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O ozônio diminui a qualidade do sêmen em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico

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Academic year: 2021

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ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

original

O

ozônio

diminui

a

qualidade

do

sêmen

em

pacientes

com

lúpus

eritematoso

sistêmico

Juliana

Farhat

a

,

Sylvia

Costa

Lima

Farhat

a

,

Alfésio

Luís

Ferreira

Braga

a,b

,

Marcello

Cocuzza

c

,

Eduardo

Ferreira

Borba

d

,

Eloisa

Bonfá

d

e

Clovis

Artur

Silva

d,e,∗

aGrupodeEstudosdeEpidemiologiaAmbiental,LaboratóriodePoluic¸ãoAtmosféricaExperimental,FaculdadedeMedicina, UniversidadedeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil

bGrupodeEstudosdeExposic¸ãoAmbientaleAvaliac¸ãodeRiscos,ProgramadePós-Graduac¸ãodeSaúdeColetiva,UniversidadeCatólica deSantos,Santos,SP,Brasil

cDivisãodeUrologia,FaculdadedeMedicina,UniversidadedeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil dDivisãodeReumatologia,FaculdadedeMedicina,UniversidadedeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil

eUnidadedeReumatologiaPediátrica,InstitutodaCrianc¸a,FaculdadedeMedicina,UniversidadedeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem3denovembrode2014 Aceitoem6dejulhode2015

On-lineem1deagostode2015

Palavras-chave:

Lúpuseritematososistêmico Poluic¸ãodoar

Qualidadedosêmen Fertilidade

Ciclofosfamida

r

e

s

u

m

o

Objetivo:Investigarosefeitosdeletériosdaexposic¸ãoaospoluentesdoarnaRegião Metro-politanadeSãoPaulosobrea qualidadedosêmendepacientescomlúpuseritematoso sistêmico(LES).

Métodos:Foifeitoumestudolongitudinaldepainelcommedidasrepetidasdeseteanosno LaboratóriodePoluic¸ãoAtmosféricaExperimentaleReumatologia.Foramanalisadasduas amostrasdesêmende28pacientescomLESpós-púberes.Foramavaliadasasconcentrac¸ões diáriasdeexposic¸ãoaospoluentesdoarPM10,SO2,NO2,ozônioeCOevariáveis

meteoro-lógicas90diasantesdecadadatadecoletadesêmencomousodométododeequac¸õesde estimativasgeneralizadas.

Resultados:Aciclofosfamidaintravenosa(CICIV)eoozônioestiveramassociados auma diminuic¸ãonaqualidadedosêmendospacientescomLES.ACICIVesteveassociadaaum decréscimode64,3milhõesdeespermatozoides/mL(IC95%39,01-89,65;p=0,0001)e149,14 milhõesdeespermatozoides/ejaculado(IC95%81,93-216,38;p=0,017).Emrelac¸ãoao ozô-nio,osefeitosadversosmaisrelevantesforamobservadosentreoslags(intervalodetempo) 80e88,quandoaexposic¸ãoaumaconcentrac¸ãomédiadeozônioumintervalointerquartil maioremnovediasmóveislevouaumdecréscimode22,9milhõesdeespermatozoides/mL (IC95%5,8-40;p=0,009)e70,5milhõesdeespermatozoides/ejaculado(IC95%12,3-128,7; p=0,016).Umaanálisemaisaprofundadados17pacientesquenuncausaramCICIV mos-trouassociac¸ãoentreaexposic¸ãoaoozônio(80-88dias)eodecréscimode30milhõesde espermatozoides/mL(IC95%7-53;p=0,011)e79milhõesdeespermatozoides/ejaculado(IC 95%2,1-155,9;p=0,044).

Conclusão:OozônioeaCICIVtiveramumefeitoadversoconsistentesobreaqualidadedo sêmendepacientescomLESduranteaespermatogênese.Deve-seconsideraraminimizac¸ão

Autorparacorrespondência.

E-mail:clovis.silva@hc.fm.usp.br(C.A.Silva).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2015.07.002

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àpoluic¸ãodoar,especialmenteparapacientescomdoenc¸asinflamatóriassistêmicas crô-nicasquevivemnasgrandescidades.

©2015ElsevierEditoraLtda.Todososdireitosreservados.

Ozone

decreases

sperm

quality

in

systemic

lupus

erythematosus

patients

Keywords:

Systemiclupuserythematosus Airpollution

Spermquality Fertility

Cyclophosphamide

a

b

s

t

r

a

c

t

Objective: ToinvestigatethedeleteriouseffectsofairpollutantsexposureintheSaoPaulo metropolitanregiononsemenqualityinsystemiclupuserythematosus(SLE).

Methods:Aseven-yearslongitudinalrepeated-measurespanelstudywasperformedat Labo-ratoryofExperimentalAirPollutionandRheumatologyDivision.Twosemensamplesfrom 28post-pubertalSLEpatientswereanalyzed.Dailyconcentrationsofairpollutants expo-sure:PM10,SO2,NO2,ozone,CO,andmeteorologicalvariableswereevaluatedon90days

beforeeachsemencollectiondatesusinggeneralizedestimatingequationmodels.

Results:Intravenouscyclophosphamide(IVCYC)andozonehadanassociationwitha decre-aseinspermqualityofSLEpatients.IVCYCwasassociatedwithdecreasesof64.3millionof spermatozoa/mL(95%CI39.01-89.65;p=0.0001)and149.14millionofspermatozoa/ejaculate (95%CI81.93-216.38;p=0.017).Withregardtoozone,themostrelevantadverseeffectswere observedfromlags80to88,whentheexposuretoaninterquartilerangeincreaseinozone 9-daymovingaverageconcentrationledtodecreasesof22.9millionofspermatozoa/mL(95%CI 5.8-40.0;p=0.009)and70.5millionofspermatozoa/ejaculate(95%CI12.3-128.7;p=0.016). Furtheranalysisof17patientsthatneverusedIVCYCshowedassociationbetween expo-suretoozone(80-88days)anddecreaseof30.0millionofspermatozoa/mL(95%CI7.0-53.0; p=0.011)and79.0millionofspermatozoa/ejaculate(95%CI2.1-155.9;p=0.044).

Conclusion: OzoneandIVCYChadaconsistentadverseeffectonsemenqualityofSLE pati-entsduringspermatogenesis.Minimizingexposuretoairpollutionshouldbetakeninto account,especiallyforpatientswithchronicsystemicinflammatorydiseaseslivinginlarge cities.

©2015ElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.

Introduc¸ão

Afunc¸ãogonadalégravementeafetadaempacientesdosexo masculinocomLES.Recentemente,estegrupodeestudo des-creveuanormalidadesgravesnosêmen,comapresenc¸ade atrofiatesticular,altosníveisdehormôniofoliculoestimulante (FSH)edisfunc¸ãotesticulardascélulasdeSertoliassociados comotratamentocomciclofosfamidaintravenosa(CICIV)em pacientescomlúpuseritematososistêmico(LES).1-3

Aexposic¸ãoapoluentesdoartambémtemsido correlacio-nadacomdesfechosreprodutivosmasculinos,especialmente comaqualidadedosêmen,4-9emboraessefatorambiental

nãotenhasidoestudadonapopulac¸ãocomLESdosexo mas-culinocomousodaavaliac¸ãodafunc¸ãogonadal.

Naverdade,apoluic¸ãodoarécompostaporumamistura heterogêneadegases epartículas queincluemozônio (O3),

materialparticulado(PM10),nitratos(NO),dióxidodeenxofre

(SO2),subprodutostóxicosdafumac¸adocigarroemonóxido

decarbono(CO)epodeprovocarinflamac¸ãosistêmicae autoi-munidadenoLES.10,11

Portanto,oobjetivodesteestudofoiinvestigar prospecti-vamenteacorrelac¸ãoentreaexposic¸ãoaconcentrac¸õesde poluentesatmosféricos ea qualidade dosêmen na Região MetropolitanadeSãoPauloempacientescomLES.

Material

e

métodos

Foi feito um estudo longitudinal de painel com medidas repetidascom35pacientespós-puberaisdosexomasculine com LES, nãofumantes,acompanhados regularmente pela Unidade deReumatologiaPediátricaeClínicasdeLúpusda Divisão de Reumatologia. Todos os pacientes preencheram os critérios de classificac¸ão para LESdo American College of Rheumatology.12 Nenhum tinha criptorquidia,hidrocele,

hipospádia,infecc¸ãotesticular(p.ex.,caxumba),orquite, vas-culitetesticular,câncertesticular,disfunc¸ãoureteralehistória préviadequalquercirurgiaescrotalouinguinal(p.ex., varico-celectomia,vasectomiaecorrec¸ãodehérnia).Novepacientes comLESforamexcluídos,umavezquenãoresidiamnaRegião Metropolitana de SãoPaulo, apresentaramazoospermia ou tiveram apenasumaamostra desêmen coletada.Portanto, entrejaneirode2000ejaneirode2006,26pacientescomLES residentesnaRegiãoMetropolitanadeSãoPaulofizeramuma avaliac¸ãoglobaldasaúdereprodutiva,incluindoacoletade duasamostrasdesêmendecadapaciente,comumintervalo médiodeummês(variac¸ãode0,7a8).

OComitêdeÉticadoHospitalUniversitárioaprovoueste estudoefoiobtidoumtermodeconsentimentoinformadode todososparticipantes.

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Avaliac¸ãoglobaldasaúdereprodutiva

Dadosdemográficosehábitosdeestilodevida:Foram regis-trados a idade atual, a durac¸ão da doenc¸a, os anos de escolaridade,otabagismoeoconsumodeálcool.

Avaliac¸ãourológica eultrassonografia Doppler do testí-culo: Foi feito um exame clínico da genitália que incluiu a avaliac¸ão dos testículos, epidídimos, ductos deferentes, escrotoepênis.Aavaliac¸ãoeracegaemrelac¸ãoàanálisedo sêmen.Aavaliac¸ãoclínicaàprocura devaricocele foifeita emumasalaaquecida(temperaturanãoinferiora22◦C),com esemmanobradeValsalva,eemduasposic¸ões(ortostática edecúbitodorsal).13,14 Mediram-seos volumes testiculares

com ousode umorquidômetro Prader.Um ultrassonogra-fistaespecialista, cego emrelac¸ão à análisedo sêmen,fez umaultrassonografia testicular de todos os pacientes com LESpara avaliarapresenc¸a de varicoceleradiográfica eos volumestesticulares.Amaiormedidaemcadadimensãofoi registradaeusadaparacalcularovolumetesticular,deacordo comafórmulaparaumelipsoide(comprimentoxlargurax espessurax0,52).Ovalormédionormalemadolescentes pós--púberes eadultosdosexomasculinoéde 15±8mL.15 Foi definidoqueovolumetesticularerabaixoseopacientecom LESapresentasseumareduc¸ãonovolumetesticularpela aná-lisecomoorquidômetrodePradere/ouultrassonografia.Foi determinadaapresenc¸adevaricoceleseopacientecomLES apresentasseumahipertrofianoexameclínicoouradiográfico doplexopampiniformenoescroto.13

Análise do sêmen e anticorpos antiespermatozoides:

Foramfeitas52análisesdosêmenpordoistecnólogos médi-cos especialistas que desconheciam os outrosparâmetros. Foram analisados o volume de sêmen, a concentrac¸ão de espermatozoides,acontagemtotaldeespermatozoides(total deespermatozoidesporejaculado)eamotilidadeprogressiva com basenasdiretrizes da Organizac¸ãoMundial da Saúde (OMS).16Todosospacientescederampelomenosduas

amos-trasdesêmen(intervalomédiodeummês,variac¸ãode0,7a8 meses)após48a72horasdeabstinênciasexual.Os esperma-tozoidesforamanalisadosporcontagemmanual,bemcomo porumsistemadeanálisedesêmenassistidopor computa-dorsobaumentode400X,comousodeumHTM-2030.Cada lâminafoidigitalizadaparaestimaronúmero de esperma-tozoidesporcampoequivalentea 1mL, paraseobteruma concentrac¸ãoaproximadadeespermatozoidesemmilhõesde espermatozoidespormLdesêmen.Amotilidadedos esper-matozoides foi graduada como “a” (motilidade progressiva rápida), “b” (motilidade progressiva lenta), “c” (motilidade nãoprogressiva)e“d”(sem motilidade).17 Determinou-se a

presenc¸a de anticorpos antiespermatozoides em todos os pacientespelotesteImmunobeaddiretocomo usodekits deimunoglobulina (IgA,IgGeIgM) anti-humana de coelho ImmunobeaddR(IrvineScientific,SantaAna,CA,EUA).

Estadohormonal:Foramfeitasdeterminac¸õeshormonais noiníciodoestudo,cegasemrelac¸ãoaosoutrosparâmetros dafunc¸ãogonadal.ForamavaliadosoFSH(valornormal:1a 10,5UI/L)eatestosteronatotalmatinal(271a965ng/dL)por fluoroimunoensaiocomousodekitsdeensaiode fluorime-triaportemporesolvidoDelfia(Wallac,Turku,Finlândia).Os coeficientesdevariac¸ãointraeinterensaioforamlimitados a3,5%e2,1%,respectivamente.OsníveisdeinibinaB[valor

normal:74a470pg/mL(12a17anosdeidade)e60a300pg/mL (18 a 50anos de idade)]foram medidos emum amplifica-dorenzimáticoemduplicata,dedoissítios,porimunoensaio tiposanduíche(DiagnosticSystemsLaboratories,Inc., Webs-ter,Texas,EUA).Oscoeficientesdevariac¸ãointraeinterensaio foram limitadosa3,5a5,6%e6,2a7,6%,respectivamente. Foiconsideradaanormalidadehormonalgonadalseosníveis séricosdetestosteronae/ouinibinaBestivessemreduzidosou osníveisséricosdeFSHestivessemaumentados.

Avaliac¸ãoetratamentoclínico

Aatividadedadoenc¸aeosdanoscumulativosnomomentoda entradanoestudoforammedidosemtodosospacientescomo usodoSLEDiseaseActivityIndex(Sledai)18eoSystemicLupus

InternationalCollaboratingClinics/ACR(SLICC/ACR)Damage Index.19Foramdeterminadosdadosrelacionadoscomo

tra-tamento.

Qualidadedoaredadosmeteorológicos

Foram obtidosdados diáriossobreospoluentes estudados, incluindooO3(amédiahoráriamaisalta),oSO2(amédiaem

24horas),oNO2(amédiahoráriamaisalta),aPM10(amédia

em24horas)eoCO(amaiormédiamóveldeoitohoras),de todooperíododeestudo.Osdadosforamobtidosda Agên-ciaAmbientaldoEstadodeSãoPaulo(Cetesb)apartirde13 estac¸õesautomáticasespalhadaspelacidade.Aconcentrac¸ão dePM10(radiac¸ãobeta-FH62lNGrasebyAndersen)foimedida

em12dessasestac¸ões.FoimedidaamaiormédiahoráriadeO3

(ultravioleta-ThermoEII–Modelo49)eNO2

(quimilumines-cência-ThermoEII–Modelo42)emquatroestac¸ões.Amaior médiamóveldeoitohorasfoimedidaemcincoestac¸õespara oCO(infravermelhonãodispersivo-ThermoEII–Modelo48)e em13estac¸õesparaoSO2(fluorescênciaporpulsodeluz

ultra-violeta-ThermoEII–Modelo43).20Todosospoluentesforam

medidos de00:01até0hora. Amédiadetodasasestac¸ões que medemcada poluente foi adotada como umstatus de exposic¸ãoemtodaacidade,umavezqueosníveisde polu-entesdoarregistadosemcadaestac¸ãoestiveramaltamente correlacionados.Atemperaturamínimadiáriaeamédiada umidaderelativadoarforamobtidasdoInstitutode Astrono-miaeGeofísicadaUniversidadedeSãoPaulo.Aconcentrac¸ão de poluenteseasvariáveismeteorológicas foramavaliadas diariamentepor90diasantesdadatadacoletadesêmen.

Análiseestatística

Usou-seométododeequac¸õesdeestimativasgeneralizadas (GEE), considerandoosefeitosfixosparamedidas repetidas para estimaraassociac¸ão eoefeito dospoluentessobrea concentrac¸ãodeespermatozoides,contagemde espermato-zoides e motilidade progressiva. Foi empregado o software

S-Plus2000ProfessionalRelease3(MathSoftInc.,Seattle,WA, EUA), ajustou-seo modeloparaasvariáveis independentes pormeiodeumacorrelac¸ãodetrocacomoumamatrizde tra-balho,quepressupõeaigualdadedecorrelac¸ãodasmedidas emcada indivíduo.Asvariáveis dependentesforam defini-das combasenopercentil5%doslimites dereferênciadas diretrizesdaOMSparaaanálisedosêmen:concentrac¸ãode

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espermatozoides(valormínimode15milhõespormL), con-tagemtotaldeespermatozoides(valormínimode39milhões deespermatozoidesporejaculado)emotilidadeprogressiva (somadaspercentagensdeespermatozoidescommotilidade “a”e“b”–valormínimode32%).Asregressõesforamajustadas paravariáveisindependentes:idadeatual,anosde escolari-dade,tabagismo,consumode álcool,tempode abstinência sexual, volumetesticular reduzido, presenc¸ade varicocele, anormalidade hormonal gonadal, presenc¸a de anticorpos antiespermatozoides,atividade dadoenc¸aedanos cumula-tivosdoLES,usodeprednisona,usode imunossupressores (CICIV, azatioprina, micofenolato de mofetila e metotre-xato),usodeoutrosmedicamentosquealteramaqualidade dosêmen (inibidorda enzima conversora da angiotensina, espironolactona, cimetidina, haloperidol, carbamazepina e talidomida)efatoresrelacionadoscomos poluentesdoar: temperatura,umidaderelativaeconcentrac¸ãodiáriados polu-entes.Foiavaliadaaestruturadelag(intervalodetempo)entre aexposic¸ãoapoluentesdoareasvariáveisdependentescom ousodelagsde0a90diasemédiasmóveisde2,8e9dias paraospoluentesqueeramestatisticamentesignificativosem modelosindividuais.Porexemplo,umamédiamóvelde2dias éamédiadosníveisdepoluentesnodiaconcorrenteeanterior atribuídosaodiaconcorrente.Asalterac¸õesforamanalisadas principalmentenoquedizrespeitoaperíodosespecíficosdo desenvolvimentodeespermatozoides,osquaiscorrespondem aoarmazenamentoepididimal,aodesenvolvimentode motili-dadedoespermatozoideeàdurac¸ãototaldaespermatogênese (0-9,10-14e70-90diasantesdacoleta,respectivamente).21,22

Foram usados modelos de poluentes únicos para a aná-lise.Noentanto,semaisde umpoluentetivesseumefeito significativosobreo desfecho, entãoeram adotados mode-los de dois poluentes. Foram estimados os coeficientes de correlac¸ãodePearsonparaasvariáveisdepoluentes atmos-féricos.Foramnotificadosefeitoscomoumadiminuic¸ãonos desfechos[comorespectivointervalodeconfianc¸a(IC)de95%] paraumaumentodeumintervalointerquartil(IIQ)emcada poluente.

Resultados

Osdados demográficos,a atividadeda doenc¸a,a avaliac¸ão hormonal, a avaliac¸ão urológica, a análise do sêmen e o tratamentode pacientesdosexomasculine comLESestão descritosnatabela1.Apenasseispacientesreceberam tra-tamentocomcorticosteroidesedifosfatodecloroquinaantes dapuberdade.Ointervalodetempomédioentreaúltimadose deCICIVeacoletadesêmenfoide5,4±3,7anos.

AanálisedosêmendospacientescomLESmostrouque amedianada abstinênciasexual eamédiadosvaloresde volumedesêmen,pH,concentrac¸ãodeespermatozoides, con-tagemtotaldeespermatozoidesemotilidadeprogressivados espermatozoidesestavamdentrodosparâmetros considera-doscomopercentil5%pelasdiretrizesdaOMS(tabela1).

Aumidadeeatemperaturaeointervalodevariac¸ãodas concentrac¸ões de poluentes eas condic¸ões meteorológicas durante o período avaliado são apresentados na tabela 2. Nenhumdospoluentesultrapassouospadrõesnacionais bra-sileirosparaoslimitesdequalidadedoarnoperíodoestudado.

Contagem total de espermatozoides

Concentração de espermatozoides

Dimin

uição na contagem total e

concentr

ação de esper

m

atoz

oides

associadas ao uso de CICIV (IC 95%)

250 200 150 100 50 0

Figura1–Efeitosdaciclofosfamidaintravenosasobrea qualidadedosêmen.

Ospoluentesatmosféricosprimáriosestiveramaltamente correlacionados,comcoeficientesdePearsonquevariaramde 0,48(SO2eNO2)a0,77(PM10eCO),comp<0,001ep<0,001,

respectivamente.Omenorcoeficientedecorrelac¸ãode Pear-sondoozôniofoicomoCO(0,28),eomaiorfoicomoNO2

(0,60),comp=0,04ep<0,001,respectivamente.Umavezque asmedic¸õesdoNO2eramfeitasdiariamente,nosdiascom

altasconcentrac¸õesdeNO2haviaumaformac¸ãoelevadade

poluentessecundários,comooozônio.

Nosmodelos de regressão,somenteo usode CICIV eo ozônio estiveramassociados àdiminuic¸ão naqualidadedo sêmen.

O uso da CICIV esteve associado à diminuic¸ão na concentrac¸ãodeespermatozoides(64,3milhões/mL;IC95%, 39,01-89,65; p=0,0001),contagem total de espermatozoides (149,14milhõesporejaculado;IC95%,81,93-216,38;p=0,017)e motilidadeprogressivadosespermatozoides(20,94%;IC95%, 4,75-37,05;p=0,001)nosperíodosavaliados(tabela3).

Emrelac¸ãoaoozônio,umaumentodeumintervalo inter-quartil (IIQ)(23,57␮g/m3)namédiadessepoluente emum

período de 0 a 90 dias esteve associado a um decréscimo de30,6 milhõesdeespermatozoides/mL(IC95%,2,0a59,3; p=0,040)nosêmen.Aanáliseespecíficadaexposic¸ãodiária aoozôniorevelouqueoperíodocríticoera80-88diasantes dadatadecoletadaamostra,comumadiminuic¸ão acumu-ladade22,9milhõesdeespermatozoides/mL(IC95%,5,8-40,0; p=0,009) e 70,5 milhões de espermatozoides/ejaculado (IC 95%, 12,3-128,7; p=0,016) associada ao efeito cumulativo da exposic¸ão aoozônio um IIQmaior (23,57␮g/m3)(fig.1).

Nãoforamobservadosefeitosdosdemaispoluentessobrea concentrac¸ãooucontagemtotaldeespermatozoides.

Nãoforamobservadosefeitosdospoluentessobrea moti-lidade progressiva dosespermatozoidesnas duas semanas apósaexposic¸ão(períododedesenvolvimentodemotilidade), masencontrou-seumefeitonegativoemseisesete sema-nasapós aexposic¸ãoaoozônio (doslags 31a38).O efeito cumulativodeoitodiasdeexposic¸ãoaumaumentodeum IIQ(23,57␮g/m3)noozônioesteveassociadoaumareduc¸ão

de5,7%(IC95%,0,6-10,7;p=0,023)namotilidadeprogressiva dosespermatozoides.

Uma análiseposteriordos17 pacientes quenunca usa-ram CICIV mostrou que o efeito cumulativo de nove dias (80-88 dias) de exposic¸ão a um aumento de um IIQ no

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Tabela1–Dadosdemográficos,atividadedadoenc¸a,avaliac¸ãohormonal,avaliac¸ãourológica,análisedosêmene tratamentodehomenscomlúpuseritematososistêmico(LES)

Características Valoresde

referência

Valoresdospacientes SemusoCICIV UsoCICIV p (N=26) (N=17) (N=9)

Dadosdemográficos

Idadenoiníciodoestudo,anos 29,8(8,9) 29,5(2,1) 30,4(3,2) 0,8 IdadedeiníciodoLES,anos;média(DP) 20,4(9,6) 20,3(10,4) 19,7(8,5) 0,8 Idadenaespermarca,anos;média(DP) 12,9(1,0) 12,9(1,2) 12,78(0,6) 0,7 Durac¸ãodadoenc¸a,anos;média(DP) 9,3(6,5) 8,7(6,9) 10,6(5,8) 0,5 Escolaridade,anos;média(DP) 10,0(3,3) 10,1(2,9) 9,8(3,0) 0,8

Tabagismo,n(%) 4(15) 4(28,6) 0(0) 0,3 Consumodeálcool,n(%) 8(31) 5(29,4) 3(33,3) 0,5 Pontuac¸ãoSledai,n(%) >4 5(19,2) 3(17,6) 2(22,2) 0,46 >8 3(11,5) 1(5,9) 2(22,2) Avaliac¸ãohormonal

Hormôniofoliculoestimulante,UI/L;média(DP) 7,6(5,8) 6,3(5,9) 10,0(5,2) 0,16

Níveiselevados;n(%) 7(26,7) 3(17,6) 4(44,4) 0,34

InibinaB,pg/mL;média(DP) 125,5(78,0) 138,8(73,6) 3(17,6)

97,3(84,5) 0,22

Níveisdiminuídos;n(%) 7(26,7) 4(44,4) 0,34

Testosteronatotal,ng/dL;média(DP) 526,3(243,3) 500,5(264,8) 2(11,8)

576,8(201,2) 0,5

Níveisdiminuídos;n(%) 2(7,7) 0(0) 0,5

Usodeciclofosfamidaintravenosa(CICIV) 0

Usoatual;n(%) 9(34,6)

Usoprévio;n(%) 8,5(12,01)

Dosecumulativa(g);(média/DP) 9(34,6)

Númerodepulsoterapias;n(%) 1,69(1,47)

Durac¸ãodotratamento;(médiadeanos/DP)

Outrosfármacosquealteramaqualidadedosêmenn(%) 10(38,5) 5(29,4) 5(55,6) 0,2 Avaliac¸ãourológicatesticular

Reduc¸ãodovolume(clínicoeUS);n(%) 7(26,9) 5(29,4) 2(22,2) 0,4 Varicoceleclínicaouradiográfica;n(%) 11(42,3) 7(41,2) 4(44,4) 1,0

Análisedosêmen OMS2010

Abstinênciasexual,dias;(mediana/IIQ) >2 3(2,5)

Volumedesêmen,mL;(média/DP) >1,5 2,3(1,2) 2,1(0,9) 2,9(1,5) 0,1 pHdosêmen;(média/DP) >7.2 7,6(0,3) 7,6(0,3) 7,6(0,3) 1,0 Concentrac¸ãodeespermatozoides,×106/mL;(média/DP) >15 63,2(72,0) 86,3(77,8) 19,6(28,7) 0,02 Contagemtotaldeespermatozoides,×106/mL;(média/DP) >39 147,3(223,2) 209,9(302,4) 46,1(55,6) 0,1 Motilidadeprogressiva,%;(média/DP) >32 53,0(23,0) 57,6(17,7) 47,0(26,4) 0,2 Anticorposantiespermatozoides,%;(média/DP) <20 29,0(14,4) 29,3(14,8) 28,8(14,7) 0,9 Osresultadosestãoapresentadoscomon(%),média±desviopadrãooumediana(intervalointerquartil).

Tabela2–Estatísticasdescritivasdospoluentesdoar,temperaturaeumidadenoperíododeestudo

Mínimo Máximo Média Desviopadrão Quartis

25-75% O3(␮g/m3) 59,67 106,94 83,3 12,73 71,04-94,61 CO(ppm) 1,32 2,91 1,90 0,49 1,18-1,99 NO2(␮g/m3) 84,4 159,44 64,45 16,60 77,28-85,13 SO2(␮g/m3) 6,94 18,28 11,27 3,46 7,49-14,80 PM10(␮g/m3) 30,33 55,87 38,36 7,30 31,71-45,41 Temperatura(◦C) 11,4 18,6 15,6 2,18 13,28-17,39 Umidade(%) 53,79 98,02 77,04 8,92 79,2-82,11

(6)

Tabela3–Diminuic¸ãonacontagemtotaleconcentrac¸ãodeespermatozoidesassociadosàexposic¸ãoaoozônio80a90 diasantesdadatadacoletadaamostradesêmen

Reduc¸ão(ICa95%)O

3(IIQb=23,57␮g/m3)

Contagemtotaldeespermatozoides (Milhõesporejaculado)

Concentrac¸ãodeespermatozoides (MilhõespormL)

Diminuic¸ão (IC95%)a Diminuic¸ão (IC95%)a

Lag80 21,3 (4,8;37,8)c 5,1 (0,2;10,0)e Lag81 21 (7,8;34,1)d 2,8 (1,4;7,1) Lag82 3 (−18,7;24,8) 1,6 (−10,3;7,1) Lag83 8,9 (−10,9;28,8) 2 (−4,0;7,9) Lag84 5,2 (−30,2;19,8) 2,9 (−10,7;4,9) Lag85 13,8 (−16,3;43,9) 3,4 (−6,7;13,6) Lag86 26,8 (4,3;49,4)c 6,1 (1,24;13,4) Lag87 12,6 (−3,6;28,7) 4,1 (−0,8;9,0) Lag88 9,9 (−7,72;27,5) 5,1 (0,2;9,9)

Médiamóvelde9dias(80-88) 70,5 (12,3;128,7)c 22,9 (5,8;40,0)e

Lagn=ndiasapósaexposic¸ão.

a Intervalodeconfianc¸a. b Intervalointerquartil. c p=0,01.

d p=0,001. e p=0,03.

ozônioesteveassociadoaumadiminuic¸ãode30milhõesde espermatozoides/mL(IC95%,7,0-53,0;p=0,011),79milhões deespermatozoides/ejaculado(IC95%,2,1-155,9;p=0,044).O efeitocumulativodeoitodias(dias31-38)esteveassociadoa umadiminuic¸ãode6,6%(IC95%,2,9-10,3;p=0,001)na motili-dadeprogressivadosespermatozoides.

Não foram encontradas associac¸ões significativas entre outrospoluenteseoutrasvariáveisdependentesemperíodos específicosdodesenvolvimentodosespermatozoides.

Discussão

Quesetemconhecimento,estefoioprimeiroestudoa iden-tificarosefeitosestruturaisdelags(intervalode tempo)de exposic¸ãoàpoluic¸ãotroposféricasobreaqualidadedosêmen empacientescomLES.OozônioeaCICIVtiveramefeito pre-judicialsignificativosobreaespermatogênese.

Oprincipalaspectodopresenteestudofoiumaavaliac¸ão completadosparâmetrosgonadaisempacientescomlúpus pós-púberes euma avaliac¸ãodos poluentes doar na área metropolitanadeumacidadegrande.Alémdisso,a metodolo-giademedidasrepetidasdesteestudoparaaanálisedosêmen teveavantagem deexigir umaquantidademenorde indi-víduosdoqueumestudointeiramentecasualizado,alémde fornecercondic¸õesmaisadequadasdecovariáveisque pode-riaminfluenciara qualidade dosêmen sema necessidade deavaliac¸ãodeumgrupocontrolecompostoporindivíduos saudáveis.23 Por outro lado, a análise de um subgrupo de

pacientes nãoexpostos à CICIV,um tratamento conhecido porsergonadotóxico, possibilitouumadefinic¸ãomais pre-cisadoefeitoprejudicialdoozôniosobreosespermatozoides. Asprincipaislimitac¸õesdesteestudoforamopequeno tama-nho da amostra, particularmente daqueles pacientes com LESqueforam previamente expostos àciclofosfamida, eo fatodequeasestac¸õesdemonitoramentofixonãorefletem

completamenteavariac¸ãoindividualnaexposic¸ãoa poluen-tes.Alémdisso, acidadedeSãoPaulotem umapopulac¸ão de10.886.518pessoas,commaisdeseismilhõesdeveículos. Essafrotaautomotivaéaprincipalfontedepoluic¸ãodoar eobserva-sequeaconcentrac¸ãodeozôniotemaumentado progressivamente.20Osníveisdepoluentesnoarregistrados nasestac¸ões deSãoPaulo secorrelacionaramamplamente entresieatémesmooozônioapresentoucorrelac¸õespositivas estatisticamente significativas com os poluentes primários analisadosnesteestudo.Aausênciadeefeitodosoutros polu-entes sobrea qualidade dosêmen pode serdecorrente da altacorrelac¸ãoentreospoluentesdoarencontradaporeste estudo.Naverdade,cadapoluenteanalisadopodeser consi-deradoumbommarcadorindependenteparaumacomplexa misturadepoluic¸ãodoar.Dessemodo,épossívelsuporque osefeitossobreaqualidadedosêmenforamdecorrentesda ac¸ãodetodososcritériosdepoluentesdear.

Apoluic¸ãodoarécompostaporumamistura heterogê-neadegasesepartículas,incluindooO3.Oestresseoxidativo

eainflamac¸ão induzidosporessepoluentepodemresultar emdistúrbiosrespiratórios,24-26bemcomocontribuirparaum

estadodeinflamac¸ãosistêmica27,28eautoimunidade.10

Alémdisso,oozôniopodeinduziraumestresseoxidativo testiculareproduc¸ãoexcessivaderadicaislivres,quepodem provocardanosaosespermatozoidesmaduroseapoptosede célulasgerminativaseresultaremreduc¸ãonaconcentrac¸ão emotilidadedosespermatozoides,29 comoobservadoneste

estudo.Emrelac¸ãoaisso,Sokoletal.(2006)8observaramuma

associac¸ãoentreaqualidadedosêmeneaexposic¸ãoao ozô-nio.Hansenetal.(2010)9relataramamesmaassociac¸ãocom

oaumentonaPM2,5.Apoluic¸ãodoartambémpode

influen-ciarafertilidademasculina7-9emdecorrênciadeperturbac¸ões

endócrinas, danosaoDNA dosêmenetoxicidademediada peloreceptordehidrocarbonetoaromático.30,31

Curiosamente,aexposic¸ãoaospoluentesdoarpode afe-tar o desenvolvimento das células germinativas, incluindo

(7)

todo o período(90 dias) ou períodosespecíficosdo desen-volvimentodoespermatozoide antesda coleta da amostra (armazenamento epididimal ou desenvolvimento de moti-lidade dos espermatozoides).4,8,9 Hammoud et al. (2010)4

descobriramqueapoluic¸ãodoarlevaaumadiminuic¸ãona motilidadeprogressivadepoisdemaisdequatrosemanasde exposic¸ão.Naverdade,amotilidadeespermáticaéumevento tardionaespermatogênese;duranteotrânsitoepididimal,os espermatozoidessofremalterac¸õesnamorfologia,químicae motilidade.Nossoestudosugerequeaexposic¸ãoapoluentes poderiaserprejudicialàmotilidadeprogressivaem pacien-tescomLES,antesmesmodeoespermatozoidealcanc¸aro epidídimo(0a14diasantesdecoletarosêmen).

Alémdisso, foiconfirmadaeestendidapormeiode um complexo modelo estatístico que a CICIV era uma causa importantedeprejuízoàespermatogênese,1-3,13,14,32-37oque

enfatizaarelevânciadacriopreservac¸ãodesêmendehomens pós-púberesafimdegarantirapossibilidadedereproduc¸ão apósestaterapiaimunossupressora.38,39

Emconclusão,oozônioeousodeCICIVtiveramumefeito adversoconsistentesobreaqualidadedosêmende pacien-tes comLES.Foi identificadoaindaque essa anormalidade nãoérestritaaoiníciodaespermatogênese,ocorretambém emfasesposteriores.Porconseguinte,deve-seconsiderara minimizac¸ãoda exposic¸ãoà poluic¸ãodoar,especialmente parapacientesqueresidememgrandescidades.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Financiamento

ConselhoNacional deDesenvolvimento Científicoe Tecno-lógico(CNPq), 305068/2014-8 para EB e302.724/2011-7para CAS,Fundac¸ãodeAmparoàPesquisadoEstadodeSãoPaulo (Fapesp), 2004/07832-2 para CAS, 2005/56482-7 para CAS e 2008/58238-4paraCAS,FedericoFoundation(paraCASeEB)e NúcleodeApoioàPesquisaSaúdedaCrianc¸aedoAdolescente daUSP(NAP-CriAd)paraCAS.

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