ANEXO I
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO FORTOVASE 200 mg cápsulas blandas
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Una cápsula de Fortovase contiene 200 mg de saquinavir en forma de base libre. Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula blanda.
La cápsula es beige, opaca, con “ROCHE” y el código “0246” impreso en la cubierta de la cápsula.
4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas
Fortovase está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados por VIH-1. Solo se debe administrar Fortovase en combinación con ritonavir y con otros medicamentos antirretrovirales (véase apartado 4.2).
4.2 Posología y forma de administración
La terapia con Fortovase debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.
Adultos y adolescentes mayores de 16 años En combinación con ritonavir
La dosis recomendada de Fortovase es de 1000 mg (5 cápsulas de 200 mg), dos veces al día, con 100 mg de ritonavir, dos veces al día, en combinación con otros agentes antirretrovirales. Ritonavir debe tomarse al mismo tiempo que Fortovase, y dentro de las dos horas posteriores a las comidas (véase apartado 5.2).
En combinación con otros inhibidores de la proteasa (PIs) y con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos
Puede ser necesaria una reducción de la dosis cuando Fortovase/ritonavir se administre junto con otros inhibidores de la proteasa del VIH (p.ej. nelfinavir, indinavir, y delavirdina), debido a que estos medicamentos pueden aumentar los niveles plasmáticos de saquinavir (véase apartado 4.5). Alteración renal y hepática
No es necesario un ajuste de dosis para pacientes con alteración renal de leve a moderada o alteración hepática leve. Se debe tener precaución en pacientes con alteración renal grave o alteración hepática moderada.
Fortovase/ritonavir está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave. (véanse apartados 4.3 y 4.4).
Niños y ancianos
Sólo se dispone de información limitada relativa a la seguridad y eficacia de saquinavir en pacientes infectados por VIH menores de 16 y en adultos mayores de 60 años. Debido a que los niveles plasmáticos de saquinavir en niños son significativamente inferiores en comparación con los adultos, Fortovase no debe emplearse como único PI en niños (véase apartado 4.4).
Para más información sobre grupos especiales de pacientes, consultar apartado 4.4, y para interacciones farmacocinéticas ver apartados 4.5 y 5.2.
4.3 Contraindicaciones
Fortovase/ritonavir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a saquinavir, ritonavir o cualquiera de los excipientes contenidos en la cápsula(s).Fortovase/ritonavir no debe darse junto con otros medicamentos que puedan interaccionar y dar lugar a efectos adversos que potencialmente sean una amenaza para la vida. Entre los medicamentos que no deben darse junto con Fortovase/ritonavir se incluyen terfenadina, astemizol, pimozida, cisaprida, amiodarona, propafenona y flecainida (riesgo de arritmia cardíaca con amenaza para la vida), midazolam, triazolam (riesgo de sedación prolongada o aumentada, depresión respiratoria), simvastatina, lovastatina (mayor riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis) y alcaloides del cornezuelo de centeno (p.ej. ergotamina, dihidroergotamina,
ergonovina, y metilergonovina) (riesgo de toxicidad aguda del cornezuelo de centeno) (véase apartado 4.5).
Fortovase/ritonavir está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave (véase apartado 4.4). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Consideraciones a tener en cuenta cuando se inicia el tratamiento con Fortovase: Fortovase no puede tomarse como único inhibidor de la proteasa. Fortovase debe administrarse únicamente en combinación con ritonavir (véase apartado 4.2).
Los pacientes deben ser informados de que saquinavir no cura la infección por VIH y que, por tanto, pueden continuar contrayendo enfermedades asociadas a la infección por VIH avanzada, incluyendo infecciones oportunistas. Asimismo, se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar efectos no deseados asociados a la medicación co-administrada.
Hepatopatía: No se han establecido la seguridad y la eficacia de saquinavir en pacientes con
trastornos hepáticos subyacentes importantes. Fortovase/ritonavir está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave (véase apartado 4.3). Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretrovírico combinado tienen un mayor riesgo de acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte también la información importante del producto para estas especialidades farmacéuticas.
Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser vigilados según la práctica clínical habitual. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento. En los casos de alteración hepática leve no es necesario un ajuste de la posología inicial a las dosis recomendadas. El uso de Fortovase en combinación con ritonavir en pacientes con alteración hepática moderada no ha sido estudiado. En ausencia de tales estudios, se recomienda precaución ya que los niveles de saquinavir y/o los niveles de los enzimas hepáticos pueden aumentar. En pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis y otras anormalidades hepáticas subyacentes se han comunicado casos de empeoramiento de la enfermedad hepática y desarrollo de la hipertensión portal.
Alteración renal: El aclaramiento renal es sólo una vía de eliminación menor, siendo la principal vía de metabolismo y excreción para saquinavir la hepática. Por lo tanto, en pacientes con alteración renal no es necesario un ajuste de la dosis inicial. Sin embargo, los pacientes con alteración renal grave no han sido estudiados y se recomienda precaución cuando se prescribe saquinavir a este grupo de pacientes.
Pacientes con diarrea crónica o malabsorción: Sólo se dispone de información limitada relativa a la seguridad y la eficacia de saquinavir en pacientes que padecen diarrea crónica o malabsorción. Se desconoce si los pacientes en estas condiciones podrían recibir niveles subterapéuticos de este fármaco. Pacientes ancianos y jóvenes: No se conoce la eficacia y seguridad de saquinavir en pacientes
infectados por VIH menores de 16 años. Se dispone de información limitada en niños tratados con Fortovase. Debido a que los niveles plasmáticos de saquinavir en niños son significativamente inferiores en comparación con los adultos, no deben emplearse ni Fortovase ni Invirase como únicos inhibidores de la proteasa en niños. Cuando Fortovase (50 mg/kg bid) se administra junto con
nelfinavir o ritonavir en niños, las exposiciones a saquinavir aumentan considerablemente y, cuando se combina con ritonavir, puede proporcionar exposiciones a saquinavir hasta el doble de aquellas alcanzadas con 1200 mg de Fortovase tid en adultos. Con pacientes mayores de 60 años la experiencia de que se dispone es limitada.
Uso durante el embarazo y la lactancia: Consultar apartado 4.6.
Pacientes con hemofilia: Se han comunicado casos de aumento de hemorragias que incluyen hemartrosis y hematomas de piel espontáneos en pacientes con hemofilia tipos A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad de los casos se continuó el tratamiento con los inhibidores de la proteasa o se reinstauró en aquéllos en los que se había suspendido. Se ha propuesto una relación de causalidad aunque se desconoce el mecanismo de acción. Los pacientes hemofílicos deben ser por tanto informados de la posibilidad de aumento de hemorragias.
Diabetes mellitus e hiperglucemia: Se han comunicado nuevos casos de diabetes mellitus,
hiperglucemia o exacerbación de diabetes mellitus existente en pacientes que recibían inhibidores de la proteasa. En algunos de estos pacientes la hiperglucemia fue grave y en algunos casos también asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban condiciones médicas que podían inducir a confusión, algunos de ellos necesitaron tratamiento con fármacos que se han asociado al desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.
Lipodistrofia: La terapia antirretrovírica combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se ha propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con PIs y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, con factores relacionados con el fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretrovírico, y con trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (véase apartado 4.8)
Interacción con ritonavir: La dosis recomendada de Fortovase y ritonavir es de 1000 mg de Fortovase más 100 mg de ritonavir dos veces al día (bid). Se ha demostrado que dosis mayores de ritonavir se asocian con un aumento de la incidencia de acontecimientos adversos. La administración
concomitante de saquinavir y ritonavir ha ocasionado acontecimientos adversos graves, principalmente cetoacidosis diabética y alteraciones hepáticas, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente.
Interacción con inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Se debe tener precaución si se utiliza Fortovase/ritonavir con atorvastatina, que se metaboliza en menor grado por el CYP3A4. En esta situación se debe valorar una reducción de la dosis de atorvastatina. Si estuviera indicado el
tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina (véase apartado 4.5).
Anticonceptivos orales: Se deberán utilizar métodos alternativos o adicionales cuando se empleen anticonceptivos orales a base de estrógenos debido a que la concentración del etinil estradiol puede disminuir cuando se administra junto con Fortovase/ritonavir.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
La mayoría de los estudios de interacción de fármacos con saquinavir realizados con Fortovase y con Invirase no potenciados han concluido. Un número limitado de estudios con Invirase/Fortovase potenciados con ritonavir han concluido.
Las observaciones realizadas de los estudios de interacción de fármacos realizados con saquinavir no potenciado podrían no ser representativos de los efectos observados en la terapia con
saquinavir/ritonavir. Además, los resultados observados con Invirase no pueden predecir la magnitud de estas interacciones con Fortovase y viceversa.
Saquinavir se metaboliza a través del sistema del citocromo P450, con el isoenzima específico CYP3A4, responsable del 90 % del metabolismo hepático. Asimismo, estudios in vitro han puesto de manifiesto que saquinavir es un substrato y un inhibidor de la P-glicoproteína (P-gp). Por tanto, los fármacos que comparten esta misma vía metabólica o que modifican la actividad del CYP3A4 y/o la actividad de la P-gp (véase “Otras interacciones potenciales”), pueden modificar la farmacocinética del saquinavir. De modo similar, el saquinavir puede también modificar la farmacocinética de otros fármacos que son substratos del CYP3A4 o de la P-gp.
Ritonavir puede afectar la farmacocinética de otros fármacos porque es un potente inhibidor del CYP3A4 y la P-gp. Por lo tanto, cuando saquinavir se administra en combinación con ritonavir, se deben tener en cuenta los efectos potenciales del ritonavir sobre los otros fármacos (véase Resumen de Características del Producto de Norvir).
Agentes antirretrovirales
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTIs):
Zalcitabina y/o zidovudina: Saquinavir: Se ha estudiado en adultos el uso concomitante de Invirase con zalcitabina y/o zidovudina. Cuando se administran conjuntamente, la absorción, distribución y excreción de cada uno de los fármacos permanecen inalteradas. Saquinavir/ritonavir: No ha concluido ningún estudio de interacción farmacocinética de estos agentes administrados en combinación con saquinavir/ritonavir. Sin embargo, es improbable una interacción con zalcitabina debido a que este producto tiene diferentes rutas de metabolismo y excreción, y es improbable que afecte a la absorción de saquinavir/ritonavir. Cuando se administraron 200 mg cada 8 h de zidovudina en combinación con ritonavir (300 mg cada 6 h) se observó una disminución del 25% en el AUC de la zidovudina, mientras que la farmacocinética del ritonavir no estuvo afectada por la zidovudina.No hay justificación para realizar modificaciones de la dosis de zidovudina cuando la zidovudina se
administra junto con ritonavir.
Didanosina: Saquinavir/ritonavir: Se investigaron los efectos de una dosis única de 400 mg de didanosina en la farmacocinética del saquinavir en ocho sujetos sanos que recibieron 1600/100 mg de Fortovase/ritonavir QD durante 2 semanas. La didanosina disminuyó el AUC y la Cmax del saquinavir
aproximadamente un 30% y un 25%, respectivamente, y esencialmente no tuvo efecto en la Cmin del
saquinavir. El significado clínico de estos cambios es dudoso.
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (NNRTIs):
Delavirdina: Saquinavir: La administración concomitante de delavirdina con Invirase produjo un aumento del AUC del saquinavir del 348 %. Actualmente no se dispone de datos eficacia y sólo de limitados datos de seguridad sobre el uso de esta combinación. En un estudio preliminar de pequeño tamaño, se produjo un aumento de las enzimas hepatocelulares en el 13 % de los sujetos durante las primeras semanas de la combinación de delavirdina y saquinavir (6 % con Grado 3 ó 4). Si se
prescribe esta combinación se deben monitorizar los cambios en la función hepatocelular con frecuencia. Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y delavirdina no ha sido evaluada.
Efavirenz: Saquinavir: La administración conjunta de efavirenz (600 mg) y Fortovase (1200 mg, tid) a 12 voluntarios sanos, disminuyó el AUC del saquinavir en torno al 62 % y la Cmax en torno al 50 %.
Las concentraciones del efavirenz también disminuyeron alrededor del 10 %, pero no se consideró que fuese clínicamente significativo. Considerando estos resultados, se aconseja administrar saquinavir en combinación con efavirenz únicamente si los niveles en sangre de saquinavir se ven aumentados por la adición de otro fármaco antirretroviral como ritonavir. Saquinavir/ritonavir: No se observaron alteraciones clínicamente relevantes de las concentraciones de saquinavir ni de efavirenz en un estudio con 24 sujetos sanos que recibieron 1600/200/600 mg de Fortovase/ritonavir/efavirenz QD. Dos estudios adicionales en pacientes VIH investigaron el efecto de la administración concomitante de efavirenz, bien con un régimen potenciado de dos veces al día (1000/100 mg de Invirase/ritonavir BID) (n=32), o bien con un régimen potenciado de una vez al día (1200/100 mg de Fortovase/ritonavir QD) (n=35). No se observaron alteraciones clínicamente significativas en las concentraciones de saquinavir ni de efavirenz en ninguno de los estudios.
Nevirapina: Saquinavir: La administración conjunta de nevirapina e Invirase produjo un descenso del 24 % del AUC en plasma de saquinavir y ningún cambio del AUC de nevirapina. No se cree que este descenso sea clínicamente relevante y no se recomienda realizar ningún ajuste de dosis de Invirase o nevirapina. Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y nevirapina no ha sido evaluada.
Inhibidores de la proteasa del VIH (PIs):
Indinavir: Saquinavir: La administración concomitante de indinavir (800 mg tid) y una dosis única de Invirase (600 mg) o Fortovase (800 ó 1200 mg) en seis voluntarios sanos produjo un aumento en el AUC0-24 de saquinavir en plasma de 4,6-7,2 veces. Los niveles plasmáticos de Indinavir no se vieron
alterados. Actualmente, no se dispone de datos sobre seguridad y eficacia del uso de esta combinación. No se han establecido dosis apropiadas para esta combinación. Saquinavir/ritonavir: La
administración de una dosis baja de ritonavir aumenta las concentraciones de indinavir, pudiendo originar nefrolitiasis.
Nelfinavir: Saquinavir: La administración concomitante de una dosis única de 1200 mg de Fortovase en el cuarto día de dosificación múltiple con nelfinavir (750 mg tid) a 14 pacientes infectados por VIH dio lugar a unos valores del AUC y Cmax de saquinavir que fueron un 392 % y un 179 % superiores a
los observados con saquinavir solo. La administración concomitante de una dosis única de 750 mg de nelfinavir en el cuarto día de dosificación múltiple con Fortovase (1200 mg tid) a los mismos
pacientes dio lugar a unos valores del AUC del nelfinavir que fueron un 18 % superiores a los observados con el nelfinavir solo, mientras que los valores de Cmax permanecieron invariables. La
terapia cuádruple, en la que se incluye Fortovase y nelfinavir además de dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa proporcionó una mayor duración de la respuesta (prolongación del tiempo hasta recaída virológica) que la terapia triple con un único inhibidor de la proteasa. Generalmente, los regímenes se toleraron bien. Sin embargo, la administración conjunta de nelfinavir y Fortovase produjo un aumento moderado de la incidencia de diarrea. Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y nelfinavir no ha sido evaluada.
Ritonavir: Se ha demostrado que saquinavir no altera la farmacocinética de ritonavir tras la
administración de dosis orales simples o múltiples en voluntarios sanos. Ritonavir inhibe ampliamente el metabolismo de saquinavir produciendo un aumento considerable de las concentraciones
plasmáticas de saquinavir. Los valores del AUC0-24 y Cmax de saquinavir en el estado de equilibrio estacionario, obtenidos de 10 pacientes que recibieron 600 mg de Invirase tid, fueron 2598 ng·h/ml y 197 ng/ml, respectivamente. Dosis de 1000 mg de Invirase, dos veces al día, tomadas en combinación con 100 mg de ritonavir, dos veces al día, produjeron las siguientes concentraciones plasmáticas de saquinavir en el estado de equilibrio estacionario (N=24): AUC0-24 de 29214 ng·h/ml, Cmax de
En pacientes infectados con el VIH, Fortovase o Invirase en combinación con Ritonavir a dosis de 1000/100 mg, dos veces al día, proporciona exposiciones sistémicas de saquinavir similares o superiores a las alcanzadas con 1200 mg de Fortovase, tres veces al día, durante un periodo de 24 horas (véase apartado 5.2).
Inhibidor de la fusión del VIH:
Enfuvirtida: Saquinavir/ritonavir: No se han observado interacciones clínicamente significativas en un estudio con 12 pacientes VIH que recibieron enfuvirtida junto con 1000/100 mg de
Fortovase/ritonavir BID. Otros medicamentos Antiarrítmicos:
Bepridil, lidocaína sistémica, quinidina: Las concentraciones de estos productos pueden aumentar cuando se administran junto con Fortovase/ritonavir. Si estos antiarrítmicos se administran con Fortovase/ritonavir, se recomienda precaución y, si es posible, la monitorización de la concentración terapéutica.
Amiodarona, flecainida y propafenona: Las concentraciones de estos fármacos pueden aumentar cuando se administran junto con Fortovase/ritonavir. Amiodarona, flecainida y propafenona están contraindicadas con Fortovase/ritonavir debido al riesgo de arritmias cardíacas amenazantes para la vida (véase apartado 4.3).
Anticoagulante:
Warfarina: Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas. Se recomienda monitorizar el INR (razón internacional normalizada).
Anticonvulsivos:
Carbamacepina, fenobarbital, fenitoína: Estos productos inducirán al CYP3A4 y pueden disminuir las concentraciones de saquinavir si Fortovase se toma sin ritonavir. La interacción entre
Fortovase/ritonavir y estos productos no ha sido evaluada. Antidepresivos:
Antidepresivos tricíclicos (p.ej. amitriptilina, imipramina): Fortovase/ritonavir pueden aumentar las concentraciones de los antidepresivos tricíclicos. Se recomienda monitorizar la concentración terapéutica de los antidepresivos tricíclicos cuando se administren junto con Fortovase/ritonavir. Nefazodona: Inhibirá al CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones de saquinavir. Se recomienda monitorizar la toxicidad de saquinavir si nefazodona se administra junto con saquinavir. La interacción entre Fortovase/ritonavir y nefazodona no ha sido evaluada.
Antihistamínicos:
Terfenadina, astemizol: La administración concomitante de terfenadina y Fortovase dio lugar a un aumento de la exposición en plasma de la terfenadina (AUC) asociada con una prolongación de los intervalos QTc. Por consiguiente, la terfenadina está contraindicada en pacientes en tratamiento con saquinavir o saquinavir/ritonavir. Asimismo, tampoco se debe administrar saquinavir o
saquinavir/ritonavir con astemizol pues es probable que se produzca una interacción similar (véase apartado 4.3).
Antiinfecciosos:
Claritromicina: Saquinavir: La administración concomitante de claritromicina (500 mg bid) y Fortovase (1200 mg tid) a 12 voluntarios sanos dio lugar a unos valores del AUC y de la Cmax de
saquinavir en equilibrio estacionario que fueron un 177 % y un 187 % superiores a los observados con saquinavir solo. Los valores del AUC y la Cmax de la claritromicina fueron aproximadamente un 40 %
superiores que los observados con claritromicina sola. Cuando los dos fármacos se administran conjuntamente durante un tiempo limitado, a las dosis estudiadas, no se necesita realizar un ajuste de dosis. Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y claritromicina no ha sido evaluada.
Eritromicina: Saquinavir: La administración conjunta de eritromicina (250 mg una vez al día) con Fortovase (1200 mg tid) a 22 pacientes infectados por VIH proporcionó valores del AUC y Cmax en el
estado de equilibrio estacionario que eran un 99 % y un 106 % superiores a los observados con saquinavir sólo. No se requiere realizar ajustes de dosis cuando se administran conjuntamente los dos fármacos y saquinavir se administra como único inhibidor de la proteasa. Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y eritromicina no ha sido evaluada.
Antibióticos estreptogramíneos tales como quinupristina/dalfopristina: Inhibirán al CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones de saquinavir. Si estos productos se toman junto con saquinavir, se recomienda monitorizar la toxicidad de saquinavir. La interacción entre Fortovase/ritonavir y quinupristina /dalfopristina no ha sido evaluada.
Antifúngicos:
Ketoconazol: Saquinavir: La administración concomitante de Ketoconazol (200 mg una vez al día) e Invirase (600 mg tres veces al día) a 12 voluntarios sanos llevó a un aumento en el AUC de saquinavir de aproximadamente un 160 % en el estado de equilibrio (6º día del tratamiento), sin aumento en la semi-vida de eliminación ni cambios en el índice de absorción. La farmacocinética de Ketoconazol no se vio afectadada con la co-administración con saquinavir a las dosis de 600 mg tid. No son necesarios ajustes de dosis cuando los dos fármacos se administran conjuntamente a las dosis estudiadas.
Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y ketoconazol no ha sido evaluada. Itraconazol: Saquinavir: Como el ketoconazol, el itraconazol es un inhibidor moderadamente potente del isoenzima CYP3A4 y es posible una interacción de magnitud similar. Si el itraconazol se toma junto con saquinavir, se recomienda monitorizar la toxicidad de saquinavir. Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir e itraconazol no ha sido evaluada.
Fluconazol/miconazol: No se han realizado estudios específicos de interacciones medicamentosas con ninguno de estos productos.
Antimicobacterianos:
Rifampicina: Saquinavir: La administración conjunta de 600 mg de rifampicina, una vez al día, y 1200 mg de Fortovase tid, a 14 hombres voluntarios sanos, disminuyó la exposición a saquinavir en el estado de equilibrio estacionario (14º día de tratamiento) alrededor de un 70 % y un 65 %, en base al AUC (0-8) y a la Cmax (0-8) respectivamente. Considerando estos resultados, no se recomienda la
administración concomitante de rifampicina y saquinavir. Saquinavir/ritonavir: Un estudio en veinte pacientes VIH con tuberculosis que recibieron 1600/200 mg de Fortovase/ritonavir QD, demostró que la rifampicina reduce aproximadamente un 50 % el AUC del saquinavir. Sin embargo, las
concentraciones de saquinavir observadas estaban generalmente dentro del rango terapéutico. Las concentraciones de saquinavir permanecieron dentro del rango terapéutico en dos pacientes VIH con tuberculosis que recibieron, bien 1000/100 mg de Invirase/ritonavir BID y 450 mg de rifampicina QD, o 400/400 mg de Invirase/ritonavir BID y 600 mg de rifampicina QD.
Rifabutina: Saquinavir: La administración concomitante de rifabutina (300 mg una vez al día) y Fortovase, (1200 mg tid) a 14 pacientes infectados por VIH, disminuyó la exposición a saquinavir en
el estado de equilibrio estacionario (10º día de tratamiento) hasta un 47 % y un 39 % en base al AUC
(0-8h) y a la Cmax respectivamente. La exposición a rifabutina aumentó alrededor del 44 % en base al
AUC(0-24) y un 45 % en base a la Cmax, en el mismo grupo de pacientes. Considerando estos resultados,
no se recomienda la administración concomitante de rifabutina y saquinavir. Saquinavir/ritonavir: La administración concomitante de rifabutina con 400 mg/400 mg de Invirase/ritonavir no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la exposición a saquinavir en 24 pacientes VIH.
Benzodiacepinas:
Midazolam: Saquinavir: La administración concomitante de una dosis única de midazolam (7,5 mg) tras la administración de Fortovase (1200 mg, tid), durante 3 ó 5 días, a 12 voluntarios sanos en un estudio cruzado doble ciego, aumentó en el grupo control la Cmax del midazolam en un 235 % y el
AUC en un 514 %. Saquinavir aumentó la vida media de eliminación del midazolam oral de 4,3 a 10,9 horas y la biodisponibilidad absoluta del 41 % al 90 %. Los voluntarios experimentaron alteraciones en las habilidades psicomotoras y un aumento de los efectos sedantes. Por consiguiente, la dosis de midazolam oral debe reducirse en gran medida cuando se administra con saquinavir, y la combinación de ambos debe realizarse con precaución. Cuando saquinavir se combinó con midazolam intravenoso (0,05 mg/kg) el aclaramiento del midazolam disminuyó en torno al 56 % y su vida media de
eliminación aumentó de 4,1 a 9,5 horas, sin embargo, solo se incrementó la sensación subjetiva de los efectos del fármaco. Por lo tanto, se puede administrar dosis en bolus de midazolam intravenoso en combinación con Fortovase. En perfusiones prolongadas de midazolam, se recomienda una reducción de la dosis total del 50 % (véase apartado 4.4).
Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y midazolam no ha sido evaluada (véase apartado 4.3). Midazolam está contraindicado con Fortovase/ritonavir debido al riesgo potencial de sedación prolongada o aumentada y de depression respiratoria (véase apartada 4.3). Alprazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam: Las concentraciones de estos productos pueden aumentar cuando se administren junto con Fortovase o Fortovase/ritonavir. Se recomienda una estrecha monitorización de los pacientes considerando los efectos sedantes, y puede ser necesaria una disminución de la dosis de la benzodiacepina (véanse apartados 4.3 y 4.4).
Triazolam: Las concentraciones de triazolam pueden aumentar cuando se administra junto con Fortovase/ritonavir. Triazolam está contraindicado con Fortovase/ritonavir, debido al riesgo potencial de sedación prolongada o aumentada y de depression respiratoria (véase apartado 4.3).
Bloqueadores de los canales de calcio:
Felodipino, nifedipino, nicardipino, diltiazem, nimodipino, verapamilo, amlodipino, nisoldipino, isradipino: Las concentraciones de estos productos pueden aumentar cuando se administren junto con Fortovase/ritonavir. Se recomienda precaución y la monitorización clínica de los pacientes.
Corticosteroides:
Dexametasona: Inducirá al CYP3A4 y puede disminuir las concentraciones de. Se debe utilizar con precaución, pues saquinavir puede ser menos efectivo en pacientes que estén tomando estos productos de forma concomitante. La interacción entre Fortovase/ritonavir y dexametasona no ha sido evaluada. Fluticasona y Budesonida: Se ha observado exposición sistémica a fluticasona y budesonida cuando estos productos se han administrado mediante inhalación por vía oral o aplicación intranasal con dosis bajas de ritonavir. En la literatura aparecen varios casos de la enfermedad de Cushing asociada a esta interacción. En sujetos que requieran terapia inhalada/intranasal con corticosteroides, se debe tener en cuenta el cambio a beclometasona.
Antagonista del receptor-H2 de la histamina:
Ranitidina: Saquinavir: Tras la administración de Invirase con ranitidina y alimentos, hubo un aumento en la exposición a saquinavir respecto a la observada tras la administración de Invirase solo
con alimentos. Quedando reflejado en los valores del AUC de saquinavir que fueron un 67 % más elevados. No se cree que este aumento sea clínicamente relevante y no se recomienda ajuste de dosis de saquinavir. Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y ranitidina no ha sido evaluada.
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa:
Pravastatina, fluvastatina: No son metabolizados por el CYP3A4, y no se espera que se produzcan interacciones con inhibidores de la proteasa incluyendo el ritonavir. Si está indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, los productos recomendados son pravastatina o fluvastatina. Simvastatina, lovastatina: Son altamente dependientes del metabolismo del CYP3A4, y las
concentraciones plasmáticas aumentan notablemente cuando se administran junto con Fortovase/ritonavir. Se han asociado aumentos de las concentraciones de estos productos con rabdomiólisis y su uso con Fortovase/ritonavir está contraindicado (véase apartado 4.3). Atorvastatina: Su metabolismo es menos dependiente del CYP3A4. Cuando se utiliza con
Fortovase/ritonavir, se debe administrar la menor dosis posible de atorvastatina y el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado en relación a los signos/síntomas de miopatía (debilidad muscular, dolor muscular, niveles de creatinina quinasa plasmática aumentados).
Inmunosupresores:
Ciclosporina, tracolimus, rapamicina: Las concentraciones de estos productos pueden aumentar cuando se administren junto con Fortovase/ritonavir. Se recomienda monitorizar la concentración terapéutica de los agentes inmunosupresores cuando se administren junto con Fortovase/ritonavir. Analgésico narcótico:
Metadona: La concentración de metadona puede disminuir cuando se administre junto con Fortovase/ritonavir. Puede ser necesario un aumento de la dosificación de metadona. Neurolépticos:
Pimozida: las concentraciones de pimozida pueden aumentar cuando se coadministran con
Fortovase/ritonavir. Fortovase/ritonavir está contraindicado en combinación con pimozida debido al riesgo de arritmias cardíacas amenazantes para la vida (véase apartado 4.3).
Anticonceptivos orales:
Etinil estradiol: La concentración de etinil estradiol puede disminuir cuando se administre junto con Fortovase/ritonavir. Deben utilizarse medidas anticonceptivas alternativas o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos orales estrogénicos.
Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5):
Sildenafilo: La administración conjunta de Fortovase en el estado de equilibrio estacionario (1200 mg tres veces al día) con sildenafilo (100 mg, dosis única), un substrato del CYP3A4, produjo un aumento de la Cmax y del AUC del sildenafilo del 140 % y 210 % respectivamente. El sildenafilo no tuvo efecto alguno en la farmacocinética del saquinavir. Cuando se administre al mismo tiempo que Fortovase, el sildenafilo debe utilizarse con precaución a dosis reducidas de no más de 25 mg cada 48 horas, aumentando la monitorización de los acontecimientos adversos.
Vardenafilo: Las concentraciones de vardenafilo pueden aumentar cuando se administre junto con Fortovase/ritonavir. Cuando se administre al mismo tiempo que Fortovase/ritonavir, el vardenafilo debe utilizarse con precaución a dosis reducidas de no más de 2,5 mg cada 72 horas, aumentando la monitorización de los acontecimientos adversos.
Tadalafilo: Las concentraciones de tadalafilo pueden aumentar cuando se administre junto con Fortovase/ritonavir. Cuando se administre al mismo tiempo que Fortovase/ritonavir, el tadalafilo debe utilizarse con precaución a dosis reducidas de no más de 10 mg cada 72 horas, aumentando la
monitorización de los acontecimientos adversos. Otros:
Alcaloides del cornezuelo de centeno (p. ej. ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, y
metilergonovina): Fortovase/ritonavir puede aumentar la exposición de los alcaloides del cornezuelo de centeno, y en consecuencia, aumentar el potencial de toxicidad aguda a los alcaloides del
cornezuelo de centeno. Por consiguiente, el uso concomitante de Fortovase/ritonavir y los alcaloides del cornezuelo de centeno está contraindicado (véase apartado 4.3).
Zumo de pomelo: Saquinavir: La administración conjunta de 600 mg de saquinavir y zumo de pomelo de concentración cuádruple en administración única en voluntarios sanos, produce un aumento en la exposición a saquinavir del 54 %. No se cree que este aumento sea clínicamente relevante y no se recomienda ajuste de dosis de saquinavir. Saquinavir/ritonavir: La interacción entre
Fortovase/ritonavir y el zumo de pomelo no ha sido evaluada.
Cápsulas de ajo: Saquinavir: La administración concomitante de cápsulas de ajo (la dosis diaria aproximada equivale a dos dientes de ajo de 4 g) y 1200 mg de saquinavir (Fortovase) tres veces al día, a nueve voluntarios sanos, produjo una disminución del AUC de saquinavir de alrededor del 51 % y un descenso de aproximadamente el 49 % en los niveles valle medios en las 8 horas posteriores a la dosis. Los valores medios de Cmax de saquinavir disminuyeron en aproximadamente un 54 %. Por lo
tanto, los pacientes en tratamiento con saquinavir no deben tomar cápsulas de ajo debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y a la pérdida de respuesta virológica y la posible resistencia de uno o más componentes del régimen antirretroviral. Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovasae/ritonavir y las cápsulas de ajo no ha sido evaluada.
Hipérico (Hypericum perforatum): Saquinavir: Los niveles plasmáticos de saquinavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparaciones a base de hierbas que contienen Hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a que el Hipérico produce la inducción de enzimas que metabolizan medicamentos y/o de proteínas transportadoras. Las preparaciones a base de hierbas que contienen Hipérico no se deben usar concomitantemente con Fortovase. Si un paciente está tomando Hipérico, se debe interrumpir el Hipérico, comprobar los niveles víricos y si es posible los niveles de saquinavir. Los niveles de saquinavir pueden aumentar al interrumpir la administración del Hipérico, y la dosis de Fortovase puede necesitar ajuste. El efecto inductor del Hipérico puede permanecer durante al menos 2 semanas, después de cesar el tratamiento. Saquinavir/ritonavir: La interacción entre Fortovase/ritonavir y el Hipérico no ha sido evaluada.
Otras interacciones potenciales
Fármacos que son sustratos del CYP3A4:
Aunque no se han realizado estudios específicos, la administración concomitante de
Fortovase/ritonavir con fármacos metabolizados principalmente por la vía del CYP3A4 (p.ej. dapsona, disopiramida, quinina, fentanilo y alfentanilo) pueden producir concentraciones plasmáticas elevadas de estos medicamentos. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administren estas
combinaciones.
Fármacos que son sustratos de la P-glicoproteína:
La administración conjunta de Fortovase/ritonavir y fármacos que son substratos de la P-glicoproteína (P-gp) (p.ej. digoxina) podría elevar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, de aquí que la estrecha observación de la toxicidad esté recomendada.
Fármacos que reducen el tiempo del tránsito gastrointestinal:
Se desconoce si los fármacos que reducen el tiempo de tránsito gastrointestinal (como metoclopramina), pudieran producir concentraciones plasmáticas más bajas de saquinavir. 4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo: La evaluación de los estudios en animales de experimentación no ha evidenciado efectos nocivos, directos o indirectos, ni sobre el desarrollo embrionario o fetal, ni sobre el curso de la gestación y el desarrollo peri- y postnatal. La experiencia clínica en mujeres embarazadas es limitada. En raras ocasiones se han comunicado malformaciones congénitas, defectos de nacimiento y otros trastornos (sin malformación congénita) en mujeres que habían recibido saquinavir en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Sin embargo, los datos disponibles hasta el momento no son suficientes y no identifican riesgos específicos en el feto. Saquinavir debe emplearse durante el embarazo solamente si los beneficios potenciales justifican algún posible riesgo para el feto (véase apartado 5.3).
Lactancia: No hay datos disponibles de laboratorio, a nivel animal o humano, sobre la eliminación de saquinavir a través de la leche materna. Antes de recibir saquinavir se debe interrumpir la lactancia, ya que no puede evaluarse el potencial de reacciones adversas debidas a saquinavir en niños lactantes. Se recomienda que las mujeres infectadas por VIH no comiencen la lactancia bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se conoce si saquinavir produce algún efecto sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria.
4.8 Reacciones adversas
Reacciones adversas comunicadas en los ensayos clínicos en los que Fortovase se utilizó como único inhibidor de la proteasa
La seguridad de Fortovase se estudió en mas de 500 pacientes que recibieron el fármaco bien solo o en combinación con otros agentes antirretrovirales. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve. Los acontecimientos adversos comunicados con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Fortovase fueron diarrea, náuseas, molestias abdominales y dispepsia.
En la Tabla 1 se resumen los acontecimientos adversos clínicos de al menos intensidad moderada que ocurrieron en más de o igual al 2 % de los pacientes en un estudio de seguridad abierto (NV15182) y en un estudio doble ciego que compara Fortovase e Invirase (NV15355).
Tabla 1: Incidencias de reacciones adversas* en ensayos clínicos, consideradas como relacionados con el tratamiento con Fortovase, de al menos intensidad moderada, que ocurrieron en ≥ 2 % de los pacientes.
(Muy frecuentes (≥ 10 %), Frecuentes (≥1 % y < 10 %)) Sistema corporal
Frecuencia del acontecimiento
Acontecimientos Adversos Trastornos psiquiátricos
Frecuentes Depresión, insomnio, ansiedad, trastorno de la libido Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes Dolores de cabeza
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Diarrea, náuseas
Frecuentes Molestias abdominales, dispepsia, flatulencia, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento
Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos
Frecuentes Verrugas Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos Frecuentes Dolor Trastornos generales y condiciones en el punto de administración
Frecuentes Fatiga, disminución del apetito, dolor torácico Trastornos de sentidos especiales
Frecuentes Disgeusia
*Incluye los acontecimientos adversos al menos posiblemente relacionados con el fármaco en estudio o de intensidad desconocida y/o relacionado con el tratamiento. (Corresponden a Grados 3 y 4 de la ACTG)
Reacciones adversas graves, consideradas al menos como posiblemente relacionadas, comunicadas en los ensayos clínicos en los que Fortovase se utilizó como único inhibidor de la proteasa:
Las reacciones adversas graves consideradas al menos como posiblemente relacionadas con el uso de Fortovase, comunicadas en los ensayos clínicos con una frecuencia menor al 2 %, son: nefrolitiasis, pancreatitis, trombocitopenia, eritema, deshidratación, eructos, distensión abdominal.
Fortovase no altera el patrón, la frecuencia o la gravedad de las principales toxicidades conocidas asociadas a los análogos de nucleósidos. Para recomendaciones generales sobre ajuste de dosis y reacciones adversas asociadas a otros fármacos usados en combinación, los médicos deberán remitirse al Resumen de las Características del Producto de cada uno de estos medicamentos.
Reacciones adversas comunicadas en los ensayos clínicos en los que Fortovase se utilizaba en combinación con ritonavir
Se ha estudiado la seguridad de Fortovase (1000 mg bid) cuando se utiliza en combinación con dosis bajas de ritonavir (100 mg bid) durante al menos 48 semanas en 148 pacientes. Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia entre los pacientes que recibían el régimen de inhibidores de la proteasa potenciados como parte del tratamiento antirretroviral fueron, náuseas, diarrea, fatiga, vómitos, flatulencia y dolor abdominal.
Las reacciones adversas de gravedad de grado 3 y 4, que fueron consideradas al menos como
posiblemente relacionadas con Fortovase, o que fueron de causalidad y gravedad desconocidas, y que ocurrieron con una frecuencia de al menos el 2 % en el estudio de referencia (n=148), fueron náuseas (4,1 %), vómitos (2 %), anemia (2 %) y fatiga (2 %).
Con el fin de completar el perfil de seguridad esperado de Fortovase, la experiencia de seguridad obtenida de los ensayos clínicos se enumera a continuación.
Reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos con Invirase (saquinavir cápsulas duras) Los acontecimientos adversos comunicados con más frecuencia entre los pacientes que recibieron Invirase en monoterapia, a dosis de 600 mg, tres veces al día, (excluyendo aquellas toxicidades que se sabía que estaban asociadas a la zidovudina y/o zalcitabina, cuando se empleaban en combinación) fueron diarrea, molestias abdominales y náuseas.
Los acontecimientos adversos observados en el estudio de referencia que incluía un brazo de tratamiento con saquinavir utilizado como único fármaco (n=327) se enumeran más adelante. En la Tabla 2 se resumen los acontecimientos adversos (leves, moderados y graves) con una incidencia > 2 % considerados por el investigador al menos como remotamente relacionados con saquinavir. Tabla 2: Incidencias de las reacciones adversas en ensayos clínicos, consideradas al menos como remotamente relacionadas con el tratamiento con Invirase, de intensidad moderada y grave, que ocurrieron en > 2 % de los pacientes.
(Muy frecuentes (≥ 10 %), Frecuentes (≥ 1 % y < 10 %)) Sistema corporal
Frecuencia del acontecimiento
Acontecimientos Adversos Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes Dolor de cabeza, neuropatía periférica, entumecimiento de las extremidades, parestesia, mareos
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Diarrea, náuseas
Frecuentes Úlceras en la mucosa bucal, molestias abdominales, vómitos, dolor abdominal, flatulencia
Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos
Frecuentes Erupción cutánea, prurito
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos Frecuentes Dolor Trastornos generales y condiciones en el punto de administración Frecuentes Fatiga, astenia, fiebre
Invirase, cuando se usa en combinación con zalcitabina y/o zidovudina, no modifica ni aumenta el perfil toxicológico de estos medicamentos.
Reacciones adversas graves consideradas al menos como posiblemente relacionadas, comunicadas en los ensayos clínicos en los que Invirase se utilizó como único inhibidor de la proteasa
Las reacciones adversas graves consideradas al menos como posiblemente relacionadas con el uso de saquinavir, obtenidas de ensayos clínicos, con una frecuencia inferior al 2 % y no mencionadas antes, se describen a continuación. Estas reacciones adversas proceden de una base de datos de más de 6000 pacientes; de los cuales más de 100 han estado en tratamiento con saquinavir durante más de 2 años. Los pacientes recibieron saquinavir, bien en monoterapia o en combinación con una amplia variedad de fármacos antirretrovirales (inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos y análogos de nucleósidos, e inhibidores de la proteasa).
Confusión, ataxia y debilidad, leucemia mieloblástica aguda, anemia hemolítica, intento de suicidio, síndrome de Stevens-Johnson, reacciones cutáneas graves asociadas a niveles elevados de las pruebas de función hepática, trombocitopenia y hemorragia intracraneal, exacerbación de la enfermedad hepática crónica con prueba de función hepática elevada Grado 4, ictericia, ascitis, fiebre debida al fármaco, erupción cutánea bullosa y poliartritis, nefrolitiasis, pancreatitis, obstrucción intestinal, hipertensión portal, y vasoconstricción periférica.
Anomalías de Laboratorio con Fortovase
En un estudio de seguridad abierto, en más del 2 % de los pacientes tratados con 1200 mg tres veces al día, se comunicaron notables anomalías clínicas de laboratorio (cambio de grado 0 a grado 3 ó 4, o cambio de grado 1 a grado 4) que incluían disminución de la glucosa (6,4 %), aumento de la CPK (7,8 %), aumento de la gamma glutamiltransferasa (5,7 %), aumento de la ALT (5,7 %), aumento de la AST (4,1 %), aumento de potasio (2,7 %) y neutropenia (2,9 %).
Se han comunicado las siguientes anomalías clínicas de laboratorio adicionales tras el tratamiento con regímenes que incluían Fortovase como único inhibidor de la proteasa (saquinavir): calcio (alto/bajo), fosfato (bajo), bilirrubina (alto), amilasa (alto), potasio (bajo), sodio (bajo/alto), hemoglobina (bajo), plaquetas (bajo), fosfatasa alcalina (alto), glucosa (alto), triglicéridos (alto).
En el estudio de seguridad hubo una incidencia del 27 %-33 % de cambios de grado superior o igual a 1 en ALT y AST durante el periodo de estudio de 48 semanas. El 46 % de éstos solamente tuvieron un único valor anómalo. Sólo el 3 %- 4 % de los pacientes presentaron cambios de grado mayor o igual a 3 en los niveles de transaminasas y menos del 0,5 % de los pacientes tuvieron que interrumpir el estudio a causa de un aumento de los parámetros de función hepática.
Entre las anomalías de laboratorio destacables (Grado 1-4) que se han observado con Fortovase en combinación con ritonavir a las 48 semanas se encuentran: niveles bajos de hemoglobina (4 %), leucocitos (3 %), plaquetas (11 %) y linfocitos (5 %), niveles elevados de amilasa (2 %), creatinina (2 %), bilirrubina (7 %), AST (19 %), ALT (26 %), colesterol (27 %), colesterol LDL (62 %), y triglicéridos (32 %).
Anomalías de laboratorio con Invirase
Los valores de laboratorio con anomalías más comunes observadas durante el tratamiento con regímenes que incluían saquinavir fueron niveles elevados de CPK, disminución y aumento de los valores de glucosa, aumento de los niveles de transaminasas y neutropenia.
Experiencia posterior a la comercialización con Fortovase e Invirase
A continuación se resumen los acontecimientos adversos graves y no graves obtenidos de comunicaciones espontáneas posteriores a la comercialización (en las que Fortovase e Invirase se tomaron como inhibidores de la proteasa únicos o en combinación con ritonavir), y no mencionados anteriormente en el apartado 4.8, para los cuales no se puede excluir una relación causal con el saquinavir:(Raras: ≥ 0.01 % y < 0.1 %; Muy raras: < 0.01 %).
• Infecciones e Infestaciones: Hepatitis (raras)
• Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones alérgicas (muy raras)
• Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia (muy raras), ataques (raras)
• Trastornos renales y urinarios: Función renal anormal (muy raras)
• Trastornos del metabolismo y nutrición:
- Diabetes mellitus o hiperglucemia, algunas veces asociada con cetoacidosis (raras) (véase apartado 4.4).
- Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo) (raras).
- La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (muy raras; véase apartado 4.4).
• Trastornos vasculares: Se han comunicado casos de aumento de hemorragia que incluyen hematomas de piel espontáneos y hemartrosis, en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa (raras) (véase apartado 4.4).
• Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: Se ha comunicado un aumento de la CPK, mialgia, miositis y, raramente rabdomiólisis con inhibidores de la proteasa,
particularmente en combinación con análogos de nucleósidos (raras). 4.9 Sobredosis
Se han comunicado dos casos de sobredosis con Fortovase (un caso con una cantidad desconocida de Fortovase, y un segundo caso con una cantidad de 3,6 g a 4 g en una toma). No se comunicaron acontecimientos adversos en ninguno de los casos.
Existen dos notificaciones de pacientes con sobredosis de Invirase (saquinavir cápsulas duras). No se observaron secuelas en el primer paciente tras la ingestión de 8 g de Invirase en una dosis única. El paciente fue tratado con inducción de emesis dentro de las 2 a 4 horas tras la ingestión. El segundo paciente ingirió 2,4 g de Invirase en combinación con 600 mg de ritonavir y experimentó dolor de garganta durante 6 horas hasta que se resolvió.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agente antiviral, código ATC J05A E01.
Mecanismo de acción: La proteasa del VIH produce roturas específicas de las proteínas precursoras virales durante la gemación de los viriones en las células infectadas. Éste es un paso imprescindible en la creación de nuevas partículas virales infecciosas completamente formadas. Dichas proteínas precursoras virales tienen un lugar característico de rotura que solo es reconocido por la proteasa del VIH y otras proteasas virales estrechamente relacionadas. Saquinavir mimetiza tales puntos de rotura y encaja en los puntos activos de las proteasas del VIH-1 y VIH-2, actuando como un inhibidor
reversible y selectivo. Saquinavir tiene una afinidad por las proteasas del VIH unas 50.000 veces mayor que por las proteasas humanas. En ensayos antivirales in vitro saquinavir bloquea la formación del virus infeccioso y, por lo tanto, la difusión de la infección a las naïve.
Actividad antiviral in vitro: A diferencia de los análogos de nucleósidos (zidovudina etc.), saquinavir actúa directamente sobre su enzima viral diana. No precisa de activación metabólica, lo que amplía su efectividad potencial en las células en reposo. En concentraciones nanomolares, saquinavir es activo en líneas monocíticas y linfoblastoides, así como en cultivos primarios de linfocitos y en monocitos infectados con cepas de laboratorio o aislados clínicos de VIH-1.
Los experimentos con cultivos celulares indican que saquinavir, en combinación doble y triple con diversos inhibidores de la transcriptasa inversa (incluídos zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, estavudina y nevirapina), tiene un efecto antiviral entre aditivo y sinérgico frente a VIH-1, sin aumentar la citotoxicidad, y claramente sinérgico en la combinación doble con lopinavir. Efectos farmacodinámicos: Los efectos de Fortovase en combinación con análogos de nucleósidos, sobre los marcadores biológicos, (recuentos de células CD4 y ARN plasmático) fueron evaluados en pacientes infectados por VIH-1.
Estudio clínico realizado con Fortovase
En el estudio MaxCmin 1, la seguridad y la eficacia de Fortovase/ritonavir 1000/100 mg, dos veces al día, más 2 NNRTI (Inhibidores de la Transcriptasa Inversa no Análogos de Nucleósidos) fueron comparadas con indinavir/ritonavir 800/100 mg, dos veces al día, más 2 NRTI/NNRTI en aproximadamente unos 300 sujetos (tanto naïve como experimentados en el tratamiento con
inhibidores de la proteasa). El recuento medio de células CD4 en el inicio fue de 272 células/mm3, y el valor inicial medio del ARN del VIH en plasma fue de 4,0 log10 copias/ml en el brazo de
saquinavir/ritonavir. El recuento medio de células CD4 en el inicio fue de 280 células/mm3, y el valor inicial medio del ARN del VIH en plasma, fue de 3,9 log10 copias/ml en el brazo de indinavir/ritonavir.
A las 48 semanas los aumentos medios en los recuentos de células CD4 fueron de 85 y 73 células/mm3 en los brazos de saquinavir e indinavir respectivamente. Para el análisis por intención de tratar (cambio = fallo) a las 48 semanas, la proporción de pacientes en el brazo con saquinavir con carga viral por debajo del límite de detección (< 400 copias/ml) fue del 69 % (N=102) en comparación con el 53 % (N=84) en el brazo con indinavir. La combinación de saquinavir y ritonavir mostró una actividad virológica superior al brazo de indinavir y ritonavir, cuando el cambio del tratamiento asignado se evaluó como fallo virológico. Esto era de esperar pues la proporción de sujetos que cambiaron el tratamiento aleatorizado fue mayor en el brazo indinavir/ritonavir (40 %) que en el brazo saquinavir/ritonavir (27 %, p=0,01). Además, los pacientes aleatorizados a indinavir/ritonavir
experimentaron un aumento del riesgo de acontecimientos adversos limitantes del tratamiento, y acontecimientos adversos de grado 3 y/ó 4 (41 % en el brazo indinavir/ritonavir frente a un 24 % en el brazo saquinavir/ritonavir; p=0,002).
En el estudio MaxCmin2, la seguridad y la eficacia de Fortovase/ritonavir 1000/100 mg bid más 2 NRTIs/NNRTIs se comparó con lopinavir/ritonavir 400/100 mg bid más 2 NRTIs/NNRTIs en 324 sujetos (tanto naïve como experimentados en el tratamiento con inhibidores de la proteasa). Los valores iniciales medios del recuento de CD4 y del ARN del VIH fueron de 241 células/mm3 y 4,4 log10 copias/ml en el brazo de saquinavir/ritonavir, y de 239 células/mm3 y 4,6 log10 copias/ml en
el brazo lopinavir/ritonavir, respectivamente. Ninguno de los sujetos en el brazo lopinavir/ritonavir estuvo expuesto a lopinavir antes de la randomización, sin embargo 16 sujetos en el brazo
saquinavir/ritonavir habían estado expuestos a saquinavir.
En el análisis de eficacia primario, la incidencia de fallo virológico, incluyendo todos los sujetos que tomaron al menos una dosis de la medicación de estudio (ITT/población expuesta) se observaron 29 fallos en el brazo de lopinavir/ritonavir y 53 fallos en el brazo de saquinavir/ritonavir (razón de riesgo: 0,5; 95% C.I. 0,3 – 0,8). A las 48 semanas, en el análisis por intención de tratar (cambio igual a fallo), la proporción de sujetos con ARN del VIH por debajo del límite de detección (<50 copias/ml) fue del 53% (N=161) en el brazo de saquinavir frente al 60% (N=163) en el brazo de lopinavir, y en el análisis por tratamiento observado fue del 74% (N=114) en el brazo de saquinavir frente al 70% (N=141) en el brazo de lopinavir (p = ns para ambas comparaciones). La combinación de saquinavir y ritonavir mostró actividad virológica comparable con el brazo de lopinavir y ritonavir cuando el cambio desde el tratamiento asignado fue contabilizado como fallo virológico. A las 48 semanas se observó una respuesta inmunológica similar en ambos brazos con aumentos medios del recuento de CD4 de 106 células/mm3 en el brazo de lopinavir/ritonavir, y de 110 células/mm3 en el brazo de
saquinavir/ritonavir. La interrupción prematura del tratamiento asignado se produjo en más sujetos dentro del brazo saquinavir/ritonavir (30%) que en el brazo lopinavir/ritonavir (14%). La principal razon de las interrupciones prematuras fueron acontecimientos adversos no mortales y la elección del sujeto. No se observaron diferencias en la incidencia de acontecimientos adversos de grado 3 y/o 4 entre los dos brazos.
Estudio clínico realizado con Fortovase e Invirase
El estudio NV15355 es un estudio paralelo abierto, aleatorizado que compara Fortovase (n = 90) e Invirase (n = 81), en combinación con dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa de elección, en pacientes que no habían recibido tratamiento previo. La media de los valores iniciales de recuento de células CD4 fue de 429 cels/mm3, y la media de los valores iniciales de copias del ARN plasmático del VIH fue de 4,8 log10 copias/ml. Después de 16 semanas de tratamiento hubo una
supresión media de la carga viral de -2,0 log10 copias/ml en el grupo del Fortovase comparado con
el -1,6 log10 copias/ml del grupo del Invirase. La magnitud de la reducción de la carga viral estuvo
limitada por la sensibilidad del ensayo empleado, especialmente en el grupo del Fortovase en el cual el 80 % de los pacientes tenían cargas virales por debajo del límite de cuantificación (< 400 copias / ml) a las 16 semanas, comparado con el 43 % de los pacientes con Invirase (p = 0,001). A las 16 semanas, los aumentos en los recuentos de células CD4 fueron de 97 y 115 cels/mm3 para los grupos con Fortovase e Invirase respectivamente.
Estudios clínicos realizados con Invirase
En un estudio (NV14256) con pacientes previamente tratados con zidovudina (CD4
≥ 50 ≤ 300 células/mm3), la combinación de Invirase más zalcitabina en comparación con la monoterapia de zalcitabina prolongó el tiempo de aparición de la primera enfermedad definitoria de SIDA o muerte.
En este estudio, el tratamiento combinado redujo en un 53 % el riesgo de contraer una enfermedad definitoria de SIDA o de fallecimiento. En cuanto a la mortalidad sólo, la terapia combinada redujo el riesgo en un 72 %. Esto corresponde a una reducción en la tasa de enfermedad definitoria de SIDA o fallecimiento del 29,4 % al 16,0 % durante más de 18 meses. De forma similar, para la mortalidad sólo, la tasa se redujo del 8,6 % al 4,1 % durante más de 18 meses. En los tres grupos de tratamiento, la duración media del tratamiento fue de 11 a 13 meses y el seguimiento medio ha sido de 17 meses. En este estudio la mediana del recuento de células CD4 en el diagnóstico basal para todos los brazos del tratamiento fue de 156 a 176 células/mm3. Para saquinavir más zalcitabina, el cambio medio con respecto al diagnóstico basal, después de 16 semanas, (mediana DAVG16) fue de +26 células/mm3 en el recuento de células CD4 y -0,6 log10 copias de ARN /ml de plasma para la carga viral. En la semana
16, la mediana de los incrementos máximos en el recuento de células CD4 fue de 47 células/mm3. En la semana 12, la mediana de la reducción máxima en la carga viral fue de 0,7 log10 copias de ARN/ml
de plasma.
El estudio SV14604 es un estudio paralelo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego en fase III con zidovudina + zalcitabina, vs. saquinavir + zidovudina, vs. saquinavir + zidovudina + zalcitabina en pacientes infectados por VIH no tratados o mínimamente tratados. Se interrumpió un cuarto brazo de tratamiento de zidovudina en monoterapia; los pacientes que originalmente estaban siendo tratados con zidovudina en monoterapia fueron cambiados a saquinavir + zidovudina + zalcitabina,
constituyendo un grupo “tardío” de terapia triple.
Se trataron un total de 3485 pacientes, cuyos datos de seguimiento están disponibles (población con intención de tratamiento). La mediana de CD4 en el diagnóstico basal en los tres brazos fue de 199-204 células/mm3, y la mediana de ARN del VIH en el diagnóstico basal fue de 5,0-5,1 log10 copias/ml.
La mediana de duración del tratamiento con el fármaco en estudio fue de aproximadamente 14 meses y la mediana de duración del seguimiento de los acontecimientos definitorios de SIDA y muerte fue de 17 meses aproximadamente.
La progresión al primer acontecimiento definitorio de SIDA o muerte fue significativamente menor en pacientes tratados con saquinavir + zidovudina + zalcitabina con 76 primeros acontecimientos
definitorios de SIDA o muerte, comparado con los 142 acontecimientos en el grupo tratado con zidovudina + zalcitabina (p=0,0001). Una comparación observacional del grupo inicial saquinavir + zidovudina + zalcitabina con el grupo posterior de terapia triple mostró la superioridad en el grupo inicial de terapia triple que incluía saquinavir con 76 acontecimientos definitorios de SIDA o muerte en este grupo frente a 116 en el grupo con el régimen inicial de zidovudina en monoterapia y posterior terapia triple (p=0,001).
Los pacientes que recibieron terapia triple tenían aumentos mayores del recuento de CD4, con un aumento de 71 células/mm3 desde el inicio en el valor máximo de la mediana comparado con
40 células/mm3 de aumento en el valor máximo de la mediana del grupo zidovudina + zalcitabina. De manera similar, las reducciones en el ARN del VIH fueron mayores en la terapia triple, con un cambio de -1,5 log10 copias/ml desde el inicio en el valor máximo de la mediana, comparado con un cambio de
–1,1 log10 copias/ml en el valor máximo de la mediana del grupo zidovudina + zalcitabina. Las
comparaciones realizadas después de 48 semanas entre el brazo con triple terapia y el brazo
zidovudina + zalcitabina, tanto para CD4 como para el ARN del VIH, tuvieron significado estadístico (p=0,0001).
Resistencia: El objetivo de la terapia antirretroviral es suprimir la replicación vírica por debajo de los límites de cuantificación. Una supresión viral incompleta puede llevar al desarrollo de resistencias a uno o más componentes del régimen. La resistencia al fármaco se mide como el cambio en la susceptibilidad del virus al fármaco en cultivo (=”resistencia fenotípica”) o en la secuencia aminoacídica de la proteasa (=”resistencia genotípica”).
Tras el tratamiento con aislados resistentes, se encontraron dos mutaciones primarias de la proteasa viral (L90M y G48V, la primera predominante y la combinación poco frecuente incluso con saquinavir en monoterapia). Las mutaciones G48V y L90M dan reducciones leves en la
susceptibilidad a saquinavir (generalmente menos de 10 veces). En un estudio, 24 aislados clínicos con la G48V y/o la L90M obtenidos tras la terapia con Invirase como único inhibidor de la proteasa, mostraron una reducción media geométrica de la susceptibilidad (incremento de la IC50) de 7,3 veces en relación a la basal del virus (rango 1,2 a 97 veces). En otro estudio, 32 pacientes que no habían recibido tratamiento previo con saquinavir, de los cuales 26 eran resistentes a ritonavir y/o indinavir, fueron tratados con 1000 mg de Invirase en combinación con 100 mg de ritonavir, ambos dos veces al día, efavirenz y análogos de nucleósidos. 19/32 fueron sensibles al saquinavir en estado basal. Niveles del ARN del VIH < 50 copias/ml fueron alcanzados en la semana 24 por el 58 % de aquellos pacientes portadores de virus sensibles a saquinavir y por el 25 % de aquellos portadores de virus con una reducción (> 10 veces) de la sensibilidad a saquinavir.
Las mutaciones secundarias (p. ej. L10I/V, K20R, M36I/L, A71T, V82X) pueden acompañar o aparecer tras las mutaciones primarias de resistencia y dar origen a mayores reducciones de la susceptibilidad a saquinavir.
La incidencia global de la resistencia genotípica de la proteasa al saquinavir, observada en una cohorte de 51 sujetos que no habían recibido tratamiento previo con antirretrovirales, después de una media de 46 semanas (rango de 15 a 50 semanas) en tratamiento con 1200 mg de Fortovase, tres veces al día, en combinación con 2 NRTI fue del 4 %.
Resistencia cruzada: Las mutaciones de resistencia asociadas a un fármaco pueden, en principio, producir una reducción de la susceptibilidad hacia otros fármacos, particularmente a aquellos de la misma clase terapéutica. Cuando esto ocurre se denomina resistencia cruzada.
Una resistencia cruzada puede causar una débil respuesta virológica a la terapia con un fármaco. El uso de los datos procedentes de un test de resistencia fenotípico y/o genotípico realizado tras una supresión vírica incompleta o un fallo virológico puede mejorar la respuesta a los tratamientos posteriores.
Resistencia cruzada entre saquinavir e inhibidores de la transcriptasa inversa: La resistencia cruzada entre saquinavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa es improbable, debido a sus diferentes enzimas diana. Aislados de VIH resistentes a la zidovudina son sensibles al saquinavir, y viceversa, aislados de VIH resistentes al saquinavir son sensibles a la zidovudina.
Resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa: En un estudio de virus aislados de cuatro ensayos clínicos con Invirase como único inhibidor de la proteasa, 22 aislados virales fueron identificados como resistentes al saquinavir, tras el tratamiento durante 24-147 semanas. La
susceptibilidad de cada aislado fue evaluada para indinavir, ritonavir, nelfinavir y amprenavir. De los aislados, 6/22 no mostraron resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa, mientras que 4/22 mostraron una amplia resistencia cruzada. El resto 12/22 mantenía, al menos, actividad frente a un inhibidor de la proteasa.
La resistencia cruzada con lopinavir no se ha determinado todavía en aislados clínicos, aunque en cepas de laboratorio con sustituciones en los residuos 10, 84 y 90 ó 10, 48, 82 y 90 no mostraron una reducción significativa en la susceptibilidad a lopinavir.
Resistencia cruzada de otros inhibidores de la proteasa: Sujetos con un alto nivel de resistencia a otros inhibidores de la proteasa no necesariamente muestran resistencia cruzada a saquinavir. Estudios
de clones moleculares con mutaciones de resistencia asociadas a ritonavir, nelfinavir o amprenavir mostraron una resistencia significativa a cada uno de estos inhibidores de la proteasa, pero no en todos los casos al saquinavir. En un estudio clínico de individuos pretratados con indinavir o ritonavir, el 81 % mostró susceptibilidad reducida a indinavir y el 59 % a ritonavir en la basal. De éstos, el 40 % mostró una susceptibilidad reducida (> 10 veces) a saquinavir en la basal. Se realizó un análisis tras 24 semanas de terapia con 1000 mg de Invirase en combinación con 100 mg de ritonavir, ambos dos veces al día, efavirenz y análogos de nucleósidos. El descenso medio del ARN del VIH en plasma fue de 0,9 log10 copias/ml en pacientes con resistencia fenotípica a saquinavir, en comparación con
1,52 log 10 copias/ml en aquellos sin resistencia (p=0,03). La mediana de mutaciones de resistencia en
el gen de la proteasa, en individuos con resistencia fenotípica a saquinavir, fue de 5,5 (rango de 4-8), mientras que fue de 3 (rango 0-6) en aquellos sensibles a saquinavir (p=0,0003). Sin embargo, tras el fallo, un tratamiento extenso con inhibidores de la proteasa puede ocasionar una amplia resistencia cruzada, en un proceso dinámico y complejo.
Hipersusceptibilidad a virus mutantes: Algunos aislados virales con susceptibilidad reducida a otros inhibidores de la proteasa pueden tener aumentada su susceptibilidad (hipersusceptibilidad) a la inhibición con saquinavir, por ejemplo virus con la sustitución D30N después del tratamiento con nelfinavir y virus que portaban complejos patrones de sustituciones, incluida la I50V. Muchos virus con sustituciones en el residuo 82, comúnmente seleccionada por terapias con indinavir o ritonavir, o mantienen o muestran aumento en la susceptibilidad frente a saquinavir. El significado clínico de la hipersusceptibilidad a saquinavir no está establecido.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción y biodisponibilidad en adultos: No se ha evaluado la biodisponibilidad absoluta de saquinavir cuando se administra como Fortovase. En pacientes infectados por VIH tratados con dosis múltiples de Fortovase (400-1200 mg tres veces al día) se observó un aumento mayor de las
concentraciones de saquinavir en plasma que el proporcional a la dosis.
En pacientes infectados por VIH, Fortovase e Invirase en combinación con ritonavir a dosis de 1000/100 mg, dos veces al día, proporcionan exposiciones sistémicas de saquinavir similares o superiores a las alcanzadas con 1200 mg de Fortovase, tres veces al día, (véase Tabla 3) durante periodos de 24 horas. La farmacocinética de saquinavir es estable durante el tratamiento de larga duración.
