indicado de manera consistente que la TRH previene la pérdida ósea en la menopausia y después (para revisión más extensa ver conferencias de consenso 1993,111 1995,112 y 199948 y un metaanálisis reciente113). En un gran estudio multicéntrico, restrospectivo, basado en una población de 2.086 mujeres con fractura de cadera y 3.532 controles pareadas por edad, el riesgo relativo de fractura de cadera fue significativamente menor en mujeres que alguna vez habían usado TRH (RR ajustado 0.55).115
Un estudio retrospectivo de 2873 mujeres que fueron examinadas dos veces al año (el Estudio Framingham116) reportó que el riesgo relativo de fractura de cadera (luego de ajustar por edad y peso) se redujo a 0.34 en mujeres bajo tratamiento estrogénico durante los dos años precedentes, comparadas con mujeres que nunca habían usado estrógenos. Un estudió danés reciente que cubrió 5 años presentó resultados similares
(RR de todas las fracturas: 0.61 y de antebrazo: 0.24).117 El estudio WHI demostró que la TRH aumentó la densidad mineral ósea (DMO), lo que se tradujo directamente en reducción del riesgo de fracturas osteoporóticas en 24%, 33% y 35% para fracturas totales, de cadera y sintomáticas de vértebras, respectivamente. La diferencia en la incidencia acumulada de fracturas entre el grupo de hormonas y el placebo aumentó con el tiempo.118 En un estudio a 12 meses conducido en 89 mujeres postmenopáusicas, la densidad mineral ósea aumentó en los grupos aleatorizados a recibir 17ß-estradiol oral o transdérmico más didrogesterona secuencial, mientras que en el grupo control que no recibió tratamiento, la DMO disminuyó.119 En otro estudio en 140 mujeres durante dos años que comparó el uso de 17ß-estradiol + didrogesterona secuencial, 17ß-estradiol transdérmico + didrogesterona secuencial o tibolona con un grupo control, nuevamente demostró los beneficios de la TRH en la prevención de la osteoporosis (Figura 8).120
32 33 La ganancia en DMO durante el
tratamiento con 17ß-estradiol se correlaciona con reducción en el recambio óseo. En un estudio aleatorizado y doble ciego, de Valk-de Roo y cols.123 evaluaron los marcadores bioquímicos de recambio óseo en 123 mujeres postmenopáusicas sanas que recibieron 2 mg diarios de 17ß-estradiol combinados con 2.5, 5, 10 o 15 mg diarios de didrogesterona por 6 meses. La
Figura 9 muestra la dinámica
para la formación y la resorción ósea, al iniciar y luego de 3 y
5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4 -5 Región
de Ward Columna lumbar completoCuerpo Fémur superiortotal
Ca mb io s d esd e l a ba sa l (% ) Cuello * * * ** ** ** ** ** ** ** ** * *
Femoston®, oral 17ß-estradiol (2 mg/día) + didrogesterona secuencial (10 mg/día por ciclo de 14 días); tibolona (2.5. mg/día); parche transdérmico 17ß-estradiol (50 µg/día) + didrogesterona igual que el anterior. *p <0.01 versus control; ** p <0.001 versus control.
Datos derivados de la referencia 120.
Femoston®
Tibolona Parche transdérmico Controles no tratadas
Figura 8
Efecto de tres regímenes sobre la densidad mineral ósea de varias regiones óseas después de dos años
6 meses de tratamiento. Los autores también confirmaron que la dosis de didrogesterona no modificó el grado de recambio óseo y encontraron que el efecto benéfico del tratamiento fue más pronunciado en no fumadoras que en fumadoras. Los cambios en la masa ósea causados por el reemplazo de 17ß-estrógeno son dosis dependientes. En un estudio prospectivo, doble ciego y controlado con placebo, se observó un incremento relacionado con dosis en la DMO entre 46 mujeres postmenopáusicas que
completaron por lo menos un año de tratamiento con 0, 0.5, 1 o 2 mg de 17ß-estradiol.122 Mientras la DMO fue reducida se redujo
5 0 -5 -10 -15 -20 3 6 TAP ICTP C am bio s de sde la ba sal ( % ) * *** *** ***
TAP, fosfatasa alcalina total; ICTP, telopéptido cruzado con pirridinolina carboxi-terminal sérica de colágeno tipo I. * p<0.05 versus basal; *** p<0.0001 versus basal. Datos derivados de la referencia 121.
Figura 9
Efecto del 17 β-estradiol en el recambio óseo después de seis meses
marcadamente en el grupo placebo, los mejores resultados se obtuvieron con dosis de 1 y 2 mg de 17ß-estradiol (Figura 10). Femoston® conti 5 0 -5 -10 -15 -20 3 6 TAP ICTP C am bio s de sde la ba sal ( % ) * *** *** ***
TAP, fosfatasa alcalina total; ICTP, telopéptido cruzado con pirridinolina carboxi-terminal sérica de colágeno tipo I. * p<0.05 versus basal; *** p<0.0001 versus basal. Datos derivados de la referencia 121.
6 4 2 0 -2 -4 -6 -8 -10 C amb ios d esd e la b asa l ( % ) 0 mg 0.5 mg 1.0 mg 2.0 mg 17ß-estradiol
Las barras representan el intervalo de confianza del 95%. Los datos se derivan de la referencia 122.
Figura 10
Efecto de varias dosis de 17 β-estradiol sobre la densidad ósea trabecular a nivel de la columna vertebral
Los estrógenos tienen un efecto protector sobre el metabolismo óseo.29,119-121,123-127 En un estudio doble ciego, aleatorizado en 165 mujeres postmenopáusicas, el tratamiento con 17B-estradiol (2 mg) y didrogesterona continua (2.5, 5, 10 o 15 mg) por 6 meses produjo una reducción significativa de la resorción ósea para todas las dosis de didrogesterona.121,124 Los autores concluyeron que la didrogesterona no reduce el efecto benéfico del estrógeno sobre la densidad ósea. De manera similar, en un
estudio doble ciego con 1 mg de 17B-estradiol y tres dosis
diferentes de didrogesterona continua (5, 10 y 20 mg), la DMO en diversas regiones óseas fue evaluada de base y luego de 6, 12, 26 y 52 semanas de tratamiento.128 En los tres grupos de tratamiento se observó un incremento similar de la DMO, por lo tanto confirmando que la dosis de didrogesterona no tiene un efecto significativo. Una dosis de 1 mg de 17ß-estradiol significativamente aumentó la DMO en todas las regiones óseas evaluadas. LA
Figura 11 muestra los resultados
luego de 1 año para el régimen de 1 mg de 17ß-estradiol y 5 mg de didrogesterona, como en Femoston® conti.
¿Tiene algún sentido
administrar Femoston® conti
a mujeres que ya han recibido
otros regímenes de TRH?
Lees y cols. usaron 17ß-estradiol con didrogesterona secuencial a 29 mujeres que nunca habían recibido TRH y a otras 19 con historia de TRH (estrógenos equinos conjugados + norgestrel).125 Luego de dos años el aumento en la DMO fue mayor en las mujeres no tratadas previamente (columna lumbar: +6.4% desde la línea de base), pero también hubo un aumento significativo en mujeres que previamente habían recibido TRH (+2.3%). Los autores concluyen que Femoston® puede ser benéfico incluso en mujeres tratadas previamente con otros tipos de TRH.
Generalmente el iniciar la TRH durante o corto tiempo después de la menopausia es más efectivo para prevenir la pérdida ósea y las fracturas que más tarde en la vida, ya que las trabéculas óseas que ya se han destruido no pueden regenerarse. Sin embargo, aumento en la DMO y reducción en el riesgo de fractura puede obtenerse incluso 6 5 4 3 2 1 0 Ca mb io s de sde la ba sal ( % )
Las barras representan el intervalo de confianza del 95%. Datos derivados de la referencia 128. Cuello
femoral de WardTriangulo Trocánter Figura 11
Efecto de femoston® continuo (1/5) sobre la densidad mineral ósea de varias regiones óseas después de un año
en mujeres mayores que inician la TRH varios años después de la menopausia. La protección de la pérdida ósea se mantiene mientras la terapia estrogénica sea continuada. Los beneficios de la terapia estrogénica no se ven disminuidos en mujeres mayores.116,129-132 Realmente, Lees y Stevenson pudieron incluso demostrar en 369 mujeres
postmenopáusicas de 44 a 65 años que completaron un estudio de 2 años con placebo a varias dosis de 17ß-estradiol (1 o 2 mg diarios) y didrogesterona cíclica (5, 10 o 20 mg días 15 a 28 del ciclo), que el efecto del tratamiento en la DMO de la columna lumbar y el cuello femoral fue mayor en las mujeres mayores.133 La Figura 12 muestra los resultados combinados para todas las dosis de 17ß-estradiol y didrogesterona versus placebo como cambios desde la línea de base para la DMO de la columna lumbar.
Prevención no hormonal de
la osteoporosis
Recientemente se ha argumentado que la TRH solo debería
considerarse como segunda línea para la prevención de
36 37
17
8 6 4 2 0 -2 -4 -6 Camb ios desde l a basal (% ) Deribados de la refrencia 133. <52 52-54 55-59 >59 Edad (años) Placebo femoston® Figura 12Efecto de varias dosis de 17 β-estradiol y didrogesterona cíclica en la densidad mineral ósea de la columna vertebral después de dos años
la osteoporosis; las medidas de primera línea incluyen estilo de vida saludable con ejercicio regular y consumo suficiente de calcio y vitamina D.134 Siempre se debe tener en mente que estas medidas en general son insuficientes para proteger las mujeres en riesgo de osteoporosis.135,136
Existen muchas alternativas farmacológicas descritas que incluyen suplementos de calcio, esteroides anabólicos, calcitoninas, compuestos de vitamina D, bisfosfonatos y moduladores selectivos del
receptor de estrógenos. Algunos de ellos tienen evidencia suficiente en el tratamiento de la osteoporosis pero ninguno ha demostrado ser superior a la TRH en la prevención.115,138-142 Aún no hay conclusiones definitivas sobre seguridad a largo plazo de su uso y hay necesidad de evaluar la razón riesgo-beneficio de una profilaxis que debe continuarse por más de 10 años. El raloxifeno no es una medida apropiada para la mujer postmenopáusica ya que incrementa la sintomatología vasomotora y puede asociarse con un mayor riesgo de cáncer de endometrio o diabetes.148,149
Eficacia en otras
secuelas a largo plazo
Sistema cardiovascular
La enfermedad cardiovascular (enfermedad coronaria, arterioesclerosis) es la principal causa de muerte en mujeres postmenopáusicas del mundo occidental y es responsable de una morbilidad diseminada, discapacidad y gran gasto en los sistemas de salud.150 Antes de la edad madura, la muerte por enfermedad cardiovascular es infrecuente en las mujeres mas no en hombres (proporción por género de 1/5). Posteriormente, la mortalidad se incrementa de manera mucho más rápida en las mujeres. Por encima de los 85 años, la proporción por género se ha invertido (mujeres/ hombres: 2.5/1).151 Por ende, parece que las mujeres están protegidas de la enfermedad cardiovascular antes de la menopausia pero no luego.152 La explicación más posible para este hecho es que los estrógenos naturales tienen un potente efecto anti-arterioesclerótico (Tabla 4), y que la disminución de los
estrógenos durante y después de la menopausia se asocia con un rango de trastornos metabólicos que
promueven la arterioesclerosis.153 Como consecuencia, la mujer postmenopáusica que toma estrógenos puede reducir factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular.
En un metaanálisis que incluyó todos los estudios epidemiológicos publicados hasta 1995,159 se encontró una reducción de 35% (IC 95%: 30% - 40%) en la enfermedad cardiovascular para mujeres que alguna vez habían usado TRH comparadas con “nunca usuarias”. La mayoría de esta protección aparente se observó en usuarias actuales (descenso 51%, IC: 44% a 57%). Resultados similares fueron encontrados por otros autores48,160-163 y fueron estables incluso cuando fueron corregidos por posibles sesgos de selección. Una conferencia de consenso internacional en 1999 juzgó que la “evidencia que la TRH disminuye el riesgo de enfermedad coronaria en mujeres sin historia de esta enfermedad es lo suficientemente fuerte para considerar este beneficio potencial cuando se decida utilizar la TRH”.48
Sin embargo, un estudio clínico prospectivo en 2,673
mujeres postmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida que usó un régimen de 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados (EEC) y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona (MPA) diarios versus placebo (el estudio HERS publicado en 1998)5 y Parámetro Cambios inducidos po la menopausia Cambios inducidos por la HRT
Metabolismo de lipoproteína y lípidos Colesterol total
Colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) Colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) Apolipoproteína A1
Depósito de lípidos arteriales
Eliminación postprandial de quilomicrones Metabolismo hemocisteína
Hemocisteína Factores hemostáticos
Fibrinógeno
Agregación plaquetaria Liberación de óxido nítrico
Proliferación de células del músculo liso Metabolismo de la glucosa
Secreción de insulina pancreática Sensibilidad a la insulina
Eliminación de la insulina
Tabla 3
Propiedades de los 19-norprogestágenos y los C-21 progestágenos
Datos derivados de las referencias 153-158
otro estudio clínico prospectivo controlado con placebo en 16,608 mujeres predominantemente sanas de 50 a 79 años que usaron el mismo régimen (el estudio WHI estrógeno más progestágeno publicado en 2002)6 no encontraron efectos benéficos
sobre la enfermedad coronaria (razón de riesgo del estudio WHI: 1.29, IC 95% ajustado: 0.85 - 1.97) o ACV isquémico (razón de riesgo: 1.41, IC 95% ajustado: 0.86 - 2.31). Finalmente en un estudio clínico prospectivo, controlado con placebo en 10,739 con histerectomía previa de 50 a 70 años y que recibieron una dosis diaria de 0.625 mg de EEC (el estudio WHI de solo estrógenos),164 no encontró riesgo elevado de enfermedad cardiovascular (razón de riesgo: 0.91, IC 95%: 0.75 - 1.12) pero un riesgo elevado de ACV (razón de riesgo: 1.39, IC 95%: 1.10 -1.77). La interpretación de estos resultados aún genera controversia.165-167 Por ejemplo, parte de las usuarias de TRH en el estudio WHI con estrógenos más progestágeno fueron desenmascaradas durante el estudio. Se pudo demostrar que al alterar los patrones diagnósticos debido al retirar el doble ciego disminuía el riesgo de desenlaces coronarios agudos a 1.02.168 Otra crítica se concentra en la preselección de las participantes del estudio y en la elección del régimen de TRH. El estudio HERS fue un
ensayo de prevención secundaria en pacientes ya enfermas y sus resultados no pueden extrapolarse a la prevención primaria. El estudio WHI de estrógenos y progestágeno fue un ensayo de prevención primaria pero incluyó muchas mujeres mayores (67% ≥ 60 años de edad) y muchas nunca usuarias de TRH (casi 75% de la muestra del estudio), de manera tal que la oportunidad para que la TRH previniera el desarrollo de enfermedad cardiovascular en estas mujeres mayores estaba bien en el pasado: dar estrógenos 10 a 15 años de la menopausia puede ser muy tarde para prevenir la arterioesclerosis.169-172
Aún más, existe la posibilidad que la MPA contrarreste los efectos benéficos de los estrógenos.37,155 Esto explicaría la discrepancia entre los dos brazos de los estudios WHI. Los propios autores del estudio WHI de estrógenos y progestágeno admiten que “estos resultados no necesariamente aplican a dosis más bajas de estas drogas o a otras formulaciones de estrógenos orales o progestágenos... De manera importante este estudio no pudo distinguir entre los efectos de los estrógenos y los de los
40 41 progestágenos.”6 La extrapolación
de estos datos a otros regímenes de TRH, como por ejemplo la combinación de 17ß-estradiol y didrogesterona en Femoston® conti, es debatible.
Lípidos plasmáticos y
lipoproteínas
La elevación del colesterol de LDL y disminución del colesterol de HDL son factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular tanto en hombres como en mujeres. Las mujeres desarrollan este perfil desfavorable de lipoproteínas durante la menopausia a través del descenso de los estrógenos naturales.173-175 La terapia de reemplazo con estrógeno oral se asocia con incrementos en los niveles de HDL y la
apolipoproteína A1 y una reducción en los de LDL, colesterol total y lipoproteína(a).176-178 Estos efectos favorables de los estrógenos se cree contribuyen en gran parte a la cardioprotección.
Los andrógenos y los progestágenos androgénicos reviertes el efecto de los estrógenos de elevación de las HDL y
disminución de las LDL, lo cual es
potencialmente desventajoso.181-185 Los progestágenos con potencia androgénica por ende se oponen a los efectos benéficos de los estrógenos orales. La didrogesterona no tiene actividad androgénica y en consecuencia no tiene efectos adversos sobre el perfil lipídico y no se opone a los beneficios de la terapia estrogénica.96,186-188
Estudios clínicos prueban que el perfil lipídico de la combinación 17ß-estradiol/ didrogesterona es excelente. En siete estudios clínicos realizados entre 1993 y 2002 y que involucraron 517 mujeres evaluables, el tratamiento con 2 mg de 17ß-estradiol y 10 mg de didrogesterona secuencial resultó en un incremento marcado del colesterol de HDL (en promedio 16% desde la línea de base) y de la apolipoproteína A1 (+13%) y descenso marcado del colesterol de LDL (-15%) y el colesterol total (-6%), comparados con los niveles de base (Tabla 5). La magnitud
del efecto en los parámetros de lípidos con el 17ß-estradiol oral más didrogesterona oral es similar al previamente observado con 17ß-estradiol oral no opuesto.189 Esto confirma
que la didrogesterona no afecta adversamente los efectos benéficos del estradiol en el perfil lipídico. Una mejoría similar en el perfil lipídico puede ser obtenido con solo 1 mg de 17ß-estradiol diario. La Figura 13 muestra los
resultados en 112 mujeres tratadas por 1 año con 17ß-estradiol y 5 mg continuos de didrogesterona, como en Femoston® conti.192 En la misma publicación otras dosis de didrogesterona (2.5 a 20 mg) fueron evaluadas. Nuevamente resultó que la dosis
Primer autor,
referencia Períodoobservacional PacientesN HDL LDL
Apolipo-proteína A1 Colesterol total van der Mooren96 2 años 23 +13% -18% +16% -9% Vietberg124 6 meses 48 +13% -17% +12% -8% Crook190 1 año 162 +12% -15% -6% Crook94 2 años 17 +16% -13% +18% -7% Gelfand84 1 año 150 +20% -20% -5% Hänggi97 2 años 28 +7% -13% +11% -4% Campagnoli38 6 meses 89 +14% -11% -4% Repina191 6 meses 44 +29% -9% -14% Totales / promedios ponderados 561 +16% -15% +13% -6% Tabla 5
Efecto de la dosis oral continua de 17-estradiol (2 mg/día) más
didrogesterona (10 mg al día por ciclo de 14 días) sobre los parámetros lipídicos en las mujeres postmenopáusicas. Cambios en porcentaje desde la basal. de didrogesterona no influyó en el efecto cardioprotector de 1 mg de 17ß-estradiol. En un estudio clínico comparativo, mujeres postmenopáusicas recibieron de manera aleatoria, 17ß-estradiol oral (2 mg/día) o 17ß-estradiol transdérmico (a través de un parche que libera 50 μg diarios) más 10 mg de didrogesterona o tibolona (2.5 mg/día).97 Un grupo adicional de mujeres no tratadas sirvió como control. Resultados
para 4 parámetros claves son mostrados en la Figura 14. Solo
la combinación de 17ß-estradiol oral y didrogesterona mostró claramente un perfil lipídico cardioprotector, en contraste con el 17ß-estradiol transdérmico, la tibolona o el no tratamiento. En un estudio doble ciego,193 Femoston® conti fue comparado con EEC (0.625 mg) más norgestrel (0.15 mg). Mientras que ambos tratamientos tuvieron un efecto benéfico similar sobre el LDL (disminución de 7% desde la línea de base luego de 6 meses),
12 10 8 6 4 2 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 Ca m bi os desd e la b asa l ( % ) HDL LDL Colesterol
total proteína (a)Lipo-
proteína A1 Datos derivados de la referencia 192.
Figura 13
Efecto de femoston® conti sobre los parámetros lipídicos en las mujeres postmenopáusicas después de un año
17ß-estradiol/ didrogesterona fue significativamente superior en aumentar los niveles de colesterol LDL (+8.6% versus -3.5%, p<0.001). Similarmente en un estudio comparativo que aleatorizó mujeres
postmenopáusicas a Femoston® 2/10 o 17ß-estradiol transdérmico + acetato de noretisterona
transdérmico secuencial (30 mg) por 6 meses, los niveles de HDL aumentaron en el régimen de Femoston®(+14%) y disminuyeron en el de noretisterona (-4%, p<0.001).38
Metabolismo de la glucosa
Una elevada resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa e hiperinsulinemia son posibles resultados de la deficiencia de estrógenos de la postmenopausia194 y aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular incluso en mujeres no diabéticas.195,196 El reemplazo estrogénico puede mantener todos estos parámetros en los niveles premenopáusicos,194,196 pero el efecto de algunos progestágenos usados en regímenes combinados de TRH puede reducir los beneficios globales. Por lo tanto es
20 10 0 -10 -20 -30 Tratamiento Ca m bi os d esde l a b as al (% ) Femoston® Parche transdérmico Tibolona Controles no tratados Femoston®, oral 17ß-estradiol (2 mg/día) + didrogesterona secuencial (10 mg por ciclo de 14 a 28 días); parche transdérmico: 17ß-estradiol (50 µg/día) +didrogesterona secuencial como se mencionó anteriormente; tibolona: 2.5 mg/día.
Datos derivados de la referencia 97.
Figura 14
Impacto de varios regímenes de HRT sobre el perfil lipídico después de 2 años
importante evaluar los efectos de los progestágenos en el metabolismo de los carbohidratos. En particular los derivados de la 19-nortestosterona y el acetato de medroxiprogesterona se sabe que incrementan la resistencia a la insulina y alteran la tolerancia a la glucosa194,198,199 y su administración a largo plazo debe ser evitada.198 En contraste, la didrogesterona no tiene impacto en el metabolismo de los carbohidratos y preserva los efectos positivos del 17ß-estrad ol.94,188,199,200-203
Por ejemplo, Gaspard y cols.203 encontraron que el tratamiento
44 45 con 17ß-estradiol oral y
didrogesterona por 2 años no producía cambios significativos en el metabolismo global de los carbohidratos en mujeres postmenopáusicas no obesas, pero llevaba a una mejoría potencial en la sensibilidad y depuración de la insulina. De manera similar, Crook y cols.94 estudiaron 17 mujeres con Femoston® 2/10 por 24 meses y no encontraron virtualmente cambios en las concentraciones de glucosa en ayunas y en la respuesta de la glucosa a una prueba de tolerancia oral. Aún más, hubo una reducción benéfica de la concentración plasmática de insulina en ayunas (42% desde la línea de base luego de 24 meses, p<0.001).
Esto implica que 17ß-estradiol más didrogesterona permitió que la homeostasis de la glucosa se mantuviera con los niveles más bajos de insulina plasmática, sugiriendo una mejoría en la resistencia a la insulina. Este perfil del metabolismo de la glucosa favorable contribuye a los beneficios metabólicos y hace al 17ß-estradiol más didrogesterona un tratamiento atractivo incluso en mujeres diabéticas.197,204,205
Concentración de
homocisteína
Una concentración elevada de la homocisteína plasmática, tal como se observa en la mujer postmenopáusica, es un factor de riesgo independiente establecido para enfermedad cardiovascular y trombosis.206-208 La homocisteína daña las células del endotelio vascular, por lo tanto contribuyendo a un mayor riesgo de trombosis.209 Los niveles plasmáticos de homocisteína son bajos en la mujer premenopáusica y se aumentan luego de la
menopausia, sugiriendo una relación cercana entre el
metabolismo de la homocisteína y el estado estrogénico.155,210
El régimen de TRH de
17ß-estradiol y didrogesterona disminuye los niveles de homocisteína en mujeres postmenopáusicas.211-213
Resultados de estudios con 2 mg de 17ß-estradiol y varias dosis de didrogesterona continua (2.5 a 15 mg diarios) se obtuvieron en un estudio en 135 mujeres.212 La
Figura 15 muestra el descenso
favorable en la homocisteína
plasmática para el brazo de 5 mg de didrogesterona luego de tres meses de tratamiento. Los resultados de las otras dosis de didrogesterona fueron similares y confirman que el efecto benéfico fue debido al 17ß-estradiol e independiente de la dosis de didrogesterona.
Puntaje de calcio en la
arteria coronaria
En un estudio reciente en mujeres postmenopáusicas, las usuarias de TRH fueron comparadas con no usuarias respecto al puntaje de calcio en las arterias coronarias.214 Un puntaje alto está asociado
directamente con un riesgo elevado de desarrollar
arterioesclerosis de las arterias coronarias. Las usuarias actuales de TRH tuvieron significativamente una mayor probabilidad de tener un puntaje de calcio en las arterias coronarias menor de 100 y menor probabilidad de tener un puntaje mayor de 400. Luego de ajustar para factores de riesgo cardíacos, el uso actual de TRH se asoció a una reducción significativa del puntaje de calcio en las arterias coronarias (-28; IC 95%: -48 a -10). La duración promedio de uso de la TRH fue de 9 años y esta duración se asoció de manera significativa
100 90 80 70 60 Tiiempo (meses) Ca mb io s d esd e l a ba sa l (% ) 0 3
CCambios desde la basal con IC 95%. Datos derivados de la referencia 212. 6
Figura 15
Efecto de la dosis de 17 β-estradiol + didrogesterona continua (5 mg) sobre los niveles de hemocisteína plasmática durante seis meses
con reducción en el calcio en las arterias coronarias. Estos resultados sugieren que la TRH suprime la arterioesclerosis de las arterias coronarias.
Coagulación, fibrinolisis y
vasodilatación endotelial
La deficiencia de estrógenos induce cambios profundos en parámetros que promueven la coagulación (aumento de factor VII, fibrinógeno e inhibidor-1 del activador de plasminógeno185,215-217) y una alteración en la
vasodilatación
dependiente de endotelio.218 Estos mecanismos pueden ser responsables de una mayor incidencia de tromboembolismo arterial o venoso en la mujer postmenopáusica. Como tentativa para mantener el balance de la coagulación, el factor antitrombótico antitrombina III también se eleva luego de la menopausia en respuesta a los niveles elevados de fibrinógeno.216,217 Aún es controversial se la terapia de reemplazo estrogénico mejora esta condición. Algunos estrógenos, especialmente
cuando son administrados como mono tratamiento, parecen estar asociados con mayor incremento del factor VII y el fibrinógeno215 y como consecuencia un mayor riesgo de tromboembolismo.219-221 El estudio HERS citado
previamente en el uso de EEC y MPA continua en mujeres con enfermedad coronaria establecida, encontró un pequeño riesgo absoluto de eventos tromboembólicos venosos en el grupo de tratamiento (34/1, 380, 2.5%) pero esto fue significativamente mayor que el riesgo en el grupo de control (12/1, 383, 0.9%).5 El estudio WHI (usando el mismo régimen de TRH) mostró resultados similares.6,222
Por otro lado, algunos autores no han encontrado efectos significativos de la TRH combinada en la hemostasis o incluso mejoría.95,201,223-227 Esta impresión es confirmada por un estudio de casos y controles de mujeres mayores con historia de tromboflebitis, trombosis venosa o embolismo pulmonar (121 casos, 236 controles): la TRH no aumentó el riesgo de trombosis venosa.228
La combinación de 17ß-estradiol/ didrogesterona ha mostrado frenar factores de coagulación191 o incluso disminuir niveles elevados de fibrinógeno,97,229,230 y puede por lo tanto contribuir a disminuir el riesgo de desarrollar tromboembolismo luego de la menopausia.
En un estudio aleatorizado, controlado de 28 mujeres
postmenopáusicas sanas, Van Baal y cols.230 investigaron los efectos de 12 meses de tratamiento con Femoston® (1/5 o 1/10) y tres meses adicionales con Femoston® (2/5 o 2/10) en 13 marcadores surrogados de función del endotelio vascular. Observaron cambios significativos asociados con disminución en el riesgo cardiovascular y reducción en la actividad inflamatoria. Los cambios incluyeron una disminución de 15% en la endotelina-1 plasmática, de 21% en la trombomodulina soluble, de 14% en el factor de Willebrand y de 12% en el fibrinógeno. Estas mejorías sostenidas llevaron a que los autores sugirieran que los beneficios cardiovasculares y trombolíticos de la TRH pueden no estar limitados a los
cambios en el perfil lipídico sino que también pueden incluir efectos favorables en el epitelio vascular. Nueva evidencia de los beneficios de la didrogesterona en la vasodilatación dependiente de endotelio proviene de un estudio cruzado de Gambacciani y cols.231 en el que 16 mujeres postmenopáusicas con factores de riesgo para enfermedad coronaria recibieron 2 mg de 17ß-estradiol por 28 días sin o con 10 mg de didrogesterona por los últimos 14 días y luego cruzadas con el tratamiento complementario por otro ciclo.
Los autores concluyen que la didrogesterona no revierte los efectos benéficos del 17ß-estradiol en la vasodilatación dependiente de endotelio, indicando que 17ß-estradiol + didrogesterona puede ser la TRH preferida en la mujer postmenopáusica en riesgo para enfermedad coronaria y en aquellas con reactividad vascular aumentada.
Los resultados de los estudios HERS y WHI contrastan con los resultados favorables obtenidos con Femoston® conti. Mientras no haya datos comparables de
