• No se han encontrado resultados

Avances en el diseño de fármacos asistido por computadora

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Avances en el diseño de fármacos asistido por computadora"

Copied!
7
0
0

Texto completo

(1)

www.educacionquimica.info

educación

Q

uímica

PROFESORES

AL

DÍA

Avances

en

el

dise˜

no

de

fármacos

asistido

por

computadora

José

L.

Medina-Franco

a,∗

,

Eli

Fernández-de

Gortari

a

y

J.

Jesús

Naveja

a,b

aFacultaddeQuímica,DepartamentodeFarmacia,UniversidadNacionalAutónomadeMéxico,MéxicoD.F.,México bFacultaddeMedicina,PECEM,UniversidadNacionalAutónomadeMéxico,MéxicoD.F.,México

Recibidoel5demarzode2015;aceptadoel15deabrilde2015 DisponibleenInternetel11dejuniode2015

PALABRASCLAVE Quimiogenómica; Quimioinformática; Modeladomolecular; Relaciones estructura-actividad; Cribadovirtual

Resumen Eldise˜nodefármacosasistidoporcomputadora(DIFAC) tienecomo objetivosel dise˜no,optimizaciónyseleccióndecompuestosconactividadbiológica.ElDIFACformaparte deunesfuerzomultidisciplinarioytienenumerosasaplicacionesespecíficasduranteelproceso dedesarrollodefármacos.Ala fechahatenidocontribucionessignificativaseneldise˜node fármacosqueseencuentranenusoclínico.EsporestoqueDIFACcobracadavezmayor impor-tanciaenlainvestigaciónquesehaceenlaindustriafarmacéutica,enuniversidadesycentros deinvestigación.MétodosempleadosenDIFACpuedenaplicarseaotrasáreas,porejemplo, productosnaturales,bioquímica,químicaenalimentos,orgánicayteórica.Enesteartículose discutenejemplosdeproyectosdedise˜nodefármacosrealizadosporungrupodeinvestigación enfocadoenelDIFAC.

DerechosReservados©2015UniversidadNacionalAutónomadeMéxico,FacultaddeQuímica. Este esun artículo deacceso abierto distribuido bajo lostérminos dela LicenciaCreative

CommonsCCBY-NC-ND4.0. KEYWORDS Chemogenomics; Chemoinformatics; Molecularmodeling; Structure-activity relationships; Virtualscreening

Progressincomputer-aideddrugdesign

Abstract Thegoalsofcomputer-aideddrugdesign(CADD)arethedesign,optimizationand selection of compounds with biological activity. CADD is part of a multidisciplinary effort andhasseveral specificapplicationsduringthe drug development process.So far,this dis-ciplinehasmadesignificantcontributionstothedevelopmentofdrugsthatarecurrentlyin clinicaluse.Therefore,CADDhasanincreasing relevanceintheresearchperformedatthe pharmaceuticalindustry,universitiesandresearchcenters.MethodsusedinCADDcanbeused inotherresearchareas suchasnaturalproducts,biochemistry, food,organic,and theoreti-calchemistry.Herein,wediscussexamplesofdrugdesignprojectsperformedbyanacademic groupfocusedonCADD.

AllRightsReserved©2015UniversidadNacionalAutónomadeMéxico,FacultaddeQuímica. ThisisanopenaccessitemdistributedundertheCreativeCommonsCCLicenseBY-NC-ND4.0. ∗Autorparacorrespondencia.

Correoelectrónico:medinajl@unam.mx(J.L.Medina-Franco).

LarevisiónporparesesresponsabilidaddelaUniversidadNacionalAutónomadeMéxico.

http://dx.doi.org/10.1016/j.eq.2015.05.002

0187-893X/DerechosReservados©2015UniversidadNacionalAutónomadeMéxico,FacultaddeQuímica.Esteesunartículodeacceso abiertodistribuidobajolostérminosdelaLicenciaCreativeCommonsCCBY-NC-ND4.0.

(2)

Introducción

El dise˜no de fármacos asistido por computadora (DIFAC) cobra cada vez mayor importancia en la investigación y desarrollo de medicamentos. Esto se ha favorecido por el número de aplicaciones exitosas de métodos de cóm-putoparaeldesarrollodecompuestosqueactualmentese encuentranenelmercado(Medina-Franco,Lopez-Vallejoy Castillo,2006).Asímismo,diversosmétodosqueseemplean frecuentementeenDIFACpuedentransferirseaotrasáreas delconocimientodelaquímica.

El DIFAC forma parte de unesfuerzo multidisciplinario y está conformado por una serie de disciplinas científi-cas que abarcan modelado molecular, quimioinformática, química teóricay química computacional. A pesar de los avanceseneldesarrollodeprogramascomputacionalesque son de fácil acceso y uso, la aplicación adecuada de las técnicasnoestrivialysedebeevitarlaideade«dise˜nar fár-macosapretandobotones».Lapráctica incorrectadeusar métodosdecómputocomocajasnegrascontribuyeacrear falsas expectativas de que los métodos de cómputo pue-den dise˜nar fármacos por sí solos. Esta falsa percepción delDIFACconduceapreguntascomo:«¿Algúnmedicamento se ha dise˜nado por métodos computacionales?» Efectiva-mente, los métodos de cómputo no dise˜nan de forma automatizadalosmedicamentos.Losmodelos computacio-nalesdebenestar integradosconpruebas experimentales, usualmentepormediodevariosciclosdeoptimización.Si bienesciertoqueelprocesamientodedatospuedeser,en general,rápido,laeleccióndemétodos,elanálisise inter-pretacióndedatossonlaboriosos.Aligualquelaspruebas experimentales, las metodologías computacionales deben validarse para encontrarlos parámetros óptimosque den resultadosconfiables.

Diversas universidadesy centrosdeinvestigaciónenel mundo cuentan con grupos especializados en el desarro-lloy/oaplicacióndemetodologíascomputacionalesparala investigacióndefármacos.Algunasuniversidadesya inclu-yenensusplanesdeestudioeltemadeDIFAC.Porejemplo, se inició el grupo de Dise˜no de rmacos Asistido por

Computadora de la Facultad de Química (DIFACQUIM) de la Universidad Nacional Autónoma de México. DIFACQUIM trabajaenunambientemultidisciplinariocolaborandocon gruposenMéxico,EstadosUnidos,variospaísesenEuropay Asia.

Acoplamiento molecular (docking)

Análisis de núcleos base

(scaffold analysis) Espacio químico

Modelado del farmacóforo Quimiogenómica computacional Reposicionamiento de fármacos Cribado virtual (virtual screening) Similitud molecular Minería de datos (data mining) Identificación de compuestos

con actividad biológica

Análisis quimionformático de bibliotecas moleculares Relaciones estructura-actividad QSAR Panoramas de actividad DIFAC

Figura1 Líneasdeinvestigaciónrepresentativasdeungrupo académicoenfocadoenDIFAC.Estaslíneasdeinvestigaciónse siguenactualmenteenDIFACQUIM.

La figura 1 ilustra líneas de investigación que típica-mente pueden seguirse en un grupo académico enfocado enelDIFAC.Lafiguratambiénmuestraconceptosy méto-dos representativos que se emplean dependiendo de los objetivosparticularesdecadaproyecto.Enesteartículose discutenestaslíneasdeinvestigaciónrepresentativas des-cribiendolosobjetivosprincipalesylosmétodosempleados confrecuencia.Alfinalsediscutenbrevemente2casosde estudio.

Modelado

molecular

de

compuestos

con

actividad

biológica

Entenderel modo de acción demoléculas activas a nivel moleculartienegraninteréscientíficoypráctico.Unadelas aplicacionesesproponercambiosespecíficos alas estruc-turas químicasparaayudar aincrementar suafinidad con ladianaterapéuticay,enprincipio,aumentarsuactividad biológica.Típicamente,losobjetivosdeestalíneade inves-tigaciónson3:1)encontrarnuevoscompuestoslíderparasu posterioroptimización;2)identificarcompuestosselectivos; y3)optimizarlaactividadbiológicadecompuestosactivos. Para alcanzarestos objetivos, y dependiendode la infor-maciónexperimentaldisponible seemplea confrecuencia acoplamientomolecularautomatizado(eninglésmolecular docking),cribadoofiltradocomputacionaldecoleccionesde compuestos(virtualscreening)ymodeladodelfarmacóforo

(pharmacophoremodeling).

El acoplamiento molecular automatizado tiene como finalidadbuscar laconformación y posición óptima deun ligando dentro de un blanco molecular o la posición y conformación másfavorable de 2 macromoléculas (Bello, Martinez-ArchundiayCorrea-Basurto,2013).Elcribado vir-tualconsisteenfiltrarseriesdecompuestos,normalmente bases de datos moleculares grandes, para seleccionar un subconjuntode moléculas que se sometana ensayos bio-lógicos(LavecchiayDiGiovanni,2013).Elfiltradosehace empleandounoomásmétodoscomputacionalestalescomo acoplamiento molecular o similitud molecular. El cribado virtual debeestar integradocon la validación experimen-talynormalmente sehaceenformade2o másciclosde refinamientodelosresultados. Porsu parte,el modelado del farmacóforo tiene como finalidad detectar en forma automatizadaelarreglotridimensionaldelascaracterísticas mínimasnecesariasestéricas yelectrónicas para asegurar interaccionesóptimasconunblancofarmacológico especí-fico(Sandersetal.,2012).Sedeseaqueestascaracterísticas desencadenen la respuesta biológica esperada. En DIFAC-QUIMseempleanestasmetodologíasparaeldesarrollode inhibidoresdeADNmetiltransferasas(DNMT,porsus siglas eninglés)(videinfra).

Quimiogenómica

computacional

y

reposicionamiento

de

fármacos

Laquimiogenómicaestáenfocadaaconocerlasasociaciones que hay entre compuestos químicos y dianas molecula-res (Rognan, 2010). Algunos objetivos representativos de esta áreason: 1) identificar compuestos activos enbases de datos moleculares; 2) encontrar blancos moleculares

(3)

paracompuestosactivos; y 3)proponer usos terapéuticos alternos para fármacos aprobados (reposicionamiento de fármacos,videinfra).Laquimiogenómica estáasociadaal concepto de polifarmacología (Rosini, 2014) que consiste enlainteracción«favorable»deunfármacoconunaserie dedianasbiológicasparatenerunefectoclínicoesperado. Desdeluego, un fármaco puede presentar múltiples inte-raccionescondianasterapéuticas queestánasociadascon efectosadversos.Así,unodelosprincipalesretosdeldise˜no defármacosactualeslaidentificaciónde«llavesmaestras»: fármacosqueinteraccionencondianasbiológicasdeseadas pero que no interaccionen con blancos moleculares aso-ciadoscon efectos adversos (offtargets) (Medina-Franco, Giulianotti,WelmakeryHoughten2013).

Ejemplosdeconceptosymétodoscomputacionalesque se emplean con frecuencia en quimiogenómica computa-cional son el cribado virtual y búsqueda computacional deblancosmoleculares(targetfishing).Esteúltimopuede entenderse como el proceso complementario al filtrado computacional:identificacióndeunoovariosblancos mole-cularesdecompuestosactivos.Enquimiogenómicatambién se emplean con frecuencia métodos quimioinformáticos

(vide infra) y de similitud molecular. Similitud molecular es un concepto abstracto por el cual trata de cuantifi-carse el parecido que hay entre 2 estructuras químicas. La similitud molecular depende altamente de la repre-sentación molecular y de la métrica para cuantificar el «gradodeacercamiento»delasrepresentaciones molecu-lares(Medina-FrancoyMaggiora,2014).

Relaciones

estructura-actividad

y

estructura-múltiple

actividad

Establecer relaciones estructura-propiedad ( structure-property relationships [SPR]) es una práctica común en muchasáreasdelaquímica.Enfarmaciaesfrecuente enfo-carsealaactividadbiológicacomolapropiedaddeinterés. De esta manera, los estudios de relaciones estructura-actividad (structure-activity relationhips [SAR]) son muy comunes en desarrollo de fármacos. Recientemente, y

debido al interéscreciente dela comunidad científicaen polifarmacología,es recurrente que seriesdecompuestos seevalúencon2omásblancosbiológicos.Así,losestudios SARpuedenextenderseaestudiosderelacionesestructura múltiple-actividad (structure-multiple activity relations-hips[SmAR]).EstudiosSAR/SmARqueseefectúanenDIFAC tienencomoobjetivos:1)optimizacióndelaactividad bio-lógicadecompuestosactivos;2)desarrollodemétodospara análisiscuantitativoyvisualdelSAR;3)análisisSAR/SmAR deseriesdecompuestos;y4)identificacióndeactivitycliffs

enformasistemática.

Dos ejemplos representativos de conceptos que se emplean en este tipo de estudios son Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) y panoramas de actividad o panoramas de propiedad (activity/property landscapes).EnQSAR sebusca encontrarrelaciones cuan-titativasestructura-actividad(Tropsha,2010).Estetipode métodosasumenquemoléculassemejantestienen propie-dadessemejantes.Sinembargo, haycasosdecompuestos que tienenestructuras químicasmuy parecidas, pero que tienen actividades muy diferentes. A estos casos se les denominaacantilados(opozos)deactividad(activitycliffs)

(Maggiora,2006).Unejemploseilustraenlafigura2. Los acantilados o pozos de actividad (donde la «profundidad»dependedelamagnituddeladiferenciade actividad) tienen 2 facetas opuestas. Por una parte, los acantiladosdeactividaddaninformaciónfarmacofóricaque puedeser degranutilidad enprogramasdeoptimización. Porel contrario,puedentenerefectosnegativosenel de-sarrollodemodeloscomoQSAR;lapresenciadeacantilados deactividadhacequeestosmodelosseanpocopredictivos (Cruz-Monteagudoetal.,2014).

Engrupos deinvestigaciónacadémica comoDIFACQUIM se han realizado estudios enfocados a explorar los pano-ramas de actividad de moléculas evaluadas contra uno o variosblancosbiológicos(Medina-FrancoyWaddell,2012), incluyendo el análisis SmAR de compuestosobtenidos por química combinatoria. Estosestudios sehan extendido al estudio de SPR de factores relacionados con la absor-ción, distribución metabolismo y excreción de fármacos (Rojas-AguirreyMedina-Franco,2014).Losprincipiosparael

CI OH N O CI SW155246 Inhibidor de DNMT1 SW155246-1 Inactivo SW155246-2 Inactivo OH S O H N O H S O2N O2N CI O H N O O S O2N

Figura2 Ejemplodeacantiladodeactividad:compuestosmuyparecidosperoconactividadesmuydiferentes.Elcambio estruc-turalestámarcadoencolor.Laimagendelaizquierdahacealusiónaunacantilado(cliff)queseencuentraenlanaturaleza(estado deArizona,EE.UU.).

(4)

estudiodeSAR/SPRsehanaplicadoalanálisiscuantitativo de relaciones estructura de ligandos con las interaccio-nes ligando-proteína calculadas a partir de complejos tridimensionales(Méndez-Lucio, Kooistra,Graaf,Bender y Medina-Franco,2015).

Análisis

quimioinformático

de

bases

de

datos

moleculares

Lasbasesdedatosdecompuestos,incluyendolasque con-tieneninformacióndeactividadbiológica,formanpartemuy importante del descubrimiento y desarrollo de fármacos. Estasbasesdedatospuedencontenerinformacióndehasta millonesdeestructurascon datosdeactividad biológicay sonpartedeloquesedenominabigdata(Lusher,McGuire, vanSchaik,NicholsonydeVlieg,2014).Deestamanera,la mineríaeficientededatosdeestascoleccionesrequierede métodosinformáticosqueformanpartedeloquesellama «quimioinformática»(Duffy,Zhu,DecornezyKitchen,2012). Haydiversasdefinicionesdeestecampodelconocimiento, perotodasellastienenencomúnelmanejodeinformación química con métodos de cómputo. La quimioinformática tienediversasaplicacionesnosolamenteenfarmacia,sino tambiénenotrasáreascomoquímicaanalíticayorgánica. Respecto almanejo debases dedatos, la quimioinformá-ticaseempleaparaanalizarcuantitativamenteladiversidad química,lavisualizacióndelespacioquímicoyelcontenido ydiversidad de núcleos base (molecular scaffolds), entre otrasaplicaciones.

EscomúnqueengruposdedicadosalDIFACserealicen análisisquimioinformáticosdebasesdedatosmoleculares para obtener su perfil enal menos 3 aspectos: propieda-desfisicoquímicas,diversidadestructural ydistribuciónen elespacioquímico.Ejemplosdeestosanálisissonla carac-terización decoleccionesdeproductos naturales(Yongye, Waddell y Medina-Franco, 2012), compuestos obtenidos porquímicasintéticayfármacosaprobados(López-Vallejo, Giulianotti,HoughtenyMedina-Franco,2012).

Caso

de

estudio:

desarrollo

de

inhibidores

de

ADN

metiltransferasas

El desarrollo asistido por computadora de inhibidores de DNMTilustra laaplicación dediversastécnicasempleadas enDIFACdirigidasaresolverproblemasdesaludpública.

La metilación de ADN es un proceso epigenético que se lleva a cabo en la posición C5 de residuos de cito-sina. El proceso es catalizado por la familia de enzimas DNMTs.AestafamiliapertenecenDNMT1,DNMT3A,DNMT3B y DNMT3L. DNMT1 es la más abundante y está relacio-nada con el mantenimiento del patrón de metilación del ADNdurantelareplicacióncelularenmamíferos.DNMT3A y DNMT3B, asociadas con DNMT3L, actúan como metilan-tes de novo delADN (Robertson, 2001). El mecanismo de metilaciónnoseconoceconcerteza.Sinembargo,los ami-noácidosqueseproponenqueparticipanenelmecanismo han guiado estudios de acoplamiento molecular ( Medina-Franco,Méndez-Lucio,YooyDue˜nas,2015).

Los cambios epigenéticos nomodificanlos genes,pero regulan suexpresión. Deesta manera,si existen factores

externosque da˜nenestosmecanismossepuedenprovocar enfermedades cardiacas, psiquiátricas o cáncer ( Medina-Francoet al., 2015). En especial, se ha identificado que losniveles de expresión de las DNMT son elevados en el cáncer de colon, próstata, mama, hígado y en leucemia, lo que a su vez está vinculado con el silenciamiento de losgenessupresoresdetumoresdebidoamecanismos epi-genéticos (Subramaniam, Thombre, Dhar y Anant, 2014). Deesta manera, se plantea que el dise˜no de inhibidores deDNMT(iDNMT) esunaestrategia parareducirla hiper-metilaciónasociadaadistintasenfermedadesrelacionadas con fenómenos epigenéticos. Hoy en día se encuentran en uso clínico 2 iDNMT, la azacitidina y la decitabina, ambos aprobados por la Food and Drug Administration

(FDA)deEstados Unidosparael tratamientodesíndromes mielodisplásicos. Sin embargo, estos fármacos son com-puestosnucleosídicosytienenproblemasdecitotoxicidad. Es por esto que hay un especial interés para identificar y desarrollar nuevos inhibidores de DNMT que no sean nucleosídicos. A la fecha se conocen diversos iDNMT que se han identificado por métodos diversos y que tienen orígenes diferentes, incluyendo productos naturales, fár-macosobtenidosporreposicionamiento,«hits»decribado virtualycompuestosdeorigensintético (Erdmann,Halby, Fahy y Arimondo, 2014). Dentro de las técnicas compu-tacionales más utilizadas en epigenética se encuentran acoplamientomolecular,modeladoporhomología(Heinke, Carlino,Kannan, Jungy Sippl, 2011), dinámica molecular (Deschamps, Simões-Pires, Carrupt y Nurisso, 2015) y fil-trado computacional (Kuck, Singh, Lyko y Medina-Franco 2010).

Con la finalidad de desarrollar nuevos iDNMT se han establecido programas de investigación en grupos acadé-micos cuya estrategia general es la aplicación de DIFAC. La investigación se realiza en grupos multidisciplinarios. EnDIFACQUIMsetienen4 objetivosespecíficos: 1) enten-derlasrelacionesestructura-actividaddeiDNMTconocidos; 2)identificar nuevos inhibidores o moduladores de DNMT; 3)optimizariDNMTlíderes;y4)reposicionamientode fár-macos. Para alcanzar estos objetivos se han planteado 5estrategiascomputacionales(fig.3).

I)Laprimeraestrategiaeselmodeladomolecularde inhi-bidoresconocidos.El acoplamientomolecularymodelado delfarmacóforosonlasmetodologíasprincipalesquesehan empleadoalafecha.

II)Lasegundaestrategiaeselcribadovirtualdebasesde datosmolecularesparala identificacióndenuevosiDNMT. El cribado virtual se ha realizado medianteacoplamiento molecularysimilitudmolecular.Alafecha sehahechoel filtradodebasesdedatospúblicas,deproductosnaturales ycompuestosdeorigensintético.

III)Laterceraestrategiaeseldise˜nodenuevos inhibido-resbasadoenlaestructuradecomplejosligando-proteína. Aquí,elpuntodepartidasonmodelosdeacoplamientoque seproponenenlaprimeraestrategia.Elobjetivoes encon-trarlassustitucionesespecíficasquesepuedanrealizaralos inhibidoresparaincrementarlas interaccionesenladiana molecular. Se espera que la mayor afinidad molecular se traduzcaenunincrementoenlaactividadbiológica (aun-quesesabequehayotrosfactoresasociadosalaactividad biológicaquenoseconsideraneneldesarrollodemodelos ligando-proteína).

(5)

I. Modelado de inhibidores conocidos

III. Optimización con diseño basado en estructura IV. Identificación de inhibidores selectivos

V. Reposicionamiento de fármacos asistido por computadora

II. Identificación de nuevos líderes con evalución computacional Hydralazine Gly1230 Ser1229 Cys1225 Pro1223 SAH Glu1265 Arg1311 Arg1461 Arg1309 Gln1396 6 7 8 5 4 N N N N HN HN NH2 NH2 N N HN NH2

Base de datos del NCI

Biblioteca de productos naturales

Candidatos para pruebas biológicas 1. Docking/similitud molecular

2. Selección de candidatos 3. Pruebas biológicas Hydralazine Docking score : –3,950 Hydralazine analogue Docking score : –5,084 Gln1226 Gly1230 Arg1397 Arg1233 HO O O O O Nanaomycina A

Modelo de unión con DNMT3B OH Gln1396 Cys1225 Glu1265 Arg1311 Ser1229 SAH Arg1309 Arg1461 Investigación básica Selección del blanco Identificación de hit Optimización Desarollo pre-clínico Reposicionamiento de fármacos O OH OH OH O HO

Figura3 TécnicascomputacionalesparaeldesarrolloasistidoporcomputadoradeinhibidoresdeDNMT.

IV)Lacuartaestrategiaeslaidentificaciónde inhibido-resselectivoshacialasdiferentesisoformas.Nosolamente sebuscancompuestosquepuedantenerunfinterapéutico. También se espera que compuestos altamente selectivos puedan desarrollarse como moléculas sonda epigenéticas

(epi-probes) para ensayos bioquímicos. Por ejemplo, en DIFACQUIMserealizanestudiosdeacoplamientomolecular rígido-flexibley flexible-flexible conel propósito de estu-diarcuálessonlasinteraccionesimportantesdeiDNMTcon DNMT3A, inicialmente identificados por filtrado computa-cionalyluegooptimizadosmediantesíntesis(Kabroetal., 2013). Se espera obtener la información necesaria para proponermodificacionesespecíficasqueaumentenla selec-tividadypotencia.

V)Laquintaestrategia(fig.3)eselreposicionamientode fármacosasistidoporcomputadora.Lafinalidades encon-trar fármacos aprobados para otra indicación que sean activos contraDNMT y que puedan tener unanueva indi-cacióncomoepi-fármacos.

Comopartedelosproyectosenfocadosaldesarrollode iDNMTquesedesarrollanenDIFACQUIMseestágenerando unabasededatosmolecularquecolectalainformaciónde inhibidoresdelasdistintasisoformasdelaDNMT.Estabase

dedatosmolecularsirvecomopuntodepartidapara carac-terizarelespacioquímicorelevantedelosiDNMTconocido hastalafecha.Lacaracterizaciónestáenfocadaaanalizar ladiversidadestructuralycoberturadelespacioquímico.

Caso

de

estudio:

reposicionamiento

de

fármacos

asistido

por

computadora

Elreposicionamientodefármacosesunprocesopormedio del cual se busca que fármacos dirigidos para tratar una enfermedadpuedanusarseparatratarotradistinta(Ashburn y Thor, 2004). Esta estrategia se apoya en hipótesis teó-ricas y en observaciones de casos reales que demuestran quefármacosaprobadosparatratar unaenfermedad pue-dentenerotraindicacióndiferente.Unodelospilaresenlos queseapoyaelreposicionamientoeslapolifarmacología.Se estimaqueunfármacopuedeinteractuardirectamentecon entre6y13dianasenpromedio(VogtyMestres,2010).

Los primeros casos exitosos de reposicionamiento fue-ron porserendipia. Subsecuentemente, seimplementaron búsquedas en la literatura (por ejemplo, un investigador interesado en encontrar una cura para una enfermedad

(6)

busca un fármaco que tenga losefectos deseados). En la actualidad, el reposicionamiento sepuede realizar con la ayudade métodos computacionales,por ejemplo con cri-badovirtual(videsupra).

El reposicionamiento defármacosha mostrado ahorrar hasta el 50% de las inversiones de tiempo y dinero para desarrollarlaaprobacióndeuntratamiento(Pauly Lewis-Hall,2013).Estopermiteunbeneficioconsiderablenosolo paralasempresasfarmacéuticas,sinotambiénparaquienes padecenenfermedades pococomuneso tropicales(Ekins, Williams, Krasowski y Freundlich, 2011). El reposiciona-mientoesunaestrategiaatractivapuestoqueunfármaco aprobadorequerirádemenostiempoparaprobarsu seguri-dad,ahorrandotiempoyrecursosqueseinviertendurante las fases preclínicas y clínicas. También se ha planteado elbeneficio derealizarreposicionamientodefármacosde maneratemprana(Temesietal.,2014).Finalmente, fárma-cosquenohanprobadoefectividadparaunadeterminada enfermedad pero sí seguridad, son excelentes candidatos parareposicionamientoyaquecuentancondatosde seguri-dadenhumanos(Turner,Bascomb,Maki,RaoyYoung,2011). Existe una gran cantidad de fármacos que han pasado porelprocesodereposicionamiento.Acontinuaciónse pro-porcionanalgunosejemplos.Elsildenafilesuncasotípico. Auncuandofallódemostrarefectividadcomo antihiperten-sivo,porserendipiaseencontróquepodíaserunaterapia efectiva contra la disfunción eréctil (Boolell, Gepi-Attee, Gingell yAllen,1996). Porrevisión delaliteratura se pro-pusoquepodríatratarla hipertensiónpulmonar(Ghofrani etal.,2002).UnejemplodereposicionamientoenMéxico fuedesarrolladopormédicosdelInstitutoNacionalde Nutri-ción «Salvador Zubirán» (Rull, Quibrera, González-Millán y Casta˜neda, 1969). Con el conocimiento de la fisiopato-logía de la neuropatía diabética, y una búsqueda basada en la literatura, se propuso que la carbamazepina sería un fármaco plausible para tratar esta enfermedad. Des-puésdeque demostraraefectividad,este tratamientofue pioneroenel tratamientode laneuropatía diabética.Los fármacosactualmenteaprobadosparatratarlaneuropatía diabética(pregabalinaygabapentina)pertenecenalmismo grupo(anticonvulsivantes)ysonotroejemplode reposicio-namiento.Otroejemplodeunestudioqueserealizóconla participacióndeDIFACQUIMconsistióenprobarque ribavi-rina,queesuninhibidordeeIF4EeIMPDH,tambiéninhibea EZH2.Unestudiocomputacionalmostróqueribavirinatiene unaaltasimilitudestructuralcon3-deazaneplanocinA(De laCruz-Hernandezetal.,2015).

Conclusiones

Diversos conceptos y métodos computacionales tienen un papelmuyimportanteenelprocesodedesarrollode fárma-cos. Dentro de las aplicaciones específicas se encuentran el descubrimiento de principios activos, el dise˜no y la optimización de moléculas con bioactividad y la selec-ción de compuestos potencialmente bioactivos. DIFAC es unaactividadcientíficaqueintegrayaplicaconocimientos de diversoscampos del conocimiento tales como química teórica,computacional,modeladomoleculary quimioinfor-mática.DIFACformapartedeunesfuerzomultidisciplinario

ydebeestarintegradoconotroscamposdelconocimiento queseempleanenquímicafarmacéutica.

Perspectivas

EnDIFAChay muchos retosque quedan por afrontar.Uno deelloses el desarrollo dealgoritmos que permitan cap-tarcadavez con mayoreficienciayprecisión información biológicarelevanteparaeldise˜nodefármacos.Conel adve-nimiento de la polifarmacología se hace más evidente la necesidaddeldise˜noasistidoporcomputadorade molécu-lasqueactúencomo«llavesmaestras»(específicasparauna seriededianasbiológicas).Tambiénseesperaquelos méto-doscomputacionalesseanpercibidoscadavezmenoscomo herramientastécnicasy que se eliminela percepcióndel DIFACcomo «dise˜node fármacos apretando botones». Se anticipaqueaumentará lavinculación deDIFACcon otras áreas.Unejemploeslaasociaciónconquímicaen alimen-tosenel campodeinvestigaciónllamadoFoodInformatics

(Martinez-MayorgayMedina-Franco,2014).

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

Agradecimientos

SeagradeceelapoyodelDepartamentodeFarmaciadela FacultaddeQuímicadela UNAMyalproyecto PAIP 5000-9163(UNAM)otorgadoaJLM-F.

Referencias

Ashburn,T.T.yThor,K.B.(2004).Drugrepositioning:Identifying anddevelopingnewusesforexistingdrugs.NatureReviewsDrug Discovery,3,673---683.

Bello,M.,Martinez-Archundia,M.yCorrea-Basurto,J.(2013). Auto-mateddockingfornoveldrugdiscovery.ExpertOpiniononDrug Discovery,8,821---834.

Boolell,M., Gepi-Attee,S.,Gingell, J.C. yAllen,M.J. (1996).

Sildenafil,anoveleffectiveoraltherapyformaleerectile dys-function.BritishJournalofUrology,78,257---261.

Cruz-Monteagudo, M., Medina-Franco, J. L., Pérez-Castillo, Y., Nicolotti,O.,Cordeiro, M.N., etal. (2014).Activitycliffsin drugdiscovery:Dr.JekyllorMr.Hyde?DrugDiscoveryToday,19, 1069---1080.

DelaCruz-Hernandez,E.,Medina-Franco,J.L.,Trujillo,J., Chavez-Blanco, A.,Dominguez-Gomez,G.,Perez-Cardenas,E.,et al. (2015).Ribavirinasatri-targetedantitumorrepositioneddrug. OncologyReports,33,2384---2392.

Deschamps,N.,Simões-Pires,C.A.,Carrupt,P.-A.,Nurisso,A(2015). How the flexibility ofhuman histone deacetylasesinfluences ligandbinding:Anoverview,DrugDiscoveryToday.Enprensa. DOI:10.1016/j.drudis.2015.01.004,2015.

Duffy, B. C., Zhu, L., Decornez, H. y Kitchen, D. B. (2012).

Earlyphasedrugdiscovery:Cheminformaticsandcomputational techniquesinidentifyingleadseries.BioorganicandMedicinal Chemistry,20,5324---5342.

Ekins,S.,Williams,A.J.,Krasowski,M.D.yFreundlich,J.S.(2011).

Insilicorepositioningofapproveddrugsforrareandneglected diseases.DrugDiscoveryToday,16,298---310.

(7)

Erdmann,A.,Halby,L.,Fahy,J.yArimondo,P.B.(2014).Targeting DNAmethylationwithsmallmolecules:What’snext?Journalof MedicinalChemistry,58,2569---2583.

Ghofrani, H. A., Wiedemann, R., Rose, F., Schermuly, R. T., Olschewski,H.,Weissmann,N.,etal.(2002).Sildenafilfor treat-mentoflungfibrosisandpulmonaryhypertension:Arandomised controlledtrial.TheLancet,360,895---900.

Heinke,R.,Carlino,L.,Kannan, S.,Jung,M.ySippl,W. (2011).

Computer-andstructure-basedleaddesignforepigenetic tar-gets.BioorganicandMedicinalChemistry,19,3605---3615.

Kabro,A.,Lachance,H.,Marcoux-Archambault,I.,Perrier,V.,Dore, V.,Gros,C.,etal.(2013).Preparationofphenylethylbenzamide derivativesasmodulatorsofDNMT3activity.MedChemComm, 4,1562---1570.

Kuck,D.,Singh,N.,Lyko,F.yMedina-Franco,J.L.(2010).Novel andselectiveDNAmethyltransferaseinhibitors:Docking-based virtualscreeningandexperimentalevaluation.Bioorganicand MedicinalChemistry,18,822---829.

Lavecchia,A.ydiGiovanni,C.(2013).Virtualscreeningstrategiesin drugdiscovery:Acriticalreview.CurrentMedicinalChemistry, 20,2839---2860.

López-Vallejo,F., Giulianotti, M. A., Houghten, R. A. y Medina-Franco, J. L. (2012). Expanding the medicinally relevant chemicalspacewithcompoundlibraries.DrugDiscoveryToday, 17,718---726.

Lusher,S.J.,McGuire,R.,vanSchaik,R.C.,Nicholson,C.D.yde Vlieg,J.(2014).Data-drivenmedicinalchemistryintheeraof bigdata.DrugDiscoveryToday,19,859---868.

Maggiora,G. M.(2006).Onoutliersand activity cliffs-whyQSAR oftendisappoints.JournalofChemicalInforationandModeling, 46,1535.

Martinez-Mayorga,K.,yMedina-Franco,J.L. (Eds.).(2014). Foo-dinformatics: Applications of chemical information to food chemistry.Springer.

Medina-Franco,J. L.yMaggiora,G. M.(2014).Molecular simila-rityanalysis.EnJ.Bajorath(Ed.),Chemoinformaticsfordrug discovery(pp.343---399).JohnWiley&Sons.

Medina-Franco,J.L.,Méndez-Lucio,O.,Yoo,J.yDue˜nas,A.(2015).

DiscoveryanddevelopmentofDNAmethyltransferaseinhibitors usinginsilicoapproaches.DrugDiscoveryToday,20,569---577.

Medina-Franco,J.L. yWaddell, J.(2012). Towardsthe bioassay activitylandscapemodelingincompounddatabases.Journalof theMexicanChemicalSociety,56,163---168.

Medina-Franco,J.L.,Giulianotti,M.A.,Welmaker,G.S.y Hough-ten,R. A.(2013). Shiftingfrom thesingletothemultitarget paradigmindrugdiscovery.DrugDiscoveryToday,18,495---501.

Medina-Franco,J.L.,Lopez-Vallejo,F.yCastillo,R.(2006).Dise˜no defármacosasistidoporcomputadora.EducaciónQuímica,17, 452---457.

Méndez-Lucio,O.,Kooistra,A.J.,Graaf,C.,Bender,A.y Medina-Franco,J.L.(2015).Analysingmultitargetactivitylandscapes usingprotein-ligandinteractionfingerprints:Interactioncliffs. JournalofChemicalInformationandModeling,55,251---262.

Paul, S. M.y Lewis-Hall,F. (2013). Drugs insearch ofdiseases. ScienceTranslationalMedicine,5,186fs18.

Robertson,K.D.(2001).DNAmethylation,methyltransferases,and cancer.Oncogene,20,3139---3155.

Rognan,D.(2010).Structure-basedapproachestotargetfishingand ligandprofiling.MolecularInformatics,29,176---187.

Rojas-Aguirre, Y. y Medina-Franco, J. L. (2014). Analysis of structure-CACO-2 permeability relationships using a property landscapeapproach.MolecularDiversity,18,599---610.

Rosini,M.(2014).Polypharmacology:Theriseofmultitargetdrugs over combination therapies. Future Medicinal Chemistry, 6, 485---487.

Rull,J.A.,Quibrera,R.,González-Millán,H.yCasta˜nedaLozano, O.(1969).Symptomatictreatmentofperipheraldiabetic neuro-pathywithcarbamazepine(Tegretol®):Doubleblindcrossover

trial.Diabetologia,5,215---218.

Sanders,M. P.A., Barbosa, A. J.M., Zarzycka, B.,Nicolaes,G. A.F.,Klomp,J.P.G.,deVlieg,J.,etal.(2012).Comparative analysisofpharmacophorescreeningtools.JournalofChemical InformationandModeling,52,1607---1620.

Subramaniam,D.,Thombre,R.,Dhar,A.yAnant,S.(2014).DNA methyltransferases:Anoveltargetforpreventionandtherapy. FrontiersinOncology,4.

Temesi,G.,Bolgár,B.,Arany,Á.,Szalai,C.,Antal,P.yMátyus,P. (2014). Earlyrepositioningthrough compoundset enrichment analysis:Aknowledge-recyclingstrategy.FutureMedicinal Che-mistry,6,563---575.

Tropsha, A. (2010). Best practices for QSAR model develop-ment,validation,andexploitation.MolecularInformatics,29, 476---488.

Turner,T.J.,Bascomb,N.,Maki,J.,Rao,N.yYoung,F.S.(2011).

Adoptingorphaneddrugs:Developingmultidrugregimensusing genericdrugs.DrugDiscoveryToday:TherapeuticStrategies,8, 117---121.

Vogt,I.yMestres,J.(2010).Drug-targetnetworks.Molecular Infor-matics,29,10---14.

Yongye,A.B.,Waddell,J.yMedina-Franco,J.L.(2012). Molecu-larscaffoldanalysisofnaturalproductsdatabasesinthepublic domain.ChemicalBiologyandDrugDesign,80,717---724.

Referencias

Documento similar

Aunque muy sumariamente —y, por cierto, recurriendo a una descripción simplificada de los estudios que hemos llevado a cabo—, creemos haber suministrado los principales elementos

Artículo 8. Las solicitudes de reconocimiento presentadas, en las que se aleguen créditos obtenidos en títulos universitarios oficiales de Graduado, para la convalidación de

Real Decreto 658/1996, de 19 de abril, por el que se establece el currículo y se determina la prueba de acceso a los ciclos formativos de grado medio de Artes Plásticas y Diseño de

Una vez haya obtenido el dictamen favorable de un CEIC, el promotor del estudio tiene que presentar una solicitud a la Subdirección General de Farmacia y Productos Sanitarios de la

Autorización de estudios postautorización de tipo observacional Los estudios postautorización de tipo observacional prospectivos que se realicen en la Comunidad de Madrid deberán

Gastos derivados de la recaudación de los derechos económicos de la entidad local o de sus organis- mos autónomos cuando aquélla se efectúe por otras enti- dades locales o

su capital social superior al 25 por 100, y estén controladas por el socio estatal, así como a las que formen parte de un grupo en que alguna de aquellas empresas tenga una

Como en el Estado federal en el Estado autonómico se dan tres caracte- rísticas comunes de descentralización: A) Hay una dualidad institucional, de manera que existe un nivel