Artículo original
Efectividad de la inmunoterapia con alergenos en pacientes con
queratoconjuntivitis vernal
Elizabeth López-Piedrahita,1 Jorge Mario Sánchez-Caraballo,1,2,3 Ruth Helena Ramírez-Girado,1,4
Ricardo Cardona-Villa1,4
REsuMEN
Antecedentes: la inmunoterapia con alergenos ha demostrado
su utilidad en el tratamiento de enfermedades alérgicas como: asma, rinitis y conjuntivitis. Sin embargo, poco se sabe de su eficacia en la queratoconjuntivitis vernal, enfermedad mediada por IgE y linfocitos, y que puede ocasionar pérdida permanente de la agudeza visual.
Objetivo: describir la seguridad y efectividad de la
inmuno-terapia con alergenos en un grupo de pacientes con querato-conjuntivitis vernal.
Pacientes y método: estudio descriptivo, retrospectivo, no
comparativo, efectuado partir de una base con 575 pacientes sensibilizados a ácaros, que recibieron inmunoterapia ultra-rush para asma, rinoconjuntivitis alérgica, o dermatitis atópica. Se seleccionaron 28 pacientes con queratoconjuntivitis vernal y se hizo análisis retrospectivo y evaluación de factores relacio-nados con la seguridad, tratamiento farmacológico y respuesta clínica a la inmunoterapia.
Resultados: se estudiaron 28 pacientes con
queratocon-juntivitis vernal que recibieron inmunoterapia con alergenos, 21 hombres y 7 mujeres, con media de edad de 11 años. Se administraron 490 dosis (35 de incremento y 455 de manteni-miento) en diferentes periodos. La cantidad promedio de dosis por paciente fue 17. No hubo reacciones locales o sistémicas. En 71% de los pacientes se observó una clara reducción en el uso de medicamentos y de los síntomas al examen físico de 89 y 68%, respectivamente.
Conclusiones: la inmunoterapia con alergenos es un
trata-miento seguro y efectivo en pacientes con queratoconjuntivitis vernal que puede contribuir, junto con el tratamiento farmaco-lógico, a disminuir los síntomas y la necesidad medicamentos.
Palabras clave: inmunoterapia, queratoconjuntivitis vernal,
seguridad, conjuntivitis alérgica, alergia ocular.
ABsTRACT
Background: Allergen immunotherapy has demonstrated
usefulness in the management of allergic diseases such as asthma, allergic rhinitis and conjunctivitis. However, little is known about its effectiveness in vernal keratoconjunctivitis (VKC), a disease mediated by IgE and lymphocytes, that can cause loss of visual acuity in a permanent way.
Objective: To describe safety and effectiveness of allergen
immunotherapy in a group of patients with VKC.
Patients and Methods: From a sample of 575 patients
sen-sitized to house dust mites, who received ultra-rush immuno-therapy for asthma, allergic rhinoconjuctivitis or atopic derma-titis, 28 patients with VKC were selected and a retrospective analysis was performed with the evaluation of factors related to safety, pharmacological treatment and clinical response to immunotherapy.
Results: Twenty eight patients with VKC who received
aller-gen immunotherapy were studied. There were 21 men and 7 women, with an average age of 11 years. A total of 490 doses were administered (35 for build-up and 455 for maintenance) for different periods. The average number of doses per patient was 17. There were no local or systemic reactions. Seventy one percent of the patients presented a clear reduction in the use of medications, with an improvement in symptoms 89% and physical findings 68%.
Conclusions: Allergen immunotherapy seems to be a safe and
efficient treatment for patients with VKC, and can contribute along with pharmacological management to the improvement of symptoms and reduction in the use of medications.
Key words: Allergen immunotherapy, vernal
L
a queratoconjuntivitis vernal es una enferme-dad inflamatoria, crónica, llamada así por la exacerbación de los síntomas durante la pri-mavera. Sin embargo, en climas tropicales, donde no hay una diferencia marcada entre una y otra estación los pacientes tienen síntomas durante todo el año. Representa 1% de todas las alergias oculares, y la historia personal o familiar de atopia coexiste en 75 y67% de los pacientes, respectivamente.1
Algunos síntomas de la queratoconjuntivitis vernal son: prurito, fotofobia, sensación de cuerpo extraño y epífora, que pueden desencadenar los estímulos inespecí-ficos, como la exposición al viento, polvo, luz brillante, calor, sudoración, entre otros.2 La formación de papilas
conjuntivales es frecuente y puede llevar a queratocono, úlceras e, incluso, ceguera en 6% de los pacientes.3-5
En su fisiopatología parecen estar implicados meca-nismos de hipersensibilidad inmediata y tardía, donde interactúan células, como: mastocitos, eosinófilos y linfocitos. Se ha demostrado un aumento en la expresión del ARNm de IL-3, IL-4, IL-5, lo que sugiere que la queratoconjuntivitis vernal tiene un perfil de activación
de células Th2.6 A pesar de considerarse una forma de
alergia ocular, las pruebas cutáneas e in vitro para iden-tificar IgE específica a alergenos, solo son positivas en
50 a 60% de los casos.7
Ninguno de los medicamentos que en la actualidad se dispone son suficientes de manera individual, su uso prolongado puede originar graves efectos adversos.8
La inmunoterapia ha demostrado seguridad y eficacia en diferentes ensayos clínicos controlados en proce-sos alérgicos, como: asma, rinitis y conjuntivitis, que disminuyen los síntomas del paciente y la necesidad de medicamentos, por esto en la actualidad es el único tratamiento reconocido que modifica la evolución de
estas enfermedades.9-11 Sin embargo, poco se sabe de
su repercusión en la queratoconjuntivitis vernal. El ob-jetivo de este trabajo fue evaluar el desenlace primario y la seguridad de la inmunoterapia en pacientes con queratoconjuntivitis vernal y explorar el posible efecto clínico en estos pacientes.
PACIENTEs Y MÉTODO
Estudio descriptivo, retrospectivo, no comparativo, efectuado en un grupo de 28 pacientes con querato-conjuntivitis vernal que recibieron inmunoterapia.12 El
grupo de estudio son pacientes sensibilizados a ácaros que en el servicio de Alergología de la Universidad de Antioquia, entre el mes de mayo 2007 y septiembre 2011 recibieron inmunoterapia para el control de los síntomas de: asma, rinitis o dermatitis atópica. Se identificaron los pacientes con diagnóstico de queratoconjuntivitis vernal y se evaluaron los factores relacionados con la seguridad de la inmunoterapia, su repercusión en la disminución de la necesidad de medicamentos oftalmológicos, en la respuesta clínica objetiva y en la percepción de cambio en los síntomas reportada por los pacientes en la con-sulta médica.
Los pacientes recibieron inmunoterapia subcutánea de un extracto despigmentado polimerizado de mezcla de ácaros con 50% de Dermatophagoides pteronyssinus y
50% de Dermatophagoides farinae (Depigoid® 50 DPP/
mL, Laboratorios Leti, Madrid, España) previo consenti-miento informado y bajo supervisión médica. El extracto se administró a dosis de inicio 0.2 mL y luego 0.3 mL, con intervalo de 30 minutos y dosis de mantenimiento de 0.5 mL en una sola aplicación al mes. Después de cada inyección los pacientes permanecían en observación durante 30 minutos para identificar los posibles efectos adversos inmediatos. Durante el tiempo de espera los 1 Grupo de Alergología Clínica y Experimental, Medellín,
Colombia.
2 Fundación para el Desarrollo de las Ciencias Médicas y Biológicas, Cartagena, Colombia.
3 Instituto de Investigaciones Inmunológicas, Universidad de Cartagena, Cartagena, Colombia.
4 Facultad de Medicina, posgrado de Alergología Clínica, Universidad de Antioquia, Colombia.
Correspondencia: Elizabeth López Piedrahita
Recibido: 1 de noviembre 2012. Aceptado: 22 de enero 2013 Declaración de conflicto de intereses: los autores declaran no tener conflicto de intereses en este artículo.
Este artículo debe citarse como: López-Piedrahita E, Sánchez-Caraballo JM, Ramírez-Girado RH, Cardona-Villa R. Efectividad de la inmunoterapia con alergenos en pacientes con queratocon-juntivitis vernal. Rev Alergia México 2013;60:11-16.
pacientes y sus familiares recibían instrucciones para identificar los signos, síntomas de alarma o reacciones tardías. En todos los pacientes se evaluó el patrón de sensibilización a diferentes fuentes (Blomia tropicalis, Dermatophagoides pteronyssinus y farinae, perro, gato, Cladosporum, Aspergillus fumigatus, diversos granos de polen) y se insistió en la importancia del examen físico ocular antes de iniciar la inmunoterapia y en la cita posterior a la última dosis recibida, para identificar y comparar los signos y síntomas de la enfermedad y tratamiento recibido. Estas variables, junto con la percepción sintomática del paciente, se expresaron en porcentajes.
Consideraciones éticas
Este trabajo se realizó con base en lo reglamentado en las Guías Institucionales de Investigación en Humanos que rigen en el territorio colombiano, según el Decreto 2378 del 2008 y el artículo 6 de la Resolución 3480 de 1993. La información obtenida de la evolución médica y los procedimientos se ajustan a las disposiciones vi-gentes, según las directrices del protocolo de Helsinki y la legislación del comité de ética del Instituto de Investigaciones Médicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia.
REsuLTADOs
De los 28 pacientes que recibieron inmunoterapia, par-ticiparon 21 hombres y siete mujeres, con una relación hombre: mujer 3:1, con media de edad de 11 años (lími-tes de 3 y 20 años). Todos los pacien(lími-tes padecían rinitis y estaban sensibilizados a los ácaros Dermatophagoides pteronyssinus y Dermatophagoides farinae. Además, 18 tenían asma y 9 dermatitis atópica. El 46.4% estaba sensibilizado a otra fuente de alergenos. Se adminis-traron 490 dosis, 35 de inicio y 455 de mantenimiento (Tabla 1). La media de dosis por paciente fue de 17 (3 a 39 dosis). En ninguna de las aplicaciones se observaron reacciones locales o sistémicas.
Los síntomas basales más frecuentes fueron: prurito ocular (100%), ojo rojo (96%), fotofobia (86%), sen-sación de cuerpo extraño (78%) y epifora (65%). Los signos más frecuentes fueron: inyección conjuntival (100%), quemosis (98%), pseudogerontoxon (95%),
papilas tarsales (91%), secreción conjuntival (76%) y nódulos de Trantas (69%).
Control de síntomas y uso de medicamentos
Los medicamentos utilizados al inicio y en la última evaluación de los pacientes se mencionan en la Figura 1.
Tres meses después del inicio de la inmunoterapia pudo disminuirse el número de medicamentos inmu-nosupresores en 21 pacientes; a 16 se les suspendió la ciclosporina oftálmica y no necesitaron esteroide tópico después de iniciar la inmunoterapia debido a su mejoría clínica. En el examen físico y en la percepción de síntomas por el paciente se observó una mejoría en 68 y 89%, respectivamente (Figura 2).
Tabla 1. Datos demográficos
Características demográficas Edad 11 (3 a 20 años) Hombres 21 Mujeres 7 Rinitis 28 Asma 18 Dermatitis atópica 9 IT Inicio 39 IT mantenimiento 455
Promedio dosis 17 (3 a 39 años)
IT: Inmunoterapia
Tacrolimus 0.03%
Ciclosporina oftálmicaEsteroide oftálmico
Esteroide oral Ciclosporina oral 27 12 21 5
Antes de la immunoterapia Última evaluación 1 1 1 0 11
4
Figura 1. Medicamentos utilizados al inicio y en la última
DIsCusIóN
La queratoconjuntivitis vernal es una enfermedad con gran repercusión en la calidad de vida del paciente. Desde hace mucho tiempo, la piedra angular del tra-tamiento son los esteroides tópicos; sin embargo, un importante porcentaje de pacientes no responde a este tratamiento y su uso prolongado se asocia con efectos
adversos.8 El tratamiento con otros inmunomoduladores,
como tacrolimus y ciclosporina, ha arrojado resultados prometedores, pero no están dirigidos al control de los síntomas o de la causa de la enfermedad.
Debido a que la respuesta Th2 es importante en el inicio de la queratoconjuntivitis vernal, es lógico pensar que la inmunoterapia con alergenos, que ha demostra-do su utilidad en múltiples enfermedades alérgicas, también lo sería en su control. Para evaluar el efecto de una terapia es necesario tener en cuenta su eficacia y seguridad. Nosotros quisimos explorar el efecto de la inmunoterapia en los pacientes de nuestro servicio que tuvieran queratoconjuntivitis vernal y encontramos 28 pacientes con características de sexo y edad muy simi-lares a lo reportado en otros estudios,13,14 pero con una
tasa de sensibilización mayor a la reportado en pacientes con queratoconjuntivitis vernal en otras latitudes.15 La
alta sensibilización de los pacientes con
queratoconjun-tivitis vernal en nuestro medio ya se había encontrado en otros estudios realizados en nuestro servicio, donde se encontró que en el trópico la sensibilización de los pacientes con queratoconjuntivitis vernal es mayor que lo reportado en estudios europeos (88 vs 57.8%) y que la principal fuente de sensibilización son los ácaros16 y
no los granos de polen, como en Europa.14
Nuestros pacientes con queratoconjuntivitis vernal recibieron 490 dosis de inmunoterapia y ninguno tuvo reacción adversa sistémica o local alguna. Si bien la cantidad de pacientes de nuestro estudio es poca, debido a la baja frecuencia de esta enfermedad, consideramos que puede ser representativa porque la muestra se obtuvo de la base de datos de pacientes alérgicos más grande disponible en nuestro medio y abarcaba un periodo muy significativo. Se han estudiado múltiples factores de riesgo posibles de reacción sistémica durante la inmuno-terapia,11 entre ellos: asma no controlada, mala función
pulmonar, enfermedad cardiovascular inestable o trata-miento concomitante con beta-bloqueadores. Ninguno de los pacientes incluidos en este estudio tenía alguna de estas condiciones, por su edad y por el control del asma, que es prerrequisito en nuestro servicio de Alergología, antes de aplicar la inmunoterapia.
Otro factor de riesgo es el uso de extractos acuo-sos.17,18 Nosotros aplicamos extractos despigmentados
polimerizados que, en teoría, tienen menor riesgo de reacciones sistémicas;19,21 sin embargo, Reda y
colabo-radores,15,22 en los dos únicos estudios publicados hasta
ahora sobre inmunoterapia y queratoconjuntivitis vernal, han recurrido a la inmunoterapia con extractos acuosos en pacientes con queratoconjuntivitis vernal, sin que hasta ahora se hayan presentado reacciones sistémicas; por el contrario ha mejorado el control de síntomas. Para conocer su verdadera repercusión en la seguridad del paciente se requiere realizar más estudios comparativos con los diferentes tipos de extractos.
Debido al seguimiento estrecho de nuestros pacientes fue posible explorar la respuesta al tratamiento farma-cológico y se observó que en 21 de ellos se logró una reducción significativa de medicamentos, incluida la suspensión en 16 de ellos de ciclosporina y esteroides oftálmicos, luego de sólo tres meses con la inmunote-rapia. Debido a que este no es un estudio controlado, no podemos asegurar que la mejoría observada sólo se
Figura 2. Evaluación de parámetros en la última dosis recibida
del paciente en comparación con la basal. 100% 80% 60% 40% 20% BASAL -20% -40% -60% -80% -100% A: Medicamentos B:Examen ocular C:Síntomas A B C 7% 7% 7% 71% 68% 89%
de pacientes, la heterogeneidad en los tratamientos médicos, el número de dosis recibidas de inmunote-rapia y los años de evolución de la enfermedad. Sin embargo, nuestros hallazgos, unidos a lo reportado en otros estudios, motivan a la realización de más ensayos controlados para comprender mejor la repercusión de este tratamiento en pacientes con queratoconjuntivitis vernal.
En conclusión, las características de los pacientes con queratoconjuntivitis vernal en Latinoamérica son similares a las encontradas en otros países; sin embargo, también hay importantes diferencias en el patrón de sensibilización. La inmunoterapia en pacientes con que-ratoconjuntivitis vernal tiene un buen perfil de seguridad y, aunque es necesario realizar más estudios controlados para evaluar su eficacia, parece influir positivamente en la clínica de los pacientes.
Agradecimientos y declaraciones
A todos los miembros del grupo GACE, en especial a la doctora Juliana Beltrán, por contribuir a la organización de la base de datos.
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de medicamentos inmunosupresores que los pacientes necesitaban desde hacía varios años, sugiere que la inmunoterapia sí contribuyó en este efecto.
Los resultados sugieren que el tratamiento conjunto con inmunosupresores (ciclosporina, esteroides y ta-crolimus tópico) e inmunoterapia permite alcanzar el rápido control de los síntomas, en consecuencia la pronta disminución de la frecuencia requerida de éstos, que aunque han demostrado ser efectivos, tienen el riesgo de efectos adversos, como: cataratas, infecciones, hiper-tensión intraocular o abandono de su uso por sensación urente durante la aplicación.23-27
Aunque la reducción de medicamentos y de síntomas a partir de los tres meses de recibir la inmunoterapia fue clara, observamos que el efecto fue mayor en los pacien-tes que llevaban, al menos, 16 meses de tratamiento, lo que está de acuerdo con otros estudios que muestran que a mayor tiempo de inmunoterapia mayor mejoría, alcanzando una “meseta” luego del segundo año.11,15,26,28
La inmunoterapia es una opción lógica para el tra-tamiento de pacientes con enfermedades mediadas por IgE, pero debe tenerse en cuenta que la queratoconjun-tivitis vernal tiene peculiaridades que la diferencian de otras enfermedades de este tipo, por eso los resultados encontrados con la inmunoterapia en otras enfermeda-des no deben extrapolarse sin estudios previos, como la modificación del curso natural de la rinitis y el asma alérgica o la duración del control de síntomas, incluso 10 a 15 años después de haber terminado el tratamiento.29,30
En la fisiología de la queratoconjuntivitis vernal se ha encontrado que en el estroma conjuntival se incrementa la expresión de receptores para estrógenos, progestá-genos y neurotransmisores, así como concentraciones elevadas del péptido intestinal vaso-activo y del factor de crecimiento nervioso, lo que indica que su patogénesis es multifactorial, con una interacción de los sistemas inmunitario, endocrino y nervioso,1,31 por lo que el
tra-tamiento enfocado a uno solo de estos sistemas puede no ser suficiente.
Nuestro estudio es el primer trabajo publicado en Latinoamérica de evaluación de la inmunoterapia en pacientes con queratoconjuntivitis vernal, no obstante, tiene limitaciones que impiden generalizar sus resulta-dos respecto a la eficacia, como la reducida cantidad
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