GASTROENTEROLOGIA Y HEPATOLOGIA

GASTROENTEROLOGIA

Y HEPATOLOGIA

PUBLICACIÓN OFICIAL DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO,

DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE GASTROENTEROLOGÍA, DE LA ASOCIACIÓN LATINOAMERICANA

PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO Y DE LA ASOCIACIÓN INTERAMERICANA DE GASTROENTEROLOGÍA

Volumen 29, Extraordinario 1

Febrero 2006

ASOCIACIÓN LATINOAMERICANA PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO

ISSN: 0210-5705

GASTR

OENTER

OLOGIA Y HEP

A

T

OLOGIA

Febrero 2006, V

olumen 29, Extraordinario 1

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GASTROENTEROLOGÍA Y HEPATOLOGÍA se distribuye

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XXXI Congreso de la Asociación Española

para el Estudio del Hígado

Madrid, 15-17 de febrero de 2006

JUNTA DIRECTIVA DE LA AEEH

Presidente:

Dr. Vicente Arroyo Pérez

Vicepresidentes:

Dr. Ramon Planas Vila

Dr. Javier Salmerón Escobar

Secretaria:

Dra. Maria Buti Ferret

Vicesecretario:

Dr. Rafael Bañares Cañizares

Tesorero:

Dr. Luis Ruiz del Árbol Olmos

Vocales:

Dra. Paloma Jara Vega

Dr. José Antonio Pons Miñano

Dr. Jorge Quiroga Vila

Dr. Manuel Rodríguez García

Dr. Manuel Romero Gómez

COMITÉ CIENTÍFICO DE LA AEEH

Dr. Raúl Andrade Bellido

Dr. Joan Córdoba Cardona

Dr. Francisco J. G

_{-Samaniego Rey}

Dr. Jordi Muntané Relat

Dr. Martín Prieto Castillo

Dr. Bruno Sangro Gómez Acebo

SUMARIO

Volumen 29, Suplemento 1, Febrero 2006

XXXI Congreso Nacional

de la Asociación Española para

el Estudio del Hígado

Madrid, 15-17 de febrero de 2006

Curso de Postgrado AEEH 2006

Ponencias

Sistema inmunitario inflamatorio en la cirrosis. Relevancia

Patogenia y diagnóstico

de la translocación bacteriana

Moderador: A. Albillos Martínez

A. de la Hera Martínez y M. Álvarez-Mon Soto

1

Detección precoz del carcinoma hepatocelular en pacientes cirróticos

5

Síndrome metabólico y progresión de la lesión hepática en la infección

por el virus de la hepatitis C y el hígado graso no alcohólico

C.M. Fernández-Rodríguez, S. Alonso-López, P. López-Serrano, M.L. Gutiérrez, R. Temiño, A. Barbado, J.L. Lledó-Navarro, M.T. Pérez-Fernández, G. Cacho y M. Nevado

9

Avances en la patogenia del síndrome hepatorrenal

15

Avances en la patogenia y el diagnóstico de la encefalopatía hepática

19

Tratamiento

Selección de candidatos y criterios de eficacia del tratamiento antiviral

Moderador: X. Forns

en la hepatitis C crónica. Valor de la respuesta virológica precoz

X. Forns y J.M. Sánchez-Tapias

25

Manejo de los efectos adversos del tratamiento antiviral en la hepatitis

crónica C

J. García-Samaniego

31

Tratamiento actual de la hepatitis B crónica: monoterapia frente al

tratamiento combinado

M. Buti y R. Esteban

37

Estrategia terapéutica en la hepatitis autoinmune

43

Tratamiento del episodio agudo de hemorragia digestiva varicosa

49

GASTROENTEROLOGIA

Y HEPATOLOGIA

Trasplante

Manejo del paciente con cirrosis hepática en lista de espera

Moderador: M. de la Mata

de trasplante

M. de la Mata, P. Barrera, E. Fraga, J.L. Montero, G. Costán, J. Muntané, P. López-Cillero, J. Briceño, J.L. Domínguez y A. Poyato

57

Trasplante de donante vivo en el paciente con hepatocarcinoma

61

Receptores de trasplante hepático de alto riesgo

65

Tratamiento de la recurrencia de la infección viral tras el trasplante

hepático

M. Berenguer

70

Neoplasias postrasplante: estrategias de vigilancia y diagnóstico

temprano

J.I. Herrero

75

Curso de Hepatología Básica

Mecanismos de muerte celular y relevancia en hepatología

Moderador: J. Muntané

81

Mecanismos moleculares de la progresión tumoral inducida por

la proteína HBx del virus de la hepatitis B

E. Lara-Pezzi, P.L. Majano, F. Molina-Jiménez, A. Maldonado-Rodríguez, I. Benedicto, R. Moreno-Otero y M. López-Cabrera

89

Contribución de la ciclooxigenasa-2 a las afecciones del hígado:

inhibición de la apoptosis en las células hepáticas

A. Fernández-Martínez, R. Mayoral-Moñibas, R. Roy-Barcelona y P. Martín-Sanz

95

Progresión de la esteatohepatitis a cirrosis. Papel del estrés oxidativo

y la muerte celular

Comunicaciones presentadas

en el Congreso

GASTROENTEROLOGIA

Y HEPATOLOGIA

XXXI CONGRESO NACIONAL DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA

PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO

INTRODUCCIÓN

Clásicamente se ha considerado que la participación del

sistema inmunitario en la cirrosis se restringía a 2

aspec-tos: la etiopatogenia de la necrosis hepatocitaria y la

hi-pergammaglobulinemia y la elevada predisposición a

in-fecciones bacterianas que presentan algunos de estos

pacientes. Por ello, los estudios realizados se centraron en

analizar las bases celulares de la alteración del sistema

in-munitario en esta enfermedad. Se observó que las células

T presentaban diferentes patrones de secreción de

citoci-nas que favorecían la diferenciación de los linfocitos B a

células plasmáticas productoras de distintos isotipos de

inmunoglobulinas en función de la etiología de la

cirrosis

_{. Otros grupos encontraron una reducida}

capaci-dad fagocítica en los monocitos de los pacientes más

sus-ceptibles a las infecciones, una sensibilidad aumentada de

estos monocitos al estímulo con componentes de la pared

bacteriana y alteraciones en la actividad citotóxica de las

células natural killer (NK) de estos pacientes. También se

realizaron diversos estudios encaminados a analizar

des-criptivamente parámetros inmunológicos tales como la

distribución de subpoblaciones linfocitarias, la activación

leucocitaria y la expresión de moléculas de adhesión

de-tectada en la sangre periférica o los valores séricos de

mediadores solubles.

En los últimos años, este concepto de cirrosis se ha

modi-ficado y ampliado, y se ha pasado a considerar que las

al-teraciones del sistema inmunitario observadas en los

pa-cientes con cirrosis no son sólo una consecuencia del

daño hepático, sino que también participan en la

etiopato-genia, la progresión y las manifestaciones clínicas de la

enfermedad. En este sentido se ha demostrado que,

inclu-so cuando ya se encuentra establecida, la cirrosis es un

proceso dinámico en el que el sistema inmunitario se

en-cuentra sometido a una estimulación anormal que pudiera

favorecer su participación en la elevada predisposición a

infecciones bacterianas, en las alteraciones

hemodinámi-cas o en la respuesta inflamatoria del hígado y de otros

órganos.

Desde un punto de vista teórico, varios son los

mecanis-mos etiopatogénicos potencialmente implicados en la

al-teración del sistema inmunitario en la cirrosis. Entre

ellos: a) la intolerancia a antígenos propios, esto es, una

respuesta autoinmunitaria; b) la modificación de los

pro-pios antígenos hepáticos por virus hepatotropos o tóxicos;

o c) por las alteraciones del medio interno debidas a

ano-malías metabólicas y neuroendocrinas propias de la

insu-ficiencia hepática y, por último, d) agentes o productos

bacterianos que hayan accedido al organismo del paciente

cirrótico. En la cirrosis existe una tasa elevada de

translo-cación bacteriana a los ganglios linfáticos mesentéricos y

un aumento de la permeabilidad intestinal

_{, por lo que}

nos centramos en el potencial impacto del acceso de los

gérmenes entéricos al organismo y de su interacción con

el sistema inmunitario del paciente con cirrosis.

TRANSLOCACIÓN BACTERIANA EN LA CIRROSIS

La cirrosis avanzada, experimental y humana, se

caracte-riza por una alta tasa de translocación bacteriana a los

ganglios linfáticos mesentéricos secundaria al daño en la

barrera intestinal

_{. Se ha constatado en cirrosis}

experi-mental y humana el sobrecrecimiento de los

microorga-nismos de la luz intestinal, una elevada permeabilidad de

la barrera intestinal y un sistema inmunitario alterado en

el territorio esplácnico.

Tanto los pacientes como los modelos experimentales de

cirrosis presentan alteraciones en la función motriz

coor-dinada del intestino delgado, probablemente por una

ele-vada actividad adrenérgica, lo que genera un retraso en el

Correspondencia: Dr. A. Albillos Martínez.

Servicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal. Ctra. de Colmenar, km 9,100. 28034 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected]

Sistema inmunitario inflamatorio en la cirrosis.

Relevancia de la translocación bacteriana

A. Albillos Martíneza,b_{, L. Muñoz Zamarrón}b_{, M. Nieto González}b_{, M. Ubeda Cantera}b_{, A. de la Hera Martínez}b

y M. Álvarez-Mon Sotob

a_{Servicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal. Universidad de Alcalá. Madrid.}

b_{Laboratorio de Enfermedades del Sistema Inmune. Unidad I+D asociada al Centro Nacional de Biotecnología (CSIC). Departamento de Medicina.}

Universidad de Alcalá. Madrid. España.

tránsito intestinal y favorece el sobrecrecimiento de las

enterobacterias en la luz del intestino

_{. Se ha propuesto}

que el estrés oxidativo en la pared intestinal, la elevada

actividad del sistema nervioso simpático y la elevada

pro-ducción de óxido nítrico son algunos de los factores que

podrían favorecer la dismotilidad intestinal en la cirrosis.

La cirrosis también se asocia con alteraciones

estructura-les y funcionaestructura-les de la mucosa intestinal que podrían

in-crementar la permeabilidad del intestino. No existen

evi-dencias experimentales claras que confirmen si la

congestión de la mucosa, la inflamación de la submucosa

o el edema que se producen en la pared intestinal en la

ci-rrosis son la causa o el resultado de la translocación

bac-teriana. Estudios en modelos experimentales de cirrosis

han determinado que se produce un estrés oxidativo en la

mucosa del intestino delgado caracterizado por una

eleva-da activieleva-dad xantina oxieleva-dasa y un estado antioxieleva-dante

al-terado, una incrementada peroxidación lipídica del borde

en cepillo y un transporte intestinal anormal

_{, que son}

cambios similares a los observados en otros modelos

ex-perimentales con elevadas frecuencias de translocación

bacteriana.

El concurso de estos 2 mecanismos, sobrecrecimiento

bacteriano y aumento de la permeabilidad intestinal, en

un individuo inmunocompetente no es suficiente para el

establecimiento de la translocación bacteriana, dado que

el sistema inmunitario es capaz de captar las bacterias y

transportarlas al ganglio linfático mesentérico de drenaje,

donde se activa una respuesta inmunitaria local que aclara

los microorganismos y evita su proliferación y su

poste-rior entrada en la circulación. Sin embargo, la reducida

capacidad bacteriostática y opsónica en el suero, así como

el defecto en la capacidad fagocítica de los neutrófilos y

en la efectora de otras células inmunocompetentes que

presentan tanto los pacientes como los modelos

experi-mentales de cirrosis, podría favorecer la llegada de estas

bacterias al ganglio linfático mesentérico y su paso a la

circulación. Estudios en modelos experimentales han

de-mostrado reducidas cantidades de las proteínas del

com-plemento en el suero de ratas cirróticas con ascitis, lo que

deterioraría la capacidad fagocítica y opsónica del

siste-ma inmunitario. Esto también se ha detectado en

pacien-tes cirróticos, en los que, además, se correlacionaba con

una reducida capacidad de síntesis de proteínas del

híga-do. Asimismo, la hiperemia esplácnica que acompaña a la

hipertensión portal en la cirrosis altera el rodamiento, la

adherencia y la migración de las células fagocíticas, lo

que dificulta aún más el aclaramiento de las bacterias.

FUNDAMENTOS DE LA RESPUESTA INMUNITARIA CONTRA LOS PATÓGENOS

Hay numerosos indicios de que los productos bacterianos

entéricos podrían promover la activación del sistema

in-munitario en la cirrosis. En este sentido se ha demostrado

la relación entre la activación del sistema inmunitario y la

translocación de bacterias a los ganglios linfáticos

mesen-téricos, la reducción de este estado de activación tras la

descontaminación intestinal con antibióticos y su

asocia-ción con un elevado riesgo de infecciones bacterianas

es-pontáneas en los pacientes con elevada concentración

plasmática de proteína de unión al lipopolisacárido

(lipo-polysaccharide binding protein, LBP)

_.

Una vez que las bacterias atraviesan la pared intestinal,

son detectadas por las células de la estirpe

monocito-den-drítica localizadas en la lámina propia de la mucosa del

intestino, que se activan y fagocitan los

microorganis-mos

_{. Pero no sólo las bacterias son capaces de provocar}

la activación de las células fagocíticas, también los

pro-ductos bacterianos son capaces de generar una respuesta

innata local

_{. Esta activación de la respuesta innata}

de-pende del reconocimiento específico de moléculas

alta-mente conservadas en la superficie de los patógenos,

de-nominadas «patrones moleculares asociados a patógenos»

(pathogen-associated molecular patterns, PAMP), entre

los que se encuentra, por ejemplo, el lipopolisacárido

(LPS, endotoxina) bacteriano, que la mayor parte de las

células mononucleares reconocen por medio de

recepto-res de reconocimiento de patrón policlonales

_{. De éstos,}

existe una familia de 11 receptores identificados

reciente-mente que reciben el nombre de receptores de tipo Toll

(Toll like receptors, TLR), de los cuales los TLR 2, 4 y 9

son los más relevantes. El LPS, componente de la pared

celular de bacterias gramnegativas transportado en

plas-ma por el LBP, se une al receptor CD14 que expresan los

monocitos, lo que, a su vez, facilita la posterior

interac-ción de ambas moléculas con el TLR 4 en la superficie de

estas células. La señalización por esta vía induce en los

monocitos la activación del factor de transcripción

NF-kB, lo que desemboca en la liberación de citocinas

proin-flamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF) a,

la interleucina (IL) 1b y la IL-6, y de quimiocinas, la

libe-ración del dominio extracelular del receptor CD14 y la

expresión de moléculas coestimuladoras como el CD80 y

el CD86 y de moléculas de MHC I y II.

Tras la activación y fagocitosis de las bacterias por las

cé-lulas de la estirpe monocito-dendrítica, éstas migran al

ganglio linfático mesentérico local, donde presentan los

péptidos protéicos de las enterobacterias ya procesados a

las células T vírgenes, que se encuentran continuamente

recirculando por los órganos linfoides secundarios. Si las

células T cooperadoras reconocen su antígeno específico,

se activan. También las células B dejan de recircular por

los ganglios linfáticos cuando encuentran su antígeno

es-pecífico, y quedan allí retenidas. La interacción con las

células T cooperadoras activadas favorece la activación

de las células B, y se establece así lo que se conoce como

un foco primario de expansión clonal, en el que ambos

ti-pos de linfocitos proliferan. Parte de las células T

coope-radoras activadas quedan retenidas en el ganglio linfático

mesentérico, mientras que otras salen a la circulación

para desde allí, guiadas por quimiocinas y moléculas de

adhesión recién expresadas, alcanzar el tejido periférico

inflamado de donde procedía el antígeno que las activó

_.

Una de las citocinas liberadas como consecuencia de la

presentación antigénica en el ganglio linfático

mesentéri-co es el TNFa. El TNFa posee una función reguladora en

la superficie de las células accesorias, los linfocitos T, B

ALBILLOS MARTÍNEZ A, ET AL. SISTEMA INMUNITARIO INFLAMATORIO EN LA CIRROSIS. RELEVANCIA DE LA TRANSLOCACIÓN BACTERIANA

y NK, y las células polimorfonucleares. Esta citocina,

además, es capaz de producir estrés y daño en las células

parenquimatosas que causan la generación de reactantes

inflamatorios. El TNFa también ejerce una acción

morfo-génica en los ganglios linfáticos, que favorece la

coopera-ción entre células accesorias, macrófagos y linfocitos. Por

lo tanto, la liberación local de esta citocina participa en la

defensa del tejido infectado. Sin embargo, si las bacterias

consiguen burlar los sistemas de defensa y alcanzan la

sangre, los mismos mecanismos por los que el TNFa

contiene la infección local de forma tan eficaz pueden ser

letales a nivel sistémico. La sepsis se acompaña de la

li-beración masiva de TNFa y de otras citocinas

proinfla-matorias en el bazo, el hígado y otras localizaciones, lo

que ocasiona la vasodilatación y la pérdida de volumen

plasmático por aumento de la permeabilidad vascular que

conducen, en última instancia, al shock.

CONTRIBUCIÓN DE LAS BACTERIAS ENTÉRICAS A LAS ALTERACIONES DE LOS MEDIADORES SOLUBLES DEL SISTEMA INMUNITARIO EN LA CIRROSIS

En la cirrosis, principalmente en sus fases más avanzadas,

se ha objetivado un aumento de citocinas

proinflamato-rias, en particular TNFa

_{. Las ratas cirróticas con}

translocación bacteriana muestran mayor concentración

sérica de esta citocina que aquellas sin traslocación

_.

Asi-mismo, los pacientes cirróticos con más TNFa en los

ganglios mesentéricos son los que también presentan

ma-yor concentración circulante de esta citocina

_{. Estas}

rela-ciones indican que la producción mesentérica de TNFa

contribuye a incrementar su cantidad circulante en la

ci-rrosis y señalan la relevancia patogénica que en este

au-mento desempeñan las bacterias entéricas.

Los pacientes cirróticos en los que el paso a la circulación

de LPS y de productos bacterianos es más frecuente son

los que presentan concentraciones séricas más elevadas de

TNFa, IL-6 y otras citocinas proinflamatorias y las

ano-malías hemodinámicas más acentuadas. Estos pacientes se

identifican por un aumento de LBP circulante o por la

pre-sencia en sangre de ADN bacteriano

_{. De hecho, los}

pacientes cirróticos con ascitis en los que se encuentra

au-mentada la concentración sérica de LBP presentan más

ci-tocinas proinflamatorias circulantes

_{. La}

descontamina-ción intestinal con norfloxacino en pacientes cirróticos

normaliza la concentración sérica de LBP y reduce la

cir-culación de citocinas, lo que sustenta la importancia de las

bacterias entéricas en la patogenia de estas alteraciones

_.

Otros mediadores solubles que se encuentran elevados en

la cirrosis, incluso en ausencia de infección bacteriana

clínicamente evidente, son la IL-1b, la IL-8, el interferón

(IFN)

g, la IL-12 y la IL-18, receptores solubles como el

sTNFRI y el sTNFRII, el receptor de la IL-1b y el de la

IL-6 y citocinas antiinflamatorias como la IL-10

_.

Di-versas evidencias clínicas y experimentales señalan que

las elevadas concentraciones de estos mediadores

solu-bles pueden contribuir al mantenimiento o incluso al

pro-greso de la enfermedad, y con ello al desarrollo de sus

manifestaciones más características, como el síndrome de

circulación hiperdinámica y la ascitis.

Es importante reseñar que los pacientes y los modelos

ex-perimentales de cirrosis con un estado proinflamatorio

sistémico más acentuado son los que muestran un mayor

deterioro hemodinámico

_{. El nexo entre ambas}

alteracio-nes probablemente sea la capacidad del TNFa y de otras

citocinas proinflamatorias de estimular la síntesis

endote-lial de óxido nítrico, lo que contribuye a agravar la

vaso-dilatación sistémica y el estado circulatorio

hiperdinámi-co en la cirrosis. A su vez, demuestra la relación de las

bacterias entéricas con estas alteraciones el hecho de que

la administración de norfloxacino reduce la translocación

de bacterias gramnegativas a ganglios linfáticos

mesenté-ricos, la concentración sérica de TNFa y la actividad de

la óxido nítrico sintetasa endotelial e inducible de la aorta

en ratas cirróticas

_{, y disminuye la concentración sérica}

de nitratos y nitritos y atenúa el estado circulatorio

hiper-dinámico en pacientes con cirrosis

_.

CONTRIBUCIÓN DE LAS BACTERIAS ENTÉRICAS A LAS ALTERACIONES DE LOS ELEMENTOS CELULARES DEL SISTEMA INMUNITARIO EN LA CIRROSIS

Una profunda alteración en la distribución y el estado de

activación de las células inmunitarias subyace en el

au-mento de mediadores solubles del sistema inmunitario

in-flamatorio observado en pacientes y en modelos

experi-mentales de cirrosis

_{. Dicha alteración se caracteriza}

por la polarización Th1 de las células T circulantes a la

producción de IFNg, y la activación de los monocitos a la

secreción de TNFa. La población de monocitos

circulan-tes se encuentra significativamente expandida y exhibe

una mayor expresión de moléculas de MHC de clase II,

así como de moléculas de membrana implicadas en la

ac-tivación de los linfocitos T y en la regulación del tráfico

sanguíneo y de la distribución celular. El compartimento

de células T circulantes se encuentra retraído. En el caso

de las células Th, esta disminución ocurre principalmente

a expensas de las células vírgenes y en el de las células T

citotóxicas, a expensas tanto de las células vírgenes como

de las activadas/memoria

_.

Este estado de activación del sistema inmunitario

infla-matorio a nivel sistémico se inicia en el territorio

esplác-nico como consecuencia de la interacción de las células

inmunitarias del ganglio linfático mesentérico con las

bacterias o productos bacterianos de origen entérico que

se translocan

_{. Ello produce una respuesta de los brazos}

innato y adquirido del sistema inmunitario entérico, tal y

como lo demuestra la intensa expansión y activación de

las células T y B y los monocitos. Posteriormente, la

re-circulación de estas células inmunitarias activadas

extien-de la inflamación a la circulación sistémica. Esta

afirma-ción se sustenta en la ausencia de signos de activaafirma-ción de

las células del sistema inmunitario en los ganglios

linfáti-cos periférilinfáti-cos, como los axilares, carentes de relación de

drenaje con el lecho esplácnico; en los perfiles

inmunofe-notípicos de las células T de los ganglios linfáticos

me-ALBILLOS MARTÍNEZ A, ET AL. SISTEMA INMUNITARIO INFLAMATORIO EN LA CIRROSIS. RELEVANCIA DE LA TRANSLOCACIÓN BACTERIANA

sentéricos y de sangre periférica, y en la mayor intensidad

de la activación de las células inmunitarias en el ganglio

mesentérico que en la circulación periférica. La

desconta-minación intestinal con antibióticos atenúa estas

altera-ciones en la distribución y el estado de activación de las

células del sistema inmunitario mesentérico y sistémico,

lo que indica la relevancia del estímulo bacteriano de

ori-gen entérico en su patoori-genia

_.

BIBLIOGRAFÍA

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ALBILLOS MARTÍNEZ A, ET AL. SISTEMA INMUNITARIO INFLAMATORIO EN LA CIRROSIS. RELEVANCIA DE LA TRANSLOCACIÓN BACTERIANA

XXXI CONGRESO NACIONAL DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA

PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO

INTRODUCCIÓN

En los últimos años se ha constatado que la incidencia de

carcinoma hepatocelular (CHC) ha aumentado en

diver-sas áreas geográficas, entre ellas Europa y Estados

Uni-dos

_{. La incidencia de CHC es variable (10}

ca-sos/100.000 habitantes en España) y los factores de riesgo

en cada localización dependen de la prevalencia de

di-chos agentes en la población general. En cualquier caso,

alrededor de un 90% de los casos asientan en cirrosis

he-pática y la mayor parte tiene relación con una infección

por los virus de la hepatitis B o C y/o ingesta excesiva de

alcohol. Diversos estudios de cohortes indican que

actual-mente el CHC es la causa principal de muerte en

pacien-tes con cirrosis

_{y ello ha motivado un incremento del}

in-terés clínico por los aspectos diagnósticos y de

tratamiento de esta neoplasia. Por ello, tanto la European

Association for the Study of the Liver (EASL) en 2001

como la American Association for the Study of Liver

Di-seases (AASLD) en 2005

_{han elaborado documentos}

para guiar el proceso diagnóstico y terapéutico de los

pa-cientes con CHC. En esta revisión se exponen las

reco-mendaciones actualizadas para detectar precozmente esta

neoplasia y los criterios de diagnóstico a emplear para

confirmar la naturaleza maligna de un nódulo hepático en

un paciente cirrótico.

SEGUIMIENTO DE PACIENTES CIRRÓTICOS Y DETECCIÓN PRECOZ DE CHC

La relación entre cirrosis hepática y CHC identifica

ine-quívocamente la población de riesgo para esta neoplasia

y, por tanto, indica los sujetos en quienes se debe basar la

detección precoz. Obviamente, hay que tener en cuenta

que el objetivo de los planes de detección precoz es

de-tectar el tumor en fases iniciales, en los que la aplicación

de tratamiento eficaz se traducirá en un aumento de la

su-pervivencia. Por tanto, si un paciente presenta unas

carac-terísticas que van a llevar a no efectuar tratamiento si se

diagnostica un CHC, no tiene ningún sentido el

segui-miento intencionado. Ello es especialmente evidente en

los pacientes en los que la cirrosis ha evolucionado a

fa-ses avanzadas (Child-Pugh C). En estos pacientes, la

úni-ca opción terapéutiúni-ca es el trasplante por disfunción

hepá-tica, independientemente de la presencia o ausencia de

CHC. Por tanto, no se debe cribar a los pacientes

cirróti-cos en estadio Child-Pugh C o los que tienen

enfermeda-des asociadas que van a impedir el tratamiento.

Existe un único estudio aleatorizado que evalúa el

impac-to del cribado de CHC

_{. Dicho estudio se efectuó en}

Chi-na con resultados positivos y no existe uChi-na investigación

similar en el mundo occidental. Por tanto, la

recomenda-ción de efectuar seguimiento intencionado para la

detec-ción de CHC y la aplicadetec-ción de tratamiento se basa en

este único estudio, en el análisis de múltiples cohortes de

pacientes cirróticos

_{y en la opinión de expertos}

_{. A pesar}

de estas limitaciones, todos los datos indican un impacto

beneficioso de los planes de cribado en pacientes

cirróti-cos y debe señalarse que la única opción de aplicar un

tra-tamiento eficaz es alcanzar un diagnóstico precoz en fase

asintomática. Por otra parte, la única estrategia para

au-mentar la eficacia de los tratamientos de que se dispone

es incrementar el número de pacientes tratados en fase

inicial y progresivamente refinar la selección de

candida-tos para cada tratamiento y su forma de aplicación.

INTERVALO DE EXPLORACIÓN

Los datos referentes a velocidad de crecimiento tumoral y

progresión hasta un tamaño detectable por técnicas de

imagen y por tanto, de posible diagnóstico y tratamiento

son limitados. Series antiguas sugieren que el tiempo para

doblar volumen tumoral oscila entre 2 y 4 meses

_{y esta}

cifra aporta la base racional para un cribado cada 6

me-Correspondencia: Dr. J. Bruix.

Oncología Hepática. Unidad de Hepatología. Hospital Clínic. Villarroel 170. 08036 Barcelona. España.

Correo electrónico: [email protected]

Detección precoz del carcinoma hepatocelular en pacientes

cirróticos

A. Forner, M. Varela, L. Bianchi y J. Bruix

Oncología Hepática. Unidad de Hepatología. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer. Barcelona. España.

ses. Algunos análisis retrospectivos proponen que no hay

diferencias entre cribar cada 6 o cada 12 meses, pero en

general se recomienda el control semestral. De hecho, ése

es el intervalo en el estudio aleatorizado procedente de

China

_{. En Japón se recomienda un intervalo de 3-4}

me-ses y algunos autores mantienen que los pacientes de alto

riesgo deberían examinarse más frecuentemente. No

obs-tante, no existen datos que demuestren que a mayor

ries-go haya mayor velocidad de crecimiento tumoral y, por

tanto, no se halla justificado modificar el intervalo en

función del riesgo oncogénico. El riesgo mínimo para

ini-ciar la criba se alcanza al establecerse la cirrosis hepática

y se incrementa a medida que se deteriora la función

he-pática y aparecen complicaciones relacionadas, como la

ascitis, la hemorragia por varices esofágicas o la

encefa-lopatía. En general, la probabilidad de que se desarrolle

un CHC en pacientes cirróticos a los 5 años de

segui-miento se halla alrededor del 20%

_{. El sexo masculino y}

la edad mayor de 50 años también se asocian a mayor

riesgo, al igual que ocurre si existen concentraciones

ele-vadas de alfafetoproteína (AFP). Parámetros de anatomía

patológica como mayor actividad inflamatoria y

regene-rativa, o detección de células displásicas también se han

asociado a mayor incidencia de CHC, pero no pueden

uti-lizarse en la práctica habitual, dado que requieren la toma

de biopsias a lo largo de la evolución. En cualquier caso,

y como ya se ha mencionado anteriormente, una mayor

probabilidad de CHC no implica la necesidad de

modifi-car la pauta de cribado, y las diferentes categorías de

ries-go únicamente son relevantes si se pretende realizar

estu-dios de prevención.

INSTRUMENTOS PARA CRIBADO

Durante años, se ha recomendado basar la detección

pre-coz en la realización de la ecografía abdominal (US)

aso-ciada a la determinación de AFP. No obstante, en el

mo-mento en que la sensibilidad de la US para detectar

lesiones focales ha alcanzado prácticamente el 90% en

le-siones > 1 cm, el papel de la AFP se ha reducido de

ma-nera absoluta. Se sabe que la sensibilidad diagnóstica de

la AFP depende de la carga tumoral y que, en general,

menos de un 25% de los tumores de tamaño inferior a 3

cm tendrán concentraciones elevadas

_{. Si se tiene en}

cuenta que los pacientes con cirrosis hepática pueden

pre-sentar elevaciones transitorias de la AFP sin desarrollo de

cáncer, es obvio que la baja sensibilidad se acompañará

de una reducción de la especificidad. Por tanto, debe

con-siderarse que la AFP es en la actualidad un mal

instru-mento de criba y que la técnica principal debe ser la US.

La combinación de US y AFP no es superior a la US

ais-lada y además conlleva mayor gasto y falsos positivos

_.

Obviamente, la US debe efectuarse por personal con la

capacitación suficiente y con el equipamiento adecuado.

Si no se dispone de tal estructura, puede recurrirse a la

AFP, pero la rentabilidad será baja. Se han propuesto

otros marcadores como la fracción de AFP ligada a

lecti-na

_{o PIVKA}

_{, pero ambos adolecen de los mismos}

de-fectos que la AFP y en general no pueden competir con la

fiabilidad de la US. Nuevos marcadores, como el

glipican

_{, han ofrecido resultados prometedores que se}

debe validar. Grandes expectativas se han generado por la

posible utilidad de la proteómica en la sangre periférica

_,

pero evidentemente esta opción se halla aún lejos de la

realidad clínica.

En resumen, el cribado para CHC debe basarse en la

reali-zación de US cada 6 meses. Su sensibilidad excede el 80%

en manos expertas y su especificidad se halla alrededor

del 90%. Debe señalarse que en fases iniciales el patrón

más habitual es en forma de nódulo hipoecoico (fig. 1),

pero en algún caso el CHC puede aparecer como un

nódu-lo hiperecogénico indistiguible de un angioma. Este

pa-trón se debe a la acumulación de grasa en el citoplasma

y, por tanto, la detección de un nódulo en el seno de un

hí-gado cirrótico debe motivar la sospecha de CHC.

La capacidad de la US disminuye en individuos obesos,

lo que ha llevado a proponer estrategias basadas en la

to-mografía computarizada (TC) o la resonancia magnética

(RM). No existen datos fiables con esta metodología,

pero hay reservas por el coste económico, la irradiación

excesiva de forma repetida y la más que probable

detec-ción de hallazgos no relacionados con el CHC que

moti-varían un coste excesivo sin impacto clínico.

CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA

Como se ha comentado previamente, la detección de un

nódulo sólido en el seno de un hígado cirrótico debe

mo-tivar la sospecha de CHC independientemente de su

ta-maño y aspecto. No obstante, en nódulos menores de 1

cm se considera que es imposible alcanzar un diagnóstico

de certeza y que lo más aconsejable es efectuar controles

periódicos (cada 3-4 meses) con objeto de detectar su

cre-cimiento por encima de 1 cm o su desaparición. No

exis-ten datos sólidos en esta situación, pero se sabe que en

al-FORNER A, ET AL. DETECCIÓN PRECOZ DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR EN PACIENTES CIRRÓTICOS

Fig. 1. Nódulo hipoecoico de 20 mm de diámetro en el seno de un híga-do cirrótico. La detección de este tipo de nódulos de pequeño tamaño es el objetivo de los planes de detección precoz. Dado que se trata de le-siones en un estadio precoz de desarrollo, las distintas opciones de tra-tamiento (resección, trasplante o ablación percutánea) obtendrán su máxima eficacia a largo plazo.

gún caso los nódulos desaparecerán y en otros

progresa-rán hasta un CHC, lo que obliga a un seguimiento más

es-trecho para descartar un crecimiento progresivo que

po-dría indicar su naturaleza maligna. Si el tamaño del

nódulo detectado excede 1 cm de diámetro, debe

intentar-se su diagnóstico, el cual puede basarintentar-se en la

confirma-ción mediante biopsia o en la aplicaconfirma-ción de criterios no

invasivos utilizando técnicas de imagen. Debe señalarse

que la biopsia con aguja fina guiada por US posee una

sensibilidad reducida en tumores menores de 3 cm.

Me-nos del 60% de los CHC se confirman mediante biopsia y

el porcentaje es aun menor en tumores de menos de 2 cm.

Ello se debe a que los CHC de pequeño tamaño son

habi-tualmente muy bien diferenciados y frecuentemente es

di-fícil distinguir entre cambios reactivos, displasia de bajo

o alto grado y CHC. De hecho, una biopsia negativa no

descarta un CHC y por ello, si los hallazgos en US, TC o

RM son específicos, puede establecerse el diagnóstico sin

necesidad de biopsia siempre que el nódulo aparezca en

el seno de un hígado cirrótico. La capacidad diagnóstica

de estas técnicas de imagen se basa en el patrón vascular

característico del CHC. En fases iniciales su irrigación es

fundamentalmente venosa, pero durante su progresión

en-tre 1 y 2 cm, se asiste a una intensa neoangiogénesis que

resulta en un patrón vascular de tipo arterial. Esta

irriga-ción se reconoce por una intensa captairriga-ción de contraste

en fase arterial, seguida de un lavado en fase venosa que

resulta en hipodensidad respecto al tejido cirrótico

circun-dante. La guías de práctica clínica de la AASLD y el

pa-nel de expertos de la EASL permiten establecer el

diag-nóstico de CHC si se detecta este tipo de patrón

radiológico con una única técnica de imagen en un

nódu-lo de tamaño superior a 2 cm. Si el tamaño se halla entre

1 y 2 cm, se recomienda registrar un patrón específico

coincidente mediante 2 técnicas de imagen con objeto de

evitar falsos positivos por lecturas controvertidas en

nó-dulos diminutos

_{(tabla I). Si el patrón vascular no es}

el característico o los hallazgos no coinciden en las dos

pruebas de imagen realizadas, se recomienda la obtención

de una biopsia.

La AFP es de escasa utilidad. Concentraciones superiores

a 200 ng/ml en presencia de un nódulo hepático en un

hí-gado cirrótico señalan el diagnóstico de CHC en

presen-cia de un patrón vascular característico mediante US con

contraste, TC o RM

_{. No obstante, si el patrón vascular}

no es característico, el diagnóstico requiere una biopsia

del tumor, ya que las elevaciones de AFP pueden

obser-varse en pacientes con colangiocarcinoma o metástasis de

origen digestivo y, por tanto, si se detecta un patrón

vas-cular no concordante, no se debe considerar específica la

elevación de AFP. Dado que para establecer el

diagnósti-co de extensión en los pacientes diagnósti-con opción terapéutica se

debe disponer de TC o MR, el patrón vascular que se

ob-serve dictaminará si es necesaria una biopsia diagnóstica

independientemente del valor de la concentración de

AFP. Por tanto, la AFP sólo es un instrumento

diagnósti-co que utilizar en pacientes para quienes la ausencia de

perspectivas de tratamiento no justifica ninguna

evalua-ción de la extensión tumoral ni tampoco una catalogaevalua-ción

inequívoca de la estirpe histológica de la neoplasia

hepá-tica.

TRATAMIENTO

En la actualidad se dispone de múltiples alternativas de

tratamiento para los pacientes con CHC. De acuerdo con

el esquema que se sigue en nuestro grupo

_que

reciente-mente ha sido validado por la AASLD, la primera opción

que considerar es la resección quirúrgica. Los candidatos

óptimos son los pacientes con función hepática muy bien

conservada (bilirrubina normal) y gradiente de presión en

vena suprahepática inferior a 10 mmHg. Si estas

circuns-tancias no se cumplen, se debe considerar a los pacientes

para trasplante hepático o tratamiento percutáneo. Debe

tratarse de tumores únicos

≤ 5 cm o hasta un máximo de

3 nódulos < 3 cm. Si se trata de tumores de mayor

tama-ño o extensión, la opción es la quimioembolización

arte-rial, siempre que no haya diseminación extrahepática o

invasión vascular. Si los pacientes no son candidatos a

ninguna de estas opciones y aún presentan un estado

ge-neral conservado (Child-Pugh A/B, estado funcional

≤ 2),

debe considerarse su incorporación a protocolos de

inves-tigación encaminados a evaluar nuevas opciones

terapéu-ticas. Si el estado general o la función hepática se hallan

intensamente deteriorados, únicamente debe aplicarse

tra-tamiento sintomático.

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TABLA I. Criterios diagnósticos de CHC – Confirmación mediante biopsia (citohistología)

– Criterios no invasivos (aplicables en pacientes con cirrosis hepática)

Nódulo > 2 cm: captación arterial con lavado venoso en una técnica Nódulo > 1 cm y ≤ 2 cm: captación arterial con lavado venoso

en dos técnicas

Técnicas de imagen utilizables: ecografía con contraste, tomografía computarizada y resonancia magnética

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FORNER A, ET AL. DETECCIÓN PRECOZ DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR EN PACIENTES CIRRÓTICOS

XXXI CONGRESO NACIONAL DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA

PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO

INTRODUCCIÓN

Desde un punto de vista teleológico, es concebible que el

tejido adiposo evolucionara para convertirse en un

reser-vorio energético que garantizara la supervivencia del ser

humano en períodos de hambruna o en situaciones de

es-trés metabólico como la curación de heridas e infecciones

y la reparación de fracturas, procesos que utilizan una

gran cantidad de energía para la movilización y la

oxida-ción de los ácidos grasos que garantizan la formaoxida-ción de

adenosintrifosfato (ATP). En las últimas décadas se han

producido en occidente cambios socioeconómicos que

in-cluye la combinación, por primera vez en la historia, de

un estilo de vida sedentario y la disponibilidad fácil de

alimentos de elevada densidad calórica, lo que ha

origina-do una epidemia de sobrepeso y obesidad en la mayoría

de los países desarrollados (fig. 1) que coexiste,

paradóji-camente, con mil millones de personas subnutridas en el

mundo.

Se estima que la obesidad, especialmente la adiposidad

visceral, incluso en sujetos con índice de masa corporal

normal, se asocia a resistencia a la insulina y es un factor

de riesgo de que se desarrolle la enfermedad hepática

gra-sa no alcohólica (EHGNA), que agrupa a la esteatosis

he-pática simple y a la estatohepatitis no alcohólica (EHNA).

La historia natural de la EHGNA es desconocida, dada la

ausencia de estudios que incluyan biopsias hepáticas

se-riadas en cohortes grandes. En un estudio poblacional,

Adams et al

_{estudiaron a 435 pacientes con EHGNA, a}

quienes se siguió durante una media de 7,6 años, y la

apa-rición de cirrosis, la mortalidad global y la mortalidad por

hepatopatía fueron del 5, el 12,6 y el 1,7%,

respectiva-mente. La hiperglucemia, la edad avanzada y la cirrosis

fueron los factores independientes asociados con peor

pro-nóstico. En la progresión de hígado graso simple al

desa-rrollo de fibrosis significativa, se cree que la EHNA es un

paso intermedio necesario (fig. 2). La agregación familiar

es frecuente en la EHNA y en la cirrosis criptogénica, lo

que indicaría que los factores genéticos tienen un papel

importante en la progresión a EHNA

_.

LA OBESIDAD COMO ESTADO INFLAMATORIO: ADIPOSIDAD VISCERAL, INFLAMACIÓN CRÓNICA Y RESISTENCIA A LA INSULINA

El exceso de ácidos grasos libres contribuye al inicio de

la resistencia a la insulina; los adipocitos poseen una

capacidad única para almacenar un exceso de ácidos

gra-Los autores declaran que no tienen ninguna vinculación, asociación ni relación contractual que suponga conflicto de interés en relación con el contenido del presente artículo.

Correspondencia: Dr. C.M. Fernández Rodríguez. Unidad de Aparato Digestivo. Fundación Hospital Alcorcón. Av. Budapest, 1. 28990 Alcorcón. Madrid. España. Correo electrónico: [email protected]

Síndrome metabólico y progresión de la lesión hepática

en la infección por el virus de la hepatitis C y el hígado graso

no alcohólico

C.M. Fernández-Rodrígueza_{, S. Alonso-López}a_{, P. López-Serrano}a_{, M.L. Gutiérrez}a_{, R. Temiño}a_{, A. Barbado}a_,

J.L. Lledó-Navarroa_{, M.T. Pérez-Fernández}a_{, G. Cacho}a_{y M. Nevado}b

a_{Unidad de Aparato Digestivo. Fundación Hospital Alcorcón. Alcorcón. Madrid. España.}

b_{Anatomía Patológica. Fundación Hospital Alcorcón. Alcorcón. Madrid. España.}

0 10 20 30 40 50 Total 46-64 30-44 16-29 P orcentaje Edad 3,2 16 9,5 31,4 17 42 11 32

Fig. 1. Prevalencia del sobrepeso (barras oscuras) y obesidad (barras claras) en España por edades (Instituto Nacional de Estadística, 2004).

sos en forma de triglicéridos, mientras que los tejidos no

adiposos, como el hígado, no poseen esta cualidad. Esta

acumulación lipídica en tejidos no adiposos conduce a

re-sistencia insulínica y, en ocasiones, apoptosis

(lipotoxici-dad). Recientemente se ha propuesto que la EHGNA y la

EHNA son las manifestaciones hepáticas del síndrome

metabólico

_{. Este síndrome incluye hiperinsulinemia y}

re-sistencia a la insulina, obesidad central, hipertensión

arte-rial y dislipidemia (hipertrigliceridemia > 180 mg/dl o

co-lesterol de las lipoproteínas de alta densidad [cHDL] en

suero < 40 mg/dl). Esta hipótesis se ha corroborado por

diversas observaciones clínicas y experimentales, como la

frecuente asociación de resistencia a la insulina e

hiperin-sulinemia en pacientes con EHNA, incluso en sujetos

del-gados sin glucemia basal alterada

_{, y la observación de}

que la administración del sensibilizante de la insulina

metformina mejora la EHNA en ratones obesos

deficien-tes en la hormona anorexígena leptina (ob/ob)

_.

Sólo recientemente, se ha ido conociendo que el tejido

adiposo también posee funciones neuroendocrinas e

in-munomoduladoras, con diferencias cualitativas en estas

funciones según la grasa sea subcutánea o visceral. Las

funciones del tejido adiposo son básicamente el

almace-namiento (anabólica) y la movilización de lípidos

(cata-bólica). El predominio de cada una de estas dos funciones

depende de la expresión de una variedad de polipéptidos

en el tejido adiposo. Estos péptidos se denominan

adipo-cinas, y se dividen genéricamente en los que promueven

la lipogénesis (adipocinas proinsulínicas) y las que

pro-mueven la lipólisis (adipocinas antiinsulínicas) (tabla I).

La cantidad de nutrientes, el ejercicio físico y factores

hu-morales locales o distantes, así como áreas de

inflama-ción o el tono neural adrenérgico alfa-3, determinan que

acción predomina, y la insulina es un integrador central

de este complejo entramado.

La secreción posprandial de insulina inhibe la lipólisis,

mientras que en momentos de incrementos de la

necesi-dad energética, como la inflamación, el crecimiento o el

embarazo, se produce un aumento de la producción de

ci-tocinas y hormonas contrainsulares que facilitan la

lipóli-sis y el aporte energético en forma de ácidos grasos libres

(AGL); de esta forma, la resistencia a la insulina es una

ruta metabólica vital para la supervivencia.

Los profundos cambios sociológicos producidos en

nues-tro medio, que implican un balance neto positivo de

calo-rías y un aumento del tejido adiposo, frecuentemente

con-FERNÁNDEZ-RODRÍGUEZ CM, ET AL. SÍNDROME METABÓLICO Y PROGRESIÓN DE LA LESIÓN HEPÁTICA EN LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C Y EL HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO

Fig. 2. A. Esteatosis macrovacuolar con afección extensa sin que se

ob-serve inflamación relevante (HE, ¥200). B. Cuerpos de Mallory en

célu-las hepatocitarias hidrópicas (flechas grises). Entre elcélu-las se observa un escaso infiltrado inflamatorio con algunos neutrófilos (flechas negras) (HE,¥400). C. Según avanza la lesión, se origina un patrón de fibrosis en el lobulillo muy característico, que en casos extremos llega a aislar pe-queños grupos de hepatocitos e incluso células individuales (Masson,

¥200).

A B

C

dicionan un estado de resistencia a la insulina (RI)

secun-dario principalmente a un defecto en su receptor con

per-sistencia de la lipólisis posprandial. Los AGL son

libera-dos de forma continuada a la circulación y captalibera-dos en

parte por el músculo estriado, donde interfieren con la

se-ñalización intracelular a la insulina por fosforilación del

sustrato del receptor-1 de la insulina (IRS1) en serina en

lugar de en tirosina. Esto empeora la translocación

intra-celular de GLUT4, el transportador de glucosa, y produce

un posterior aumento de la glucemia por incremento de la

glucogenólisis y de la neoglucogénesis. El páncreas

res-ponde con más secreción de insulina, y se produce una

si-tuación de hiperinsulinemia con resistencia a la insulina

(fig. 3).

Los individuos con aumento de la grasa visceral tienen

al-tas concentraciones de la citocina proinflamatoria factor

de necrosis tumoral alfa (TNFa) y escasez de su

antago-nista, la adiponectina

. El TNFa induce apoptosis e

infla-mación y produce resistencia a la insulina por las cinasas

relacionadas con el estrés, mientras que la adiponectina

inhibe la captación de AGL, promueve la oxidación

mito-condrial beta y mejora la sensibilidad a la insulina

_{. Las}

concentraciones y la actividad de la adiponectina y el

TNFa se contrarrestan mutuamente. En ratones ob/ob se

ha observado un aumento del cociente

TNFa/adiponecti-na, mientras que el tratamiento con adiponectina mejora

la resistencia a la insulina, la hiperglucemia y la

hepato-megalia y reduce la ALT y el TNFa.

PROGRESIÓN DEL HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO A EHNA

Se estima que sólo un 5% del total de pacientes con

híga-do graso simple progresa a cirrosis

_{. Aunque la}

resisten-cia insulínica tiene un papel patogénico central en el

de-sarrollo de la EHGNA y la EHNA, se desconoce la causa

de esta progresión. En 1998 Day et al

_{formularon la}

teo-ría de los dos impactos. El primer impacto, que origina la

formación de hígado graso, es la resistencia a la insulina;

en esta situación, el hígado es mucho más vulnerable a un

segundo impacto, cualquiera que sea éste. La progresión

de hígado graso a EHNA requiere la mediación de este

segundo impacto, en cuya ausencia la esteatosis

permane-cería estable y, por lo tanto, no progresaría a EHNA. Este

concepto es muy elegante por su sencillez. Un rasgo

co-mún a este segundo impacto serían el estrés oxidativo y la

generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), la

ac-tivación de citocinas proinflamatorias, la peroxidación

li-pídica y la fibrogénesis. Como se ha comentado

anterior-mente, el tejido adiposo secreta adipocinas como la

lepti-na, el TNFa, la resistina y la adiponectina. Aunque la

re-sistina inhibe la acción de la insulina en modelos

animales, se desconoce su papel en humanos. En ausencia

de neoplasia o infección, el tejido adiposo es la principal

fuente de TNFa. La adiponectina disminuye a medida

que la EHGNA y la EHNA progresan, de tal manera que

sus concentraciones son significativamente menores en la

EHNA que en el hígado graso simple y en éste que en los

sujetos control, mientras que el TNFa aumenta en ambos

grupos de pacientes en relación con los sujetos control.

Su concentración no difiere entre los pacientes con

EHNA y aquellos con hígado graso simple

_{. El receptor}

soluble tipo 2 del TNF (sTNF-R2) también aumenta en

los pacientes con EHNA

_{. Una vez controlado el efecto}

del HOMA-IR en el análisis multivariante, la intensidad

de la hipoadiponectinemia se asocia de forma

indepen-diente a la intensidad de la necroinflamación.

FERNÁNDEZ-RODRÍGUEZ CM, ET AL. SÍNDROME METABÓLICO Y PROGRESIÓN DE LA LESIÓN HEPÁTICA EN LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C Y EL HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO

TABLA I.

Adipocinas Resistencia_insulínica Inflamación Lipogénesis Lipólisis

Leptina ´ ≠ Ø Ø

Adiponectina Ø Ø Ø Ø

TNFa ≠ ≠ ≠ ≠

IL-6 ≠ ≠ ´ ≠

Resistina ≠ ? Ø ?

TNF: factor de necrosis tumoral; IL: interleucina.

Hiperinsulinemia Resistencia a la insulina en el

músculo

Ácidos grasos en las células musculares TNFOC/adiponectina

Aumento de la lipólisis visceral Ácidos grasos libres (AGL) Aumento de captación hepática

de ácidos grasos libres (AGL) Resistencia insulínica hepática (activación de PKC- , JNK, I- B-cinasa- [IKK- ], Nf b) AGL CPT-I Citocromo-C ROS TNF -FAS FAS TNF-R1 Aductos de proteínas Aldehídos Peroxidación lipídica IL-8 TGF-Cyp-450 PPAR-NADH NAD FADH FAD Acetil-CoA CO2 (–) O2 -e

-Activación de células estrelladas (fibrogénesis) Polimerización de citoqueratina (hilalina de Mallory) Quimioatracción de neutrófilos (infiltrado PMN)

FAS-L TNF

Fig. 3. Modelo integrado de la patogenia de la EHNA. 03 Supl (09-14) Hígado 27/1/06 08:22 Página 11