Autor
David Ramos Barbón
Departamento de Neumología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau & Instituto de Investigación Biomédica (IIB) Sant Pau. Barcelona, España
Correspondencia David Ramos Barbón
Departamento de Neumología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Sant Antoni Maria Claret, 167. 08025 Barcelona, España
Tel.: +34 93 556 59 72. E-mail: dramosb@santpau.cat
Tratamiento del asma: la terapia biológica
que viene
Resumen
Las técnicas de producción de anticuerpos monoclonales contra dianas específicas, y los procedimientos de biología molecular que facilitan la reducción de su inmunogenicidad en sujetos humanos, han hecho posible el desarrollo, en actual expansión, de todo un universo de terapias basadas en una tecnología común, con un profundo impacto en prácticamente todas las especialidades médicas. La primera terapia basada en un anticuerpo monoclonal en llegar al campo respiratorio fue el omalizumab, aprobado por la European Medicines Agency (EMEA) en 2005. Tras una década amplia de experiencia, y también de lapso, llegan ahora de forma inminente al campo de las enfermedades respiratorias nuevas terapias basadas en anticuerpos monoclonales. Como el omalizumab, las nuevas terapias hacen diana en vías inmunobiológicas del asma, y algunas de ellas tendrán previsiblemente una indicación extendida a cier-tos perfiles de EPOC. En conjunto, una porción apreciable de los sujecier-tos que padecen asma grave refractaria al tratamiento máximo convencional resultarán beneficiados de forma clínicamente relevante. Sin embargo, debido a un conjunto de razones primariamente asociadas a nuestro conocimiento sobre vías inmunobiológicas y las limitaciones del mismo, la totalidad de los anticuerpos monoclo-nales en estado de comercialización, proceso de aprobación o desarrollo avanzado se concentra sobre el asma atópica y/o eosinofílica, quedando actualmente en un importante vacío de líneas de desarrollo el resto de las formas de asma grave refractaria. Asimismo, la entrada en el escenario terapéutico de los nuevos anticuerpos monoclonales generará nuevas cuestiones cientificoclínicas. En el presen-te artículo de opinión se ofrece una “instantánea” actual sobre estos diferenpresen-tes aspectos.
VOL. 1 / No 2 / AÑO 2016
Introducción
El XLIX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Neu-mología y Cirugía Torácica, que se ha celebrado en Granada del 10 al 13 de junio, incluyó en su programa científico un sim-posio bajo el título que encabeza este artículo. Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra dianas específicas forman cre-cientemente parte del armamento terapéutico en distintas es-pecialidades, y su oferta se ampliará de forma inminente en el campo de la neumología, lo cual otorga particular importancia y actualidad a este tema. Dicha oferta se producirá para el asma y, como previsible indicación subsiguiente, para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Durante las décadas
más recientes, el asma se ha incrementado de forma importante en su prevalencia, morbilidad y carga financiera para los siste-mas de salud1. Solamente en la Unión Europea, la prevalencia del asma se dobló en la década de 1990, existiendo aproxima-damente 30 millones de sujetos afectados hacia el año 2000, con un coste anual de 17,7 billones de euros. A pesar de que la mayoría de los casos de asma son satisfactoriamente controlables con las terapias convencionales existentes, con los corticosteroi-des inhalados como piedra angular, es importante reseñar que aproximadamente un 10% de los asmáticos sufren enfermedad grave refractaria a dichos tratamientos. Respecto a la EPOC, se ha estimado que en 2004 existían 64 millones de sujetos afec-tados, y más de tres millones de personas fallecieron a causa de
esta enfermedad solamente en el año 2005, previéndose que el número absoluto de muertes por EPOC se incrementará en más de un 30% durante los próximos diez años2.
Los anticuerpos monoclonales que se encuentran en desarrollo avanzado en el campo respiratorio hacen diana sobre mediado-res o receptomediado-res de vías inmunobiológicas. El aparato mediado- respira-torio, más allá de sus funciones de conducción e intercambio de gases, debe ser visto como un gran y complejísimo órgano inmunológico. De hecho, en nuestros pulmones tenemos la mayor superficie de nuestro organismo expuesta al medio ex-terior (unos 50-100 m²)3. Nuestro sistema inmunitario vigila constantemente dicha superficie, y toma decisiones de ataque o tolerancia frente a toda partícula con capacidad antigénica que penetra en el aire inhalado o es aspirada. Para ello, el sistema inmunitario articula sus ramas (o más bien “estratos”) innata y adaptativa. La rama innata proporciona una defensa inmediata, empezando por la propia barrera física que constituyen nuestros epitelios, y su respuesta es inespecífica (o de baja especificidad) y no adaptativa (no “aprende” a través de exposiciones sucesivas a un mismo agente). La rama adaptativa, dirigida por las células T, tiene las capacidades de especificidad de reconocimiento y memoria, y proporciona una respuesta rápida y potente frente a la exposición secundaria a un agente dado. Desde el punto de vista filogenético, la rama innata es una herencia de las formas más antiguas de respuesta inmunitaria, mientras que la rama adaptativa es un instrumento limitado a los cordados mandi-bulados. Sin embargo, la secuencia de adquisición de conoci-miento sobre el sistema inmunitario es contraria a su filogenia: el siglo xx nos ha dejado un conocimiento significativamente profundo sobre la respuesta inmunitaria adaptativa (mecanis-mos de reconocimiento específico, distinción entre lo propio y lo ajeno, memoria), mientras que los aparentemente burdos sistemas de la rama inmunitaria innata empiezan a desbrozarse ahora, en este incipiente siglo xxi, vislumbrándose en esta
direc-ción una complejidad y relevancia hasta ahora insospechadas. Esta secuencia de aprendizaje ha determinado en gran medida el porqué de las dianas contra las que van dirigidos los anticuerpos monoclonales terapéuticos en la actualidad, y la existencia de importantes vacíos que, pese a su relevancia clínica, carecen a día de hoy de líneas de desarrollo.
Precedentes históricos
Desde una perspectiva histórica, existen algunos hitos a reseñar brevemente. Paul Ehrlich (1854-1915), quien como parte de su impresionante legado científico dejó sentadas las bases para la tinción e identificación diferencial leucocitaria, tuvo la visión de “balas mágicas” como concepto de agentes terapéuticos ca-paces de neutralizar o aniquilar dianas específicas sin dañar al individuo tratado4. En la década de 1970, el bioquímico argen-tino César Milstein (1927-2002) y su posdoc biólogo Georges J. F. Köhler (1946-1995) establecieron la técnica para la pro-ducción indefinida de anticuerpos monoclonales con especifi-cidad seleccionada, abriendo con ello el inabarcable universo de las tecnologías de detección específica para finalidades de investigación y diagnósticas (inmunohistoquímica,
inmunoci-toquímica, inmunofluorescencia, citometría de flujo, western blot, etc.) y, finalmente, para la utilización actual de anticuer-pos monoclonales con finalidades terapéuticas5. Ellos mismos utilizaron su propia tecnología para descubrir la ramificación funcional troncal de células T6, resultante en las futuras estirpes linfocitarias T4 (células T CD4+) y T8 (células T CD8+). En la década de 1980, otro descubrimiento clave en esta historia, por Tim R. Mosmann y Robert L. Coffman, fue el de la diversifi-cación fenotípica de las células T CD4+ activadas en las ramas efectoras T helper (Th)1 y Th2, y sus implicaciones funciona-les, siendo las células Th2 las encargadas de dirigir la respuesta inmunitaria adaptativa contra noxas extracelulares, incluyendo grandes parásitos multicelulares eucariotas7,8. El esquema Th1/ Th2 se ha complicado posteriormente mediante la definición de más líneas fenotípicas de células T CD4+, pero continúa proporcionando un esquema válido y vigente para estructurar nuestra comprensión sobre la respuesta inmunitaria adaptativa, y ha sido crucial para la identificación y selección de las dia-nas contra las que se dirigen los actuales anticuerpos monoclo-nales. Simultáneamente, el desarrollo durante las décadas más recientes de las técnicas de biología molecular, y la tecnología de ADN recombinante en particular, han permitido generar an-ticuerpos monoclonales quiméricos (con nombre terminado en -ximab por convención de nomenclatura), humanizados (nom-bre terminado en -zumab) y, finalmente, “humanos” (nom(nom-bre terminado en -umab). En estas series, las cadenas polipeptídicas constituyentes del original anticuerpo monoclonal murino se sustituyen progresivamente por cadenas codificadas por genes humanos, disminuyendo la inmunogenicidad de los anticuerpos en los sujetos tratados9.
EL ASMA ATÓPICA
Aunque actualmente conocemos que el asma abarca una impor-tante diversidad de variantes clínicas (llamadas con cuestionable corrección fenotipos) y mecanismos de enfermedad implicados (fenoendotipos o endotipos), la forma de asma cuyas vías inmuno-biológicas han sido comprendidas primero y en mayor profun-didad es el asma atópica. Como resultado, es sobre estas vías de la respuesta inmunitaria adaptativa Th2 sobre las que se concen-tran las dianas respectivas del anticuerpo monoclonal ya dispo-nible desde hace algo más de una década (omalizumab) y de los nuevos anticuerpos, sea en situación de actual aprobación por la European Medicines Agency (EMEA), y cuya comercialización en España se espera próxima, sea en desarrollo clínico en Fase III. En la rama efectora Th2, las células T CD4+ activadas por presentación antigénica producen una serie de citoquinas defi-nitorias del fenotipo Th2, fundamentalmente las interleuquinas (IL)-4, IL-13 e IL-510,11. La IL-4 es un fundamental factor auto-crino de proliferación clonal de las propias células Th2 y, junto con la IL-13, activa las células B e induce en ellas un cambio de clase de expresión de inmunoglobulina para pasar a convertirse en células plasmáticas productoras de IgE. La IL-13 tiene otra serie de acciones relevantes en el asma, incluyendo la inducción de hiperplasia e hipertrofia de células caliciformes productoras de moco en el epitelio respiratorio, fibrosis subepitelial, prolife-ración del músculo liso de las vías respiratorias y potenciación de otros mitógenos, y ha mostrado estar implicada de forma
impor-tante en el mecanismo de la hiperreactividad bronquial. Por su parte, la IgE se ancla por su fracción cristalizable (Fc) constante a receptores de alta afinidad (FcεRI) localizados en la superficie de los mastocitos. Cuando en un reencuentro con el antígeno este liga y cruza dos o más receptores FcεRI, el mastocito se ac-tiva liberando su contenido granular preformado, implicado en la respuesta asmática inmediata, y produce mediadores de nueva síntesis (fundamentalmente cisteinil-leucotrienos), implicados en la respuesta asmática tardía. La otra “gran citoquina” Th2 es la IL-5, la cual actúa sobre los eosinófilos en prácticamente todo su espectro vital, desde su maduración y liberación en la médula ósea, pasando por su reclutamiento a la pared de la vía respiratoria, hasta su activación en la misma.
EL OMALIZUMAB
Queda fuera del alcance de este breve artículo de comentario proporcionar una revisión sobre los anticuerpos monoclonales para el asma y su desarrollo, pero la reseña del párrafo previo sobre las vías inmunobiológicas Th2 nos facilita situar a los principales protagonistas. La panoplia actual es resultado de una selectiva y durísima carrera de desarrollo, en la que se han “caído” varios candidatos, que se obvian. El omalizumab, auto-rizado por la Food and Drug Administration (FDA) de los Es-tados Unidos en 200312 y por la EMEA en 200513,14, neutraliza la IgE circulante y nos ha proporcionado una década de expe-riencia en uso clínico de “mundo real”15. En la Unión Europea está aprobado para asmáticos con atopia demostrada de acuerdo con pruebas cutáneas alérgicas positivas, con niveles elevados de IgE sérica total, que padezcan asma no controlada de acuerdo con la frecuencia de síntomas y exacerbaciones, y que tengan un volumen expirado forzado en el primer segundo (FEV1) in-ferior al 80% del valor individual de referencia en el caso de los sujetos de edad igual o superior a doce años. De entre los sujetos con indicación teórica de este agente biológico, aproximada-mente un 61% muestran respuesta, la cual se traduce en una reducción significativa de la frecuencia total de exacerbaciones, de la frecuencia de exacerbaciones graves, de la utilización de recursos sanitarios y de las puntuaciones de síntomas de asma según patient-reported outcomes (PROs), y en una mejoría de la función pulmonar y de las puntuaciones de calidad de vida en PROs. Dos agentes biológicos hacen diana sobre la IL-13: el lebrikizumab16-18 y el tralokinumab19,20. Ambos mostraron un incremento significativo del FEV1 en los ensayos en Fase II, par-ticularmente en los sujetos con altos niveles de periostina (mar-cador de actividad biológica Th2 medible en sangre periférica, a su vez también en desarrollo) en el caso del lebrikizumab21, y su desarrollo actual se encuentra en espera de conclusiones de los ensayos en Fase III. Otro agente, el dupilumab, hace diana sobre la subunidad alfa del receptor de la IL-4, la cual es compartida por la IL-4 y la IL-13 como ligandos, y bloquea por lo tanto la acción conjunta de estas dos citoquinas. En sujetos con asma eosinofílica, bajo un protocolo en Fase II con retirada del trata-miento con broncodilatador β2-adrenérgico de acción prolonga-da (LABA) y reducción del corticosteroide inhalado, el dupilu-mab mostró varios desenlaces favorables frente a placebo sobre la frecuencia de exacerbaciones, función pulmonar, producción de quimioquinas de eosinófilos, niveles de IgE y PROs22. En un
ensayo más reciente, el dupilumab mejoró la función pulmo-nar y redujo la frecuencia de exacerbaciones graves como terapia añadida al tratamiento de base de los pacientes23. Por último, existen tres agentes contra la vía de la IL-5, que son los que se encuentran en desarrollo más avanzado o bien con aprobación en proceso o ya concedida por las agencias internacionales, y cuya comercialización en España se prevé muy próxima. Esta categoría incluye dos agentes que hacen diana en la citoquina IL-5, el mepolizumab24-31 y el reslizumab32-36, más otro agente, el benralizumab, el cual bloquea la subunidad alfa del receptor de la IL-5 (IL5RA, CD125), expresada con alta especificidad por eosinófilos y basófilos y de la que es ligando la IL-537,38. De forma global, el bloqueo de la vía de la IL-5 ha mostrado efectos en sujetos con asma grave eosinofílica, según cifras elevadas de eosinófilos en sangre periférica o inflamación eosinofílica direc-tamente demostrada en vía respiratoria, dependientes o no de corticosteroides orales. Los efectos han consistido en reducción de los eosinófilos en sangre y esputo, incremento del FEV1, re-ducción de exacerbaciones y hospitalizaciones, disminución del depósito de colágeno y de los niveles de IL-4 e IL-13 en las vías respiratorias, y posibilidad de reducir o retirar la corticoterapia sistémica en sujetos dependientes de corticosteroides orales. Adicionalmente, el benralizumab ejerce citotoxicidad mediada por anticuerpo sobre los eosinófilos y basófilos, al estar su diana situada en la propia célula38.
EPOC EOSINOFÍLICO
Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la vía de la IL-5 tienen como segunda indicación en actual desarrollo los fenoti-pos de “EPOC eosinofílico”, con el objetivo de reducir en estos sujetos la frecuencia de exacerbaciones. Un porcentaje de los sujetos con EPOC tienen infiltración inflamatoria de las vías respiratorias por eosinófilos, demostrada mediante análisis de esputo inducido y lavado broncoalveolar39,40. El incremento de eosinófilos en sangre periférica de estos sujetos es predictivo de una presencia de eosinófilos en esputo superior al 3% del re-cuento leucocitario diferencial41, y el tratamiento con predni-sona ha mejorado la disnea de esfuerzo e indicadores de calidad de vida en estos pacientes42,43. Sin embargo, los corticosteroides inhalados pueden no reducir la infiltración eosinofílica de las vías respiratorias en sujetos con EPOC. Por lo tanto, los trata-mientos neutralizantes de la vía de la IL-5 tienen el potencial de reducir la frecuencia de exacerbaciones en sujetos con EPOC que tengan incremento de eosinófilos demostrable en sangre pe-riférica o en las vías respiratorias. Por otra parte, los neutrófilos forman parte de la infiltración inflamatoria de las vías respira-torias en algunos fenotipos de asma, que pueden ser asmáticos neutrofílicos o asmáticos con infiltración mixta neutrofílica y eosinofílica44-48. Estos fenotipos de asma son resultado de vías inmunobiológicas diferentes de la vía “clásica” Th2 implicada en el asma atópica y, tratándose frecuentemente de asma de di-fícil control, existe sin embargo un vacío actual de desarrollo terapéutico en este nicho. El brodalumab, un anticuerpo contra el receptor de la IL-17 con potencial terapéutico teórico para el asma neutrofílica, falló en mostrar efectividad en un ensayo en el que no existió ningún “fenotipado” inflamométrico de los sujetos asmáticos participantes49. Este resultado podría resultar
diferente si el ensayo se realizase sobre asmáticos seleccionados, con inflamación neutrofílica de las vías respiratorias demostrada mediante esputo inducido. Podría en este sentido repetirse una historia ya conocida: el mepolizumab mostró en los inicios de su desarrollo una efectiva capacidad para reducir los números de eosinófilos en circulación y en las vías respiratorias, pero sin desenlaces clínicamente relevantes para el asma50. Este “falso fa-llo” se aclaró y revirtió cuando el agente fue apropiadamente sometido a ensayo sobre asmáticos eosinofílicos.
Conclusión
En resumen y conclusión, la cartera de terapias basadas en anti-cuerpos monoclonales en el campo respiratorio, la cual ha con-tado únicamente con el omalizumab durante una década entera, se expandirá próximamente para el asma y de forma probable-mente subsiguiente para determinados casos de EPOC, con la disponibilidad de anticuerpos dirigidos contra nuevas dianas de vías inmunobiológicas. Los datos ya existentes de ensayos clíni-cos anticipan que ciertos sujetos con asma grave y refractarie-dad a los tratamientos ya disponibles se beneficiarán de forma clínicamente importante. No obstante, con la llegada de estos nuevos productos permanecerán abiertas ciertas necesidades im-portantes y se generarán otras nuevas. En primer lugar, las nue-vas terapias no supondrán ningún cambio para una significativa porción de los sujetos con asma grave/refractaria, que padecen formas no atópicas ni eosinofílicas de asma. Por otra parte, en una porción importante de los sujetos con formas de asma sus-ceptibles de resultar beneficiadas por las terapias que estarán dis-ponibles, se generarán solapamientos de indicación para los que no existirán, al menos en principio, datos que puedan guiar la elección del anticuerpo monoclonal a utilizar. Esto previsible-mente resultará, al menos durante un periodo inicial, en una irremediable vaguedad en las guías de práctica clínica que se de-sarrollen tras la publicación de los ensayos clínicos ya realizados o en fase actualmente cercana a su conclusión. La pertinencia de ensayos comparativos en Fase IV, y el desarrollo de más y mejores instrumentos para “fenotipar” a los sujetos con asma y EPOC desde el punto de vista inmunobiológico y de remodela-ción de las vías respiratorias, se vislumbran en perspectiva.
Bibliografía
1. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R; Global Initiative for Asthma (GINA) Program. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy. 2004;59:469–78.
2. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). 2016. Disponible en: http://goldcopd.org/.
3. Murray JF. The normal lung. Philadelphia: W. B. Saunders Company. 1986.
4. Schwartz RS. Paul Ehrlich’s magic bullets. N Engl J Med. 2004;350:1079–80.
5. Springer TA. César Milstein, the father of modern immunology. Nat Immunol. 2002;3:501–3.
6. White RA, Mason DW, Williams AF, Galfre G, Milstein C. T-lymphocyte heterogeneity in the rat: separation of functional subpopulations using a monoclonal antibody. J Exp Med. 1978;148:664–73.
7. Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW, Giedlin MA, Coffman RL. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J Immunol. 1986;136:2348–57. 8. Mosmann TR, Coffman RL. TH1 and TH2 cells:
different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annu Rev Immunol. 1989;7:145–73.
9. Riechmann L, Clark M, Waldmann H, Winter G.
Reshaping human antibodies for therapy. Nature. 1988;332:323–7.
10. Zhu J, Paul WE. CD4 T cells: fates, functions, and faults. Blood. 2008;112:1557–69.
11. Nakayamada S, Takahashi H, Kanno Y, O’Shea JJ. Helper T cell diversity and plasticity. Curr Opin Immunol. 2012;24:297–302.
12. U.S. Food and Drug Administration 2003.
Omalizumab Product Approval Information - Licensing Action. Disponible en: http://www. f d a . g o v / d r u g s / d e v e l o p m e n t a p p r o v a l p r o c e s s / howdrugsaredevelopedandapproved/approvalapplications/ therapeuticbiologicapplications/ucm093373.htm.
13. European Medicines Agency 2005. Xolair: EPAR -
Procedural steps taken before authorisation. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/ m e d ic i ne s / hu m a n /m e d ic i ne s / 0 0 0 6 0 6 / hu m a n _ med_001162.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.
14. European Medicines Agency 2005. Xolair: EPAR - Scientific Discussion. Disponible en: http://www. ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/ huma n /medicines / 000606 /huma n _med _001162. jsp&mid=WC0b01ac058001d124.
15. Abraham I, Alhossan A, Lee CS, Kutbi H, MacDonald K. ‘Real-life’ effectiveness studies of omalizumab in adult patients with severe allergic asthma: systematic review. Allergy. 2016;71:593–610.
16. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA, Korenblat PE, Parsey MV, Arron JR, et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med. 2011;365:1088–98. 17. Noonan M, Korenblat P, Mosesova S, Scheerens H, Arron
JR, Zheng Y, et al. Dose-ranging study of lebrikizumab in asthmatic patients not receiving inhaled steroids. J Allergy Clin Immunol. 2013;132:567–74.
18. Scheerens H, Arron JR, Zheng Y, Putnam WS, Erickson RW, Choy DF, et al. The effects of lebrikizumab in patients with mild asthma following whole lung allergen challenge. Clin Exp Allergy. 2014;44:38–46.
19. Piper E, Brightling C, Niven R, Oh C, Faggioni R, Poon K, et al. A phase II placebo-controlled study of tralokinumab in moderate-to-severe asthma. Eur Respir J. 2013;41:330–8. 20. Brightling CE, Chanez P, Leigh R, O’Byrne PM, Korn S,
She D, et al. Efficacy and safety of tralokinumab in patients with severe uncontrolled asthma: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2015;3:692–701.
21. Staton TL, Choy DF, Arron JR. Biomarkers in the
clinical development of asthma therapies. Biomark Med. 2016;10:165–76.
22. Wenzel S, Ford L, Pearlman D, Spector S, Sher L,
Skobieranda F, et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. N Engl J Med. 2013;368:2455– 66.
23. Wenzel S, Castro M, Corren J, Maspero J, Wang L, Zhang B, et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. Lancet. 2016;doi:10.1016/S0140-6736(16)30307-5. [Epub ahead of print].
24. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, Sousa A, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2009;360:973–84.
25. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, Brusselle GG, FitzGerald JM, Chetta A, et al.; MENSA Investigators. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371:1198–207.
26. Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, Prazma CM,
Keene ON, Yancey SW, et al.; SIRIUS Investigators. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371:1189–97. 27. Thompson CA. Mepolizumab approved as add-on
long-term therapy for severe asthma. Am J Health Syst Pharm. 2015;72:2125.
28. Keating GM. Mepolizumab: First Global Approval. Drugs. 2015;75:2163–9.
29. Powell C, Milan SJ, Dwan K, Bax L, Walters N.
Mepolizumab versus placebo for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2015;7:CD010834.
30. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2015;372:1777.
31. Ortega HG, Yancey SW, Mayer B, Gunsoy NB, Keene ON, Bleecker ER, et al. Severe eosinophilic asthma treated with mepolizumab stratified by baseline eosinophil thresholds: a secondary analysis of the DREAM and MENSA studies. Lancet Respir Med. 2016;doi:10.1016/ S2213-2600(16)30031-5. [Epub ahead of print].
32. Castro M, Mathur S, Hargreave F, Boulet LP, Xie F, Young J, et al.; Res-5-0010 Study Group. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:1125–32.
33. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman ED,
Brusselle GG, Bardin P, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015;3:355–66.
34. Markham A. Reslizumab: First Global Approval. Drugs. 2016;76:907–11.
35. Bjermer L, Lemière C, Maspero J, Weiss S, Zangrilli J, Germinaro M. Reslizumab for Inadequately Controlled Asthma with Elevated Blood Eosinophil Levels: a Randomized Phase 3 Study. Chest. 2016;doi:10.1016/j. chest.2016.03.032. [Epub ahead of print].
36. Corren J, Weinstein S, Janka L, Zangrilli J, Garin M. Phase 3 Study of Reslizumab in Patients with Poorly Controlled Asthma: Effects Across a Broad Range of Eosinophil Counts. Chest. 2016;doi:10.1016/j.chest.2016.03.018. [Epub ahead of print].
37. Laviolette M, Gossage DL, Gauvreau G, Leigh R,
Olivenstein R, Katial R, et al. Effects of benralizumab on airway eosinophils in asthmatic patients with sputum eosinophilia. J Allergy Clin Immunol. 2013;132:1086–96.
38. Ghazi A, Trikha A, Calhoun WJ. Benralizumab--a
humanized mAb to IL-5Rα with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity--a novel approach for the treatment of asthma. Expert Opin Biol Ther. 2012;12:113–8.
39. Saha S, Brightling CE. Eosinophilic airway inflammation in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006;1:39–47. 40. Bafadhel M, Saha S, Siva R, McCormick M, Monteiro W,
Rugman P, et al. Sputum IL-5 concentration is associated with a sputum eosinophilia and attenuated by corticosteroid therapy in COPD. Respiration. 2009;78:256–62.
41. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, Mistry V, Reid C, Haldar P, et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:662–71.
42. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, Parker D, Morgan MD, Wardlaw AJ, et al. Sputum eosinophilia and
short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 2000;356:1480–5.
43. Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Birring S, Green R, Siva R, et al. Sputum eosinophilia and the short term response to inhaled mometasone in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60:193–8.
44. Lemière C, Ernst P, Olivenstein R, Yamauchi Y,
Govindaraju K, Ludwig MS, et al. Airway inflammation assessed by invasive and noninvasive means in severe asthma: eosinophilic and noneosinophilic phenotypes. J Allergy Clin Immunol. 2006;118:1033–9.
45. Haldar P, Pavord ID. Noneosinophilic asthma: a distinct clinical and pathologic phenotype. J Allergy Clin Immunol. 2007;119:1043–52.
46. Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into
key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet. 2008;372:1107–19.
47. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE, Berry MA, Thomas M, Brightling CE, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:218– 24.
48. Fahy JV. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma: insights from clinical studies. Proc Am Thorac Soc. 2009;6:256–9.
49. Busse WW, Holgate S, Kerwin E, Chon Y, Feng J, Lin J, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab, a human anti-IL-17 receptor monoclonal antibody, in moderate to severe asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188:1294–302.
50. Ramos Barbón D. De la biología a la clínica. Asma. Arch Bronconeumol. 2007;43 Supl 2:3–14.
