Relación entre resultado neonatal adverso y niveles de ácidos biliares en gestantes con colestasis intrahepatica del Hospital Nacional Alberto Sabogal Sologuren Callao, 2013 2015
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(2) DEDICATORIA. A DIOS Por ser mi guía y fortaleza espiritual, y darme la fuerza suficiente para enfrentarme a las adversidades.. A MIS PADRES. Oswaldo Ñaupa Condori y Rosa Laura Cano,. por. estar. siempre. conmigo. brindándome todo lo necesario para desarrollarme profesionalmente y como persona, dándome el ejemplo de trabajo duro y sacrificio.. A MIS HERMANOS Porque a pesar de todo Fabricio y Oswaldo han sido un apoyo moral y oportuno que me ha impulsado a seguir adelante.. A ellos con amor, Lizeth Angie Ñaupa Laura. i.
(3) AGRADECIMIENTO. A Dios Por haberme guiado y acompañado a lo largo de mi formación como médico, por ser mi fortaleza en momentos de debilidad y por brindarme una vida llena de experiencias, aprendizaje y felicidad. A mis asesores Doy gracias al Dr. Percy Frank Bellido Sotillo y al Dr. Israel Meyer Gonzales quienes han brindado desinteresadamente su tiempo para ayudarme en la realización exitosa de este trabajo. A la Universidad Nacional de San Agustín Por ser el centro de mi formación profesional, a mis docentes quienes con dedicación y empeño me transmitieron lo mejor de sus conocimientos para llegar a ser una buena profesional.. Gracias a todos quienes hicieron posible mi meta.. LIZETH ANGIE ÑAUPA LAURA. ii.
(4) PRESENTACIÓN. Señores miembros del Jurado:. En cumplimiento del Reglamento de Grados y Títulos de la Universidad Nacional de San Agustín presento ante ustedes la Tesis titulada: “RELACIÓN ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015”, la misma que someto a vuestra consideración y espero que cumpla con los requisitos de aprobación para obtener el título Profesional de Médico Cirujano.. El Autor. iii.
(5) ÍNDICE. PÁGINAS PRELIMINARES. Dedicatoria....……………………………………………………………………... i Agradecimiento.…………………………………………………………………...ii Presentación.……………………………………………………………………… iii Índice.……………………………………………………………………..……… iv RESUMEN.……………………………………………………………………… v ABSTRACT.……………………………………………………………………...vi INTRODUCCIÓN……………………………………………………………….01 1.1. Problema……………………………………………………………………...04 1.2. Objetivos………………………………………………………………….......04 CAPÍTULO I. FUNDAMENTO TEORICO…………………………………...05 CAPÍTULO II. MARCO METODOLÓGICO………………………………...16 2.1. Ámbito y periodo de estudio………………………………………………….16 2.2. Población de estudio…………………………………………………………..16 2.3. Técnicas y procedimientos……………………………………………………16 a) Tipos de estudio…………………………………………………………16 b) Operacionalización de variables………………………………………...17 c) Población y muestra...…………………………………………………...19 d) Recolección y registro de datos…………………………………………20 e) Procesamiento de datos y análisis estadístico…………………………...20 f) Aspectos éticos………………………………..…………………………20 CAPÍTULO III. RESULTADOS………………………………………………..21 CAPÍTULO IV. DISCUSIÓN Y COMENTARIOS…………………………....41 CAPÍTULO V. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ………………47 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. ………………………… ……………..50 ANEXOS………………………………………………………………………….53. iv.
(6) RESUMEN. Objetivo: Fue encontrar la asociación entre la presencia de Resultado neonatal adverso y el nivel de ácidos biliares en gestantes con Colestasis Intrahepática del embarazo (CIH) del Hospital Nacional Alberto Sabogal Sologuren (HNASS), Callao. Método: El estudio fue un estudio de cohorte retrospectivo de todas las mujeres con diagnóstico de CIH del HNASS de enero del 2013 a diciembre del 2015. Se describió las principales características clínicas de las gestantes, los resultados de laboratorio del perfil hepático (TGO, TGP, Fosfatasa Alcalina y Bilirrubina total). Dentro de resultado neonatal adverso se incluyó: El ingreso a UCI, la Hipoglicemia fetal, la Hiperbilirrubinemia Fetal, el Síndrome de Distress Respiratorio, la Taquipnea Transitoria del Recién Nacido, el uso de ventilación mecánica, el aporte de oxigeno por cánula binasal, la presencia de meconio en líquido amniótico en el parto, y el óbito fetal. El resultado neonatal adverso se evaluó de acuerdo al nivel de ácidos biliares totales. Todos los datos se analizaron con estadística descriptiva e inferencial. Resultados: se encontró que de las 148 gestantes con CIH, 64.86% presentó CIH Leve, 14.86% Moderado y 20.27% Severo. El nivel de ácidos biliares Severo fue factor de riesgo para el Ingreso a UCI (p=0.023, OR=1.22), Hipoglicemia fetal (p=0.01, OR=1.42), Hiperbilirrubinemia fetal (p=0.014), OR=1.22), Distress Respiratorio (p=0.011, OR=1.28), el uso de ventilación mecánica (p=0.003, OR=1.10), uso de cánula binasal (p=0.006, OR=1.32), presencia de meconio en líquido amniótico (p=0.002, OR=1.36). No hubo ningún caso de óbito fetal. Conclusión: Los Resultados neonatales adversos se asocian al nivel de ácidos biliares de la gestante con CIH.. Palabras claves: Colestasis Intrahepática del Embarazo, Resultado Neonatal Adverso, Niveles de Ácidos Biliares totales.. v.
(7) ABSTRACT. Objective: To find the association between the presence of Adverse Neonatal Outcome and the total bile acid (TBA) in pregnant women with Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy (ICP) at Alberto Sabogal Sologuren National Hospital (ASSNH), Callao. Method: The study was a retrospective cohort study of all women diagnosed ICP at ASSNH, between January 2013 to December 2015. The main clinical characteristics of pregnant women, laboratory results of liver function tests (AST, ALT, ALP and Total bilirubin) were described. Within adverse neonatal outcome were included: neonatal intensive care unit admission, hypoglycemia, hyperbilirubinemia, respiratory distress syndrome, transient tachypnea of the newborn, mechanical ventilation use, oxygen by nasal cannula, presence meconium in amniotic fluid at birth and stillbirth. Adverse neonatal outcome was evaluated according to the level of total bile acids. All data were analyzed with descriptive and inferential statistics. Results: It was found that of 148 pregnant women with ICP, 64.86% had Mild ICP, 14.86% Moderate ICP and 20.27% Severe ICP. The Severe ICP was a risk factor for neonatal intensive care unit admission (p = 0.023, OR = 1.22), hypoglycemia (p = 0.01, OR = 1.42), hyperbilirubinemia (p = 0.014), OR = 1.22), Respiratory distress syndrome (p = 0.011, OR = 1.28), mechanical ventilation use (p = 0.003, OR = 1.10), oxygen by nasal cannula (p = 0.006, OR = 1.32), presence meconium in amniotic fluid at birth (p = 0.002, OR = 1.36). There was no case of stillbirth. Conclusion: Adverse neonatal outcomes associated with the level of bile acids from the mother with ICP.. Keywords: Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, Adverse Neonatal Outcome, Total Bile Acids.. vi.
(8) INTRODUCCIÓN. JUSTIFICACIÓN: La Colestasis Intrahepática (CIH) en las gestantes, una enfermedad hasta hace algunos años, poco sospechada y diagnosticada, enigmática para muchos autores, que ha ido despertando interés a nivel mundial, no por los efectos que puede producir en la gestante, paradójicamente, sino en el neonato, del cual se conocen algunos resultados adversos, desde la presencia de tinte meconial en líquido amniótico, el ingreso a UCI, hasta el óbito fetal, pero es aún más preocupante la situación en la que se maneja esta enfermedad, debido a que por estos mismos efectos, se toman algunas conductas como terminar la gestación antes de lo previsto, aumentando los riesgos asociados a la prematuridad, y a los costos que se requieren para el manejo de la misma. En el Hospital Nacional Alberto Sabogal Sologuren (HNASS), se ha observado un aumento en el número de casos diagnosticados con CIH, lo que ha hecho que se vean obligados a asumir algunas conductas importantes de acuerdo a los conocimientos actuales de investigación científica, en beneficio de sus gestantes, desde la medición de los niveles de ácidos biliares, así como decidir cuándo terminar la gestación; sin embargo, aún no se ha hecho ningún estudio acerca de los resultados adversos neonatales. La CIH es la hepatopatía gestacional más frecuente, reversible espontáneamente tras el parto 1, por lo cual su fisiopatología es similar a la preeclampsia, el síndrome de HELLP, la hiperémesis gravídica, y la esteatosis aguda del embarazo 2. Tiene alta recurrencia en embarazos posteriores o ante el uso de anticonceptivos orales (ACO) 1. Otro factor de riesgo asociado a ésta, son los antecedentes familiares y personales de infección por Virus Hepatitis C (VHC)2. Posee elevada morbimortalidad perinatal y los síntomas pueden ser severos e incapacitantes para la madre. En el feto se ha informado, parto prematuro, presencia de meconio en el líquido amniótico y muerte fetal de etiología desconocida, siendo los principales resultados adversos neonatales conocidos. Debido a su forma de presentación clínica y su epidemiología, la ausencia de un conocimiento cabal de los factores etiológicos y el incipiente conocimiento del compromiso fetal, esta condición ha representado un desafío para numerosos investigadores 3,4. 1.
(9) Lamentable, hasta el momento, no se encuentran estudios en nuestro país de esta enfermedad, pese a todos los conocimientos manejados a nivel mundial, por lo cual no se tienen datos epidemiológicos.. En Lima pese al interés que ha despertado esta enfermedad y el notorio aumento de gestantes con CIH, con edades gestacionales cada vez menores asociado o no con elevados niveles de ácidos biliares y conociendo que ambos factores están relacionados con resultados neonatales adversos, aún no se cuentan con proyectos de investigación relacionados al tema.. ANTECEDENTES:. -. En el 2011 Hani Al Shobaili, Hossam Hamed, et. Al. Estudiaron los resultados maternos y fetales en gestantes con CIH de la región de Arabia Saudita, entre 2008 y 2010, usando manejo expectante hasta las 40 semanas de gestación, en este grupo encontraron una incidencia de 0,35% de CIH, además que los resultados maternos y fetales de la conducta expectante en estas pacientes eran comparables con gestantes normales, pero había mayor probabilidad de asfixia perinatal 5.. -. En el 2014 Madazli, Yuksel, et al. En 89 gestantes con CIH del Cerrahpasa Medical School Obstetrics and Gynecology Department de la Universidad de Estambul, analizaron los resultados del embarazo y factores pronósticos en pacientes con CIH, encontrando que la edad gestacional al momento de diagnóstico fue predictivo de parto prematuro, además que la incidencia de Síndrome de Distress Respiratorio (SDR), Retardo de Crecimiento Intrauterino (RCIU), sufrimiento fetal y parto prematuro fueron significativamente mayores en < 30 semanas de edad gestacional, que en > 34 semanas, por ende concluyeron que la edad gestacional al momento del diagnóstico es un factor independiente importante para predecir los resultados perinatales adversos en pacientes con CIH 6.. 2.
(10) -. Laura Brouwers, María Koster, et al. Entre los años 2005 al 2012, en 3 hospitales de los Países Bajos, incluyeron 215 gestantes con CIH, las cuales se dividieron de acuerdo a los niveles de ácidos biliares, en leve, moderada y severa, se encontró que la edad gestacional al diagnóstico y al momento del parto fueron significativamente menores en la CIH severa. El parto prematuro espontaneo, liquido teñido de meconio, muerte perinatal se produjeron más a menudo en la CIH severa. Así como que los niveles de ácidos biliares maternos se correlacionan con los fetales 7.. -. En el 2015 Ana Puljic, Elissa Kim, et al. En un estudio con población de más de un millón de gestantes con y sin CIH, en California entre el 2005 y 2008, evaluaron para cada semana de gestación, el riesgo de muerte fetal, riesgo de parto, riesgo compuesto de muerte por cada semana adicional de manejo expectante, obteniéndose que en las gestantes con CIH, terminar la gestación a las 36 semanas reducía el riesgo de mortalidad perinatal en comparación con la conducta expectante, pero el momento de terminar la gestación debería decidirse teniendo en cuenta tanto la reducción del riesgo de muerte fetal como las morbilidades asociadas con el parto prematuro 8.. -. Kawakita ese mismo año realizó un estudio en 5 hospitales de Estados Unidos, entre el 2009 y 2014, en el cual trató de encontrar algún predictor de resultado neonatal adverso en gestantes diagnosticadas con colestasis intrahepática, encontrando que los niveles de ácidos biliares ≥ 100umol/L se asociaron a mayor riesgo de muerte fetal, además que niveles de ácidos biliares ≥ 40 umol/L se asociaron con mayor riesgo de presencia de meconio en el líquido amniótico 9.. 3.
(11) 1.1 FORMULACION DEL PROBLEMA -. ¿Cuáles son los resultados neonatales adversos asociados a niveles de ácidos biliares en gestantes con colestasis intrahepática del HNASS durante el periodo 2013- 2015?. 1.2 OBJETIVOS:. 1.2.1. Objetivo General -. Evaluar la asociación entre el ingreso a UCI, Hipoglicemia fetal, Hiperbilirrubinemia fetal, Síndrome de Distress Respiratorio, Taquipnea Transitoria del Recién Nacido, uso de ventilación mecánica, aporte de oxigeno por cánula binasal, presencia de meconio en el líquido amniótico y el óbito fetal y los niveles de ácidos biliares en gestantes con colestasis intrahepática del HNASS 1.2.2. Objetivos Específicos:. -. Describir las características clínicas de las gestantes con colestasis intrahepática del HNASS.. -. Describir los niveles de ácidos biliares en las gestantes con colestasis intrahepática del HNASS.. -. Determinar la cantidad de recién nacidos con ingreso a UCI, Hipoglicemia, Hiperbilirrubinemia, Síndrome de Distress Respiratorio, Taquipnea Transitoria del Recién Nacido, ventilación mecánica, aporte de oxigeno por cánula binasal y presencia de tinte meconial en el parto y óbito fetal en HNASS.. -. Comparar los resultados neonatales adversos de acuerdo al nivel de ácidos biliares séricos de las gestantes con colestasis intrahepática de HNASS.. -. Comparar los resultados adversos de acuerdo a las características de las gestantes con colestasis intrahepática del HNASS.. 4.
(12) CAPITULO I: FUNDAMENTO TEORICO La Colestasis Intrahepática del embarazo (CIH), conocida también como colestasis obstétrica, es la enfermedad hepática específica más común del embarazo. Clásicamente se caracteriza por prurito en la segunda mitad del embarazo, que comienza en las palmas y plantas y luego se generaliza con mayor intensidad a todo el cuerpo. El prurito puede ser intolerable, se agrava en las noches, antecede los resultados anormales de laboratorio. Las embarazadas no presentan lesiones de la piel, aunque pueden aparecer secundarias al rascado 10,11. Raramente ocurre dolor abdominal y otras características de una enfermedad hepática; su presencia requiere investigación de otras causas de enfermedad hepática 11. La ictericia ocurre en menos del 10% de pacientes después del comienzo del prurito. Las enzimas hepáticas y los ácidos biliares en ayunas (≥10 μmol/L) están elevados 7. Los niveles de ácidos biliares pueden elevarse significantemente después de la ingesta, por lo que se prefiere determinar estos niveles en ayunas; encontrar niveles normales de ácidos biliares no excluyen el diagnóstico. El riesgo de complicaciones fetales aumenta cuando los niveles de ácidos biliares en el suero son ≥40 μmol/L12. La presencia de prurito diferencia a la CIH de otras complicaciones hepáticas durante el embarazo (HELLP, hígado graso del embarazo o preeclampsia). Las aminotransferasas elevadas en suero pueden llegar a valores >1 000 U/L; en estos casos se debe excluir la hepatitis viral. Se ha observado Hiperbilirrubinemia de hasta 5,8 mg/dL en 10% a 20% de casos; entonces se debe descartar cálculos biliares. Los síntomas y las alteraciones bioquímicas se resuelven rápidamente después del parto13.. 1. Prevalencia: La CIH ocurre en ciertas familias y su incidencia varía en diferentes aéreas geográficas, lo que sugiere una base genética. La prevalencia de la complicación varía con la composición étnica de la persona. Se informa que la incidencia de CIH se encuentra entre el 0.2% y el 2%, siendo de 0.1-1.5% en Europa Central/Occidental y América del Norte y hasta el 1,5-4% en Chile y Bolivia7, 10. En nuestro país, no hay estudios de prevalencia y/o incidencia de esta enfermedad. 14 5.
(13) 2. Diagnóstico: La característica de presentación de la colestasis intrahepática del embarazo en la mayoría de los casos es el prurito. Esto suele ocurrir en el tercer trimestre, con hasta 80% de mujeres que lo presentan después de las 30 semanas de gestación, y algunas pacientes que lo manifiestan incluso desde la séptima semana. La colestasis intrahepática del embarazo puede presentarse más tempranamente en los embarazos múltiples y en la actualidad no hay evidencia que sugiera que las mujeres que lo presentan con mayor anticipación tengan una enfermedad más grave o peor pronóstico neonatal10. Se confirma el diagnóstico de CIH en embarazadas con prurito sin causa obvia y con niveles de ácidos biliares en ayunas ≥10 μmol/L (11), de acuerdo a esto, se ha clasificado en Leve (10-39.9 umol/L), Moderada (40- 99.9 umol/L) y Severa (> 100 umol/L) 7,15. El costo de este examen en los diferentes laboratorios de Lima es de 75 hasta 150 soles. Un estudio prospectivo de 45 485 embarazos con CIH severa (Suecia, 1999-2002) encuentra que por cada μmol/L adicional de ácidos biliares en la madre las complicaciones fetales (partos prematuros espontáneos, pasaje antenatal de meconio, asfixia neonatal) aumentan 1% a 2%. Las complicaciones fetales son más severas cuando los niveles de ácidos biliares en ayunas son ≥40 μmol/L9. Para la madre, la CIH es incómoda, le causa insomnio, aumenta su tensión emocional, pero su curso es benigno. Prurito El prurito se define como una sensación desagradable de la piel que provoca deseo de rascarse. A menudo es el único síntoma asociado a la colestasis intrahepática del embarazo y puede ser tan severo que perturbe el sueño. El prurito generalmente afecta las palmas de las manos y las plantas de los pies, pero puede ocurrir en cualquier parte. A menudo es peor en la noche y se agrava gradualmente a medida que avanza el embarazo. No hay características dermatológicas específicas asociadas a la colestasis intrahepática del embarazo, aunque son frecuentes las marcas de excoriación. Otras afecciones de la piel en las mujeres con colestasis intrahepática del embarazo pueden incluir lesiones pigmentadas que se asemejan al prurigo, ampollas de fricción y abrasiones. La relación entre la aparición de prurito y el trastorno de la función hepática o el incremento de los ácidos biliares séricos no está clara y hay informes de la aparición de prurito tanto antes como después de que se detecten anomalías bioquímicas. Dos estudios 6.
(14) recientes han mostrado que el prurito se puede imitar en modelos animales o en estudios in vitro de fibras nerviosas, mediante la administración de ácidos biliares individuales o por un pruritógeno llamado ácido lisofosfatídico que produce la enzima autotaxina, todos los cuales se incrementan en la sangre de las mujeres con colestasis intrahepática del embarazo7, 10, 12. Síntomas de Colestasis Las mujeres con colestasis intrahepática del embarazo pueden tener síntomas sistémicos de colestasis, incluyendo orina oscura y heces pálidas. Algunas pacientes también pueden volverse clínicamente ictéricas, pero esto es poco común10. Bioquímica Sérica El marcador más sensible y específico para el diagnóstico es el nivel sérico de ácidos biliares, que al elevarse en una mujer con prurito típico se considera diagnóstico de colestasis intrahepática del embarazo en ausencia de pruebas para un diagnóstico alternativo. El rango de referencia para los ácidos biliares depende de la técnica utilizada para analizarlos y también de si la paciente estaba en ayuno antes de la punción venosa. La mayoría de los estudios utiliza un límite superior normal de entre 10 y 14 µmol/L para un análisis enzimático de ácidos biliares séricos totales, pero esto puede reducirse a entre 6 y 10 µmol/L en mujeres en ayuno. Si se miden las sales biliares individuales, la colestasis intrahepática del embarazo se asocia con una elevación de las sales biliares primarias conjugadas, en particular los tauroconjugados de ácido cólico y quenodesoxicólico. Los ácidos biliares son los productos finales del metabolismo del colesterol hepático. Son inherentemente citotóxicos y por tanto su metabolismo tiene una regulación rigurosa. En la colestasis intrahepática del embarazo y otros trastornos colestáticos, el transporte de sales biliares del hígado a la vesícula se afecta y no hay transporte compensatorio de las sales biliares de los hepatocitos a la sangre. En la mayoría de los casos, las transaminasas hepáticas también estarán elevadas. Esto puede ocurrir antes o después del aumento de los ácidos biliares séricos, y existe una deficiente correlación entre los niveles. La alanina transaminasa (ALT) es más sensible que la aspartato transaminasa en el diagnóstico de la colestasis intrahepática del embarazo y puede elevarse de 2 hasta 30 veces. 7.
(15) Si la medición de ácidos biliares séricos no está disponible, las directrices del Real Colegio de Obstetras y Ginecólogos del Reino Unido recomiendan en la actualidad que la colestasis intrahepática del embarazo se puede diagnosticar en una mujer con prurito típico y pruebas de función hepática anormales con resolución de ambos después del parto. Se recomienda que se utilicen rangos específicos de referencia para el embarazo para la interpretación de ALT, aspartato transaminasa y otras pruebas de la función hepática. Los rangos de referencia típicos para pruebas de función hepática en cada trimestre se muestran en la Tabla 1. La placenta produce grandes cantidades de fosfatasa alcalina durante el embarazo y por tanto ésta no es generalmente útil en el diagnóstico de la colestasis intrahepática del embarazo. La gamma glutamil transferasa (GGT) puede estar elevada pero más comúnmente es normal. Los niveles elevados de GGT pueden dar una idea de la etiología genética de la colestasis intrahepática del embarazo, ya que se elevan con mayor frecuencia en mujeres con mutaciones en el transportador biliar ABCB4 (MDR3); sin embargo, no se utiliza de rutina para el diagnóstico.7, 10,16 Tabla 1. Rangos de Referencia para la Función Hepática durante el Embarazo Enzima Hepática ALT (UI/L). Sin embarazo 0 – 40. --. 1er Trimestre 6 – 32. 2do Trimestre 6 – 32. 3er Trimestre 6 – 32. AST (UI/L). 7 – 40. --. 10 – 28. 11 – 29. 11 – 30. Bilirrubina (µmoles/L). 0 – 17. --. 4 – 16. 3 – 13. 3 – 14. GGT (UI/L). 11 – 50. --. 5 – 37. 5 – 43. 3 – 41. Fosfatasa alcalina (UI/L). 30 – 130. --. 32 – 100. 43 – 135. 133 – 418. Albúmina (g/L) Ácidos biliares (µmoles/L). 35 – 46 0 – 14. 28 – 37 0 – 14. ---. ---. ---. Embarazo. ALT, alanina transaminasa; AST aspartato transaminasa; GGT gama glutamil transferasa.. 8.
(16) 3. Diagnóstico diferencial: La colestasis intrahepática del embarazo es un diagnóstico de exclusión y deben investigarse otras causas de prurito, deficiencia hepática o ambos (Tabla 1). Los principales diagnósticos diferenciales del prurito de la colestasis intrahepática del embarazo sin ictericia son algunas dermatosis como: eccema, escabiosis, pápulas y placas urticariginosas del embarazo; reacciones alérgicas y prurito secundario a estrías abdominales. El hígado graso del embarazo se presenta con elevación de transferasas por arriba de 500 U/L, hipoglucemia severa, encefalopatía hepática y coagulación intravascular diseminada. Otros de los diagnósticos diferenciales de la CIE son: preeclampsia, síndrome de HELLP, hepatitis viral, coledocolitiasis e ingesta de fármacos hepatotóxicos.10, 16. Tabla 1. Diagnóstico Diferencial de la Colestasis Intrahepática del Embarazo Diagnóstico Diferencial. Presentación Clínica Típica. Características Distintivas. Causas específicas de prurito del embarazo Prurito gravídico. Prurito, generalmente en el Presentación similar a la de la tercer trimestre colestasis intrahepática del embarazo, pero con pruebas de función hepática y ácidos biliares normales. Erupción atópica del embarazo. Prurito, generalmente en el Erupción roja y seca con o sin primer trimestre pequeñas ampollas Afecta generalmente al tronco y los pliegues de las extremidades. Erupción polimorfa del embarazo. Prurito, por lo general en el Es común que afecte las estrías tercer trimestre bajas del abdomen pero no el ombligo Pápulas o placas urticariformes, vesículas y lesiones en diana (target). 9.
(17) Penfigoide gestacional. Prurigo del embarazo. Erupción con prurito, por lo Enfermedad autoinmune poco general en el segundo o tercer común caracterizada por trimestre anticuerpos de inmunoglobulina G fijadora de complemento La erupción evoluciona a ampollas grandes y tensas Se asocia con aumento de riesgo de parto pretérmino y de SGA Recurre en embarazos subsiguientes y con anticonceptivos orales combinados Prurito, por lo general en el Grupos de pápulas de color café tercer trimestre rojizas en el abdomen y superficies extensoras de las extremidades Las pápulas pueden persistir después del parto. Foliculitis pruriginosa del Prurito, por lo general en el Erupción acneiforme en los embarazo tercer trimestre hombros, parte superior de la espalda, muslos, y brazos Pápulas y pústulas foliculares, que pueden estar llenas de pus, pero el cultivo es típicamente estéril; la erupción usualmente mejora al avanzar la gestación Causas preexistentes del prurito Dermatitis atópica. Prurito, en cualquier gestación. Historia de atopía. Reacción alérgica o reacción a los fármacos. Prurito, en cualquier gestación. Historia de exposición a alérgenos o a fármacos Erupción máculopapular. Enfermedad sistémica. Historia de enfermedad hepática, renal o tiroidea. Signos y síntomas de enfermedad sistémica Historia de prurito antes de la concepción. 10.
(18) Causas de deficiencia hepática específicas del embarazo Hígado graso agudo del embarazo. Nausea, vómito, dolor de cabeza, dolor abdominal, poliuria, polidipsia en el tercer trimestre. Náuseas y vómito nuevos en el tercer trimestre, no causados por hiperémesis gravídica Las mujeres con AFLP se encuentran más indispuestas, y con frecuencia tienen deficiencia renal, coagulopatía, hipoglucemia y preeclampsia asociadas. Síndrome de hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetas bajas. Hipertensión, proteinuria, dolor de cabeza, dolor epigástrico, trastornos visuales en el segundo o tercer trimestre. La hipertensión y la proteinuria son las características predominantes. Hiperémesis gravídica. Nausea y vómito en el primer trimestre. Presentación en la etapa temprana del embarazo, pruebas de función hepática anormales se resuelven con tratamiento exitoso. Causas preexistentes de deficiencia hepática Hepatitis viral. Ictericia, nausea, vómito, dolor abdominal. Síntomas sistémicos, malestar general, contactos. Cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante primaria. Prurito, ictericia, letargo, otros trastornos autoinmunes. Síntomas antes del embarazo; autoanticuerpos asociados. Hepatitis autoinmune. Nausea, letargo, ictericia, otros trastornos autoinmunes. Síntomas antes del embarazo; autoanticuerpos asociados. Lesión hepática inducida por fármacos. Prurito, ictericia. Obstrucción biliar. Dolor abdominal, heces pálidas, orina oscura. Ingestión de fármacos antes de la aparición de los síntomas o de las anomalías bioquímicas Anomalías en el examen por ultrasonido del hígado. Enfermedad venooclusiva. Dolor abdominal, ascitis, ictericia, sangrado gastrointestinal. Trombosis demostrada en los estudios de imagen, trombofilia. SGA, pequeño para la edad gestacional; AFLP, hígado graso agudo del embarazo.. 11.
(19) 4. Patogénesis: La CIH se debe a varios factores: hormonal, genético y probablemente ambiental. Los síntomas ocurren comúnmente en el tercer trimestre de gestación, cuando las concentraciones de estrógeno y progesterona alcanzan su nivel más alto; esta complicación es más común en embarazos múltiples, que producen mayores niveles hormonales. El hígado metaboliza estas hormonas y el exceso de metabolitos afecta la actividad de los transportes caniculares biliares. En mujeres con colestasis, la síntesis de los ácidos biliares está disminuida, los ácidos biliares conjugados se retienen en la sangre y el ácido cólico es el ácido principal en sangre y orina (en lugar del quenodesoxicólico presente en embarazos normales). La hidroxilación y sulfatación de los ácidos biliares aumenta, mientras que la glucorinidización disminuye. La síntesis de la progesterona está disminuida y la concentración de sus metabolitos en plasma y orina son diferentes que en los embarazos normales, con mayor proporción de metabolitos mono- y bisulfato, principalmente isómeros 3α, 5α, mientras que los metabolitos glucoronizados no varían7, 10, 17. Existe evidencia que una interacción entre la disfunción en los transportes caniculares ABC y los niveles elevados de las hormonas producidas en el embarazo pueden causar CIH. Estos factores genéticos pueden explicar la mayor incidencia de CIH en ciertas familias y en ciertos grupos étnicos, la alta recurrencia de esta complicación en embarazos siguientes y la susceptibilidad a la progesterona. En una proporción pequeña de mujeres con CIH se ha identificado mutaciones del gen ABCB4 (casete de unión de adenosina trifosfato, subfamilia B, miembro 4), que incluye el transportador de fosfolípidos hepatobiliares. La forma severa de colestasis está asociada con variantes del gen ABCB4. El gen ABCB4 codifica la proteína 3 de resistencia a multidrogas (MDR3), translocador de fosfolípido canalicular que es un factor importante en un subtipo de colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC3). La prevalencia de mutaciones del gen ABCB4 en mujeres blancas con CIH es 16% 18. 5. Efectos en el feto En EE UU, la tasa de muertes fetales es 6,5/1000 nacimientos vivos, mientras que en embarazadas con CIH la tasa de muertes fetales es 2 a 4 veces más alta que la mortalidad promedio15. El riesgo de resultados fetales adversos requiere un diagnóstico y tratamiento temprano de esta complicación.. 12.
(20) Los riesgos fetales incluyen partos prematuros (19% a 60%), intolerancia al trabajo de parto (22% a 41%), presencia de meconio, muerte fetal dentro de 5 días de una prueba de vigilancia normal a las 36-37 semanas de gestación16. La información actual indica parto temprano en embarazadas con transaminasas y ácidos biliares elevados, porque las pruebas de vigilancia no pueden predecir la muerte fetal. Los riesgos de parto prematuro (prematuridad, insuficiencia respiratoria neonatal, falla de la inducción) comparados con la posibilidad de muerte fetal si se continúa el embarazo justifica la inducción alrededor de la semana 37. Los autores de un estudio de 20 815 embarazadas en Italia (1989-1997) evaluaron un manejo activo de CIH (n 206; 1%) con pruebas sin esfuerzo (NST) y determinaciones del índice del líquido amniótico (ILA) dos veces por semana, y una amnioscopia transcervical para evaluar el color del líquido amniótico después de la semana 36 de gestación 19. En casos severos se hizo amniocentesis para determinar la madurez pulmonar y el color del líquido amniótico antes de la semana 36 de gestación. En las embarazadas con resultados anormales del NST o ILA, presencia de meconio en el líquido amniótico o síntomas maternos severos que no respondían a la terapia, se indujo el trabajo de parto en la semana 37, o antes si el feto estaba maduro determinado por amniocentesis19. Este estudio confirmo que el pasaje de meconio es un hallazgo común de esta complicación y que la inducción en la semana 37 mejora los resultados fetales. El estudio del Registro de nacimientos de Suecia (1997-2009) encontró 5 477 (2,2%) casos de CIH en 1 213 668 partos simples. Comparadas con las mujeres sin CIH, las gestantes con esta complicación tuvieron mayor posibilidad de desarrollar diabetes gestacional, preeclampsia, partos prematuros espontáneos e inducidos, más inducciones del trabajo de parto. Con el manejo activo de estos embarazos no aumentó la incidencia de muertes fetales; sin embargo, los recién nacidos tuvieron mayor posibilidad de APGAR >7 a los 5 minutos, y ser más grandes para su edad gestacional 20. En un estudio reciente de 101 embarazadas con CIH (90% latinas, San Francisco, 2005- 2009), la mayoría con trabajo de parto inducido (87%), 84% con partos vaginales y 33% con complicaciones fetales, la causa más común de complicaciones fetales fue el síndrome de Distress Respiratorio del recién nacido. Las pruebas de vigilancia fetal, pruebas clínicas o de laboratorio no predijeron este aumento de complicaciones fetales. La elevación de los ácidos biliares no estuvo asociada con complicaciones fetales hasta alcanzar niveles >100 μmol/L (3 de 5 casos con complicaciones). La CIH en embarazos previos estuvo asociada con una. 13.
(21) disminución del riesgo de complicaciones fetales; no hubo muertes fetales en este estudio. El parto en la semana 37 de gestación estuvo asociado con mejores resultados fetales 21. La incidencia de muerte fetal es menor (1 a 3%). Ésta ocurre raramente antes de la semana 37 de gestación. Diversos estudios muestran que la edad media de presentación es durante las 38 semanas de gestación. El mecanismo de este desenlace, hasta el momento, se conoce de manera pobre, pero se ha relacionado con el desarrollo súbito de una arritmia fetal por depósito de ácidos biliares en las células miocárdicas, o con un espasmo de los vasos placentarios secundario a altos niveles de ácidos biliares en la circulación, provocando disminución de flujos sanguíneos hacia el feto y, por lo tanto, alteraciones en la oxigenación, finalmente la muerte. En conclusión, podemos definir como resultado neonatal adverso compuesto: Admisión a UCI O UCIN, Hiperbilirrubinemia, Hipoglicemia, Síndrome de Distress Respiratorio, Taquipnea Transitoria del Recién Nacido, el uso de Ventilación Mecánica, aporte de oxígeno por cánula binasal y la muerte fetal 22. 6. Tratamiento: El tratamiento actual consiste en el uso del ácido ursodesoxicólico (UDCA), 500 mg dos veces al día o 15 mg/kg/día hasta el parto. Este fármaco tiene un costo aproximado entre 7 a 8 soles en las farmacias nacionales. En embarazos con CIH, el sistema de transporte de ácidos biliares de la placenta está disminuido. El UDCA es un ácido biliar secundario, producto del metabolismo de la flora intestinal, hidrófila, que mejora la secreción hepatocelular y el transporte de ácidos biliares a través del trofoblasto. El UDCA aumenta el flujo biliar, mejora el prurito y las pruebas de laboratorio, sin efectos adversos en la madre y el feto. Este acido biliar atraviesa la placenta pero no causa toxicidad fetal, porque los niveles sanguíneos de las dosis terapéuticas son comparables a los niveles en un embarazo normal. Aún sin tratamiento, el prurito generalmente desaparece en los primeros días después del parto, con normalización de la concentración de los ácidos biliares y de las otras pruebas hepáticas. En 60% a 70% de las mujeres, la colestasis vuelve a ocurrir en embarazos futuros, con severidad variable 7,10, 23. El ácido ursodesoxicólico estimula la excreción de metabolitos sulfatados de la progesterona, así como los bisulfatos. La esteatorrea se correlaciona con la severidad de esta complicación, cuando es estimado por los niveles de bilirrubina, ácidos biliares totales y las transaminasas en el suero materno. En un estudio de 130 mujeres con CIH (Suecia), aleatorizadas a UDCA (1 g/d 14.
(22) por 3 semanas) o a Dexametasona (12 mg/d por 1 semana y 2 semanas de placebo) o placebo por 3 semanas, se notó una reducción significativa de ALT (P = ,01) y bilirrubina (P = ,002) en el grupo UDCA. En el subgrupo de mujeres con niveles de ácidos biliares ≥40 μmol/L (n 34), la UDCA tuvo efectos significantes en la reducción del prurito (-75%), ácidos biliares (-79%), ALT (-80%) y bilirrubina (-50%), pero no en las complicaciones fetales. La Dexametasona no alivia el prurito o reduce ALT y es menos efectiva que el UDCA en reducir los niveles de ácidos biliares y bilirrubina. El uso de UDCA disminuye el prurito al decrecer los bisulfatos de progesterona excretados en la orina 24. En un estudio en 40 embarazadas con CIH (Suecia), 26 aleatorizadas a placebo o UDCA y 14 aleatorizadas a dexametasona, encuentra que las mujeres tratadas con UDCA presentaron una disminución (34%) de los metabolitos bisulfatos de la progesterona en la orina en la primera semana de tratamiento, 48% en la segunda y 55% en la tercera semana, relacionados significativamente con la mejoría del prurito pero no con los niveles de ácidos biliares. En un Meta análisis de 9 estudios aleatorizados, 3 doble ciegos, que compararon UDCA con otros productos o placebo demuestra que el tratamiento con UDCA está asociado con resolución total o con disminución del prurito, normalización o disminución de los niveles de ALT, de los niveles de ácidos biliares, menos partos prematuros, disminución de casos de intolerancia fetal al trabajo de parto, de dificultades respiratorias del recién nacido y menos admisiones a cuidados intensivos neonatales. El tratamiento con UDCA mejora significantemente los síntomas maternos y los resultados fetales 23,24. 7. Complicaciones Tardías: Los cálculos biliares son más comunes en mujeres con historia de CIH. Se recomienda la evaluación del hígado en las mujeres con historia de CIH. La administración de anticonceptivos orales en mujeres con historia de CIH raramente produce el cuadro clínico, pero puede ocasionar prurito o colestasis, por lo que se evalúa la función hepática cada 3 a 6 meses de uso de anticonceptivos orales 25. La CIH está asociada con complicaciones tardías, complicaciones hepatobiliares, cáncer de la mama e hipotiroidismo y con menos frecuencia de hipertensión arterial, colesterol elevado y arritmias cardiacas. Es recomendable un seguimiento prolongado de las mujeres que presentaron CIH 26.. 15.
(23) CAPÍTULO II MÉTODOS. 1.. Lugar y tiempo El presente estudio se desarrolló en el Hospital Nacional Alberto Sabogal Sologuren (HNASS), Callao. Durante el periodo de Enero a Diciembre del 2013 al 2015.. 2.. Población de estudio Todas las gestantes diagnosticadas con colestasis intrahepática del HNASS durante el periodo de Enero a Diciembre del 2013 al 2015. a) Criterios de inclusión -. Gestantes con medición de niveles de ácidos biliares ≥ 10 µmol/L.. -. Gestantes con presencia de prurito. b) Criterios de exclusión -. Gestaciones complicadas con anomalías congénitas en ecografía prenatal. -. Gestaciones complicadas con alteraciones cromosómicas en ecografía prenatal. -. Gestaciones complicadas con enfermedades hepatobiliares antes o durante la gestación.. 3.. Técnicas y procedimientos a) Tipo de estudio: El estudio fue observacional, retrospectivo y transversal, según Altman Douglas.. 16.
(24) b) Operacionalizacion de variables VARIABLES. VALOR. CRITERIO. TIPO. ESCALA. FINAL CARACTERISTICAS DE LAS GESTANTES Paridad. Tipo de Gestación. Edad materna. Nulípara. 0 partos. Primípara. 1 parto. Multípara. >1parto. Única. 01 feto. Múltiple. >01 feto. Años. Según fecha de. Categórica. Ordinal. Categórica. Ordinal. Numérica. Razón. Categórica. Ordinal. nacimiento Normal. 18.5- 24.9 Kg/m2. Sobrepeso. 25-29.9 Kg/m2. Obesidad. ≥ 30 Kg/m2. Si. Diagnóstico previo en Categórica. No. HC. Enfermedad hipertensiva. Si. PA ≥ 140/90. Categórica. Nominal. del embarazo. No. Antecedente de CIH. Si. Según HC. Categórica. Nominal. Según HC. Categórica. Nominal. Según HC. Numérica. Razón. Según HC. Numérica. Razón. Según HC. Numérica. Razón. IMC Pre gestacional. Diabetes. Nominal. No Tabaquismo. Si No. Edad. Gestacional. de Semana. Diagnóstico Resultado. laboratorio IU/L. más alto de TGO Resultado de laboratorio IU/L más alto TGP. 17.
(25) Resultado de laboratorio IU/L. Según HC. Numérica. Razón. Según HC. Numérica. Razón. Según HC. Categórica. Nominal. NIVELES DE ÁCIDOS Leve. 10-39.9 µmol/L. Categórica. Ordinal. BILIARES. Moderado. 40-99.9 µmol/L. Severo. ≥100 µmol/L. umol/L. Según HC. Numérica. Razón. Según HC. Categórica. Nominal. ≤ 45mg/dL. Categórica. Nominal. Si. Nomograma para. Categórica. Nominal. No. fototerapia Según HC. Categórica. Nominal. Según HC. Categórica. Nominal. Según HC. Categórica. Nominal. Según HC. Categórica. Nominal. Según HC. Categórica. Nominal. Según HC. Categórica. Nominal. más. alto. Fosfatasa. Alcalina Bilirrubina total Uso. Mg/dl. de. ácido Si. ursodesoxicólico. No. Ácidos biliares. RESULTADO NEONATAL ADVERSO Ingreso a la UCI. Si No. Hipoglicemia Fetal. Si No. Hiperbilirrubinemia. Síndrome. de. Distress Si. Respiratorio. No. Taquipnea. Transitoria Si. del RN Uso. No de. Ventilación Si. Mecánica. No. Aporte de Oxígeno por Si cánula binasal. No. Presencia de meconio en. Si. Líquido Amniótico. No. Óbito fetal. Si No. 18.
(26) c) Población y Muestra: Unidad de análisis: gestantes con diagnóstico de Colestasis intrahepática hospitalizadas en el Hospital Nacional Alberto Sabogal Sologuren. Población: Población total de gestantes hospitalizadas durante los años 2013- 2015: 13612 gestantes en total. Población total de gestantes con diagnóstico de Colestasis intrahepática: 161 gestantes en total, menos 13 pacientes, que fueron excluidas por que no cumplían con los criterios de inclusión o presentaban algún criterio de exclusión, tenemos un total de 148 gestantes aptas para el estudio. Muestra Se usó la fórmula para calcular tamaño muestral con universo desconocido y estimación de proporciones.. Donde: n= tamaño de la muestra, que luego de reemplazar los valores fue de 146. Z= Número determinado según la tabla de áreas bajo la curva normal tipificada de 0 a Z, que representa el límite de confianza requerido para garantizar los resultados en este caso trabajaremos con un 95% cuyo valor de 1,96 α =nivel de confianza al 95%, sería de 0,05 p= probabilidad de acierto en este caso el valor será del 10,6% q = probabilidad de no acierto que será del 89.4% d = error máximo permitido que será del 5%. 19.
(27) d) Recolección y registro de datos: La recolección de datos se realizó mediante la revisión de las historias clínicas de las gestantes con diagnóstico de colestasis intrahepática (niveles de ácidos biliares ≥ 10 µmol/L), para lo cual se elaboró una Ficha de recolección de datos (ANEXO 1), se contó con la autorización del Comité de Investigación y Ética de la Red Sabogal, a la que pertenece el HNASS. Se registraron los datos en la ficha de recolección de datos.. e) Procesamiento de datos y análisis estadístico: Los datos se introdujeron en una hoja de cálculo del programa Microsoft Excel para la creación de tablas y gráficos. El análisis estadístico se realizó en el programa SPSS v20.0. Para describir variables categóricas se usó frecuencias absolutas y porcentuales. Las variables numéricas fueron descritas como Media ± Desviación Estándar. Para comparar los valores numéricos entre los tres grupos de colestasis intrahepática gestacional (CIG) se usó la prueba ANOVA o Kruskall Wallis de acuerdo a la distribución de sus datos. Para Las variables categóricas se usó Regresión logística univariante para el cálculo de OR e IC 95%. El análisis multivariado se realizó con regresión logística multivariante y. MANCOVA, se ajustó el modelo según las posibles variables. confusoras usando el método paso a paso forward y calculando OR ajustados e intervalos de confianza al 95%. Se considerarán significativos valores de p<0.05.. f) Aspectos Éticos: Se declara que en el presente estudio no hay conflictos de intereses, y que se respetara los principios de bioética de las gestantes que se incluirán en el estudio.. 20.
(28) CAPITULO III RESULTADOS. Se registró en fichas de recolección de datos la información necesaria, de acuerdo a las variables de interés, de las Historias Clínicas de todas las gestantes diagnosticadas con colestasis intrahepática gestacional entre los años 2013 al 2015, que cumpliesen los criterios de inclusión y no presentaran alguno de exclusión. En total se llenaron 148 fichas de recolección de datos de gestantes con colestasis intrahepática que cumplían con los criterios de inclusión y exclusión planteados, encontrando los siguientes resultados:. Tabla 1. Incidencia de las gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS GESTANTES ATENDIDAS. GESTANTES CON CIH. INCIDENCIA. N. %. N. %. %. 2013. 4070. 29,90. 29. 19,59. 0,71. 2014. 4531. 33,29. 46. 31,08. 1,02. 2015. 5011. 36,81. 73. 49,32. 1,46. TOTAL. 13612. 100,00. 148. 100,00. 1,09. AÑO. Fuente: Historias Clínicas. 21.
(29) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Tabla 2. Características antropométricas de las gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS Mínimo. Máximo. Media. Desviación estándar. Edad. 16,00. 47,00. 30,72. 6,75. Peso. 46,00. 122,00. 62,58. 11,43. Talla. 145,00. 172,00. 154,47. 5,45. IMC. 19,13. 47,66. 26,18. 4,23. Variable. Fuente: Historias Clínicas. 22.
(30) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Tabla 3. IMC Pre Gestacional de pacientes con Colestasis Intrahepática del HNASS IMC Pre Gestacional Normal. N. %. 67. 45.28. Sobrepeso. 59. 39.86. Obesidad. 22. 14.86. Fuente: Historias Clínicas. 23.
(31) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Tabla 4. Características de la Gestación en pacientes con Colestasis Intrahepática del HNASS Variable. N. %. Tipo de Gestación Simple. 136. 91,89. Múltiple. 12. 8,11. Nulípara. 62. 41,89. Primípara. 44. 29,73. Multípara. 42. 28,38. 148. 100,00. Paridad. Total. Fuente: Historias Clínicas. 24.
(32) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Tabla 5. Antecedentes y comorbilidades en gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS Variable. N. %. No. 137. 92,57. Si. 11. 7,43. No. 126. 85,14. Si. 22. 14,86. No. 137. 92,57. Si. 11. 7,43. No. 133. 89,86. Si. 15. 10,14. 148. 100,00. Diabetes. Enfermedad hipertensiva del embarazo. Antecedente de CIH. Tabaquismo. Total. Fuente: Historias Clínicas. 25.
(33) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Tabla 6. Uso de ácido ursodesoxicólico en gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS. Leve. Moderado. Severo. Total. Uso de ácido ursodesoxicólico. N. %. N. %. N. %. N. %. Si. 70. 47.30. 18. 12.16. 27. 18.24. 115. 77.70. No. 26. 17.57. 4. 2.70. 3. 2.03. 33. 22.30. Fuente: Historias Clínicas. 26.
(34) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Tabla 7. Valores de Laboratorio del Perfil Hepático en gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS Valor Laboratorial. Mínimo. Máximo. Media. Desviación estándar. TGO. 12,00. 681,00. 72,32. 82,59. TGP. 8,00. 658,00. 90,69. 100,97. Fosfatasa Alcalina. 57,00. 624,00. 287,23. 116,47. Bilirrubina Total. 0,14. 4,39. 0,68. 0,57. Fuente: Historias Clínicas. 27.
(35) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Figura 1. Distribución de la Edad Gestacional de diagnóstico en gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS. Porcentaje. 60.81%. 33.78%. 1.35%. MEDIA= 34, 912 DE= 3.03 N=148. 4.05%. Edad gestacional de diagnóstico (Semanas). 28.
(36) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015 Figura 2. Valores de ácidos biliares en gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS. p25: 12,15. p50: 23,1. p75: 67,5. RIQ: 55.35. El siguiente grafico es denominado de caja y bigotes. Muestra la distribución del dosaje de ácidos biliares de las gestantes diagnosticadas con CIH. El recorrido de la caja esta entre el percentil 25 (p25) y el percentil 75 (p75) lo que se denomina Rango Intercuartílico (RIQ). En la caja evidenciamos se encuentra la mayor parte de nuestra población entre el Percentil 25 (p25) al Percentil 50 (p50), en nuestro caso el dosaje de ácidos biliares que va desde 12,15 hasta 67.5 µgr/dL, nuestra población está más dispersa entre 23.1 y 67.5 µgr/dL. Además el bigote inferior es más corto que el superior, esto quiere decir que hay mayor número de gestantes que presentan valores por encima de 67.5 que por debajo de 12.15 µgr/dL. Hay presencia de 4 valores por encima de 145.2 µgr/dL, valores extremos.. 29.
(37) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Figura 3. Niveles de ácidos biliares en gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS. 64.86%. 20.27% 14.86%. Niveles de ácidos biliares. 30.
(38) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Tabla 8. Resultados neonatales adversos según nivel de ácidos biliares en gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS VARIABLE INGRESO A UCI No. Leve %. N 80. NIVEL DE ACIDOS BILIARES Moderado Severo N % N %. %. 15. 10,14. 19. 12,84. 114. 77,03. 10,81. 7. 4,73. 11. 7,43. 34. 22,97. 50,68. 13. 8,78. 13. 8,78. 101. 68,24. 14,19. 9. 6,08. 17. 11,49. 47. 31,76. 58,11. 14. 9,46. 21. 14,19. 121. 81,76. 6,76. 8. 5,41. 9. 6,08. 27. 18,24. 54,05. Si 16. Total N. HIPOGLICEMIA FETAL No 75 Si 21 HIPERBILIRRUBINEMIA FETAL No. 86. Si 10 DISTRESS RESPIRATORIO No. 72. 48,65. 13. 8,78. 15. 10,14. 100. 67,57. Si. 24. 16,22. 9. 6,08. 15. 10,14. 48. 32,43. 31.
(39) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Tabla 8. (Continuación) Resultados neonatales adversos según nivel de ácidos biliares en gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS NIVEL DE ACIDOS BILIARES VARIABLE Leve Moderado Severo Total N % N % N % N % TAQUIPNEA TRANSITORIA DEL RECIÉN NACIDO No 89 60,14 22 14,86 25 16,89 136 91,89 Si. 7. 4,73. 0. 0,00. 5. 3,38. 12. 8,11. USO DE VENTILACIÓN MECÁNICA No 82. 55,41. 16. 10,81. 18. 12,16. 116. 78,38. 9,46. 6. 4,05. 12. 8,11. 32. 21,62. Si. 14. USO DE CÁNULA BINASAL No. 68. 45,95. 13. 8,78. 13. 8,78. 94. 63,51. Si. 28. 18,92. 9. 6,08. 17. 11,49. 54. 36,49. PRESENCIA DE MECONIO EN LÍQUIDO AMNIÓTICO No 68 45,95. 13. 8,78. 12. 8,11. 93. 62,84. Si. 28. 18,92. 9. 6,08. 18. 12,16. 55. 37,16. 96. 64,86. 22. 14,86. 30. 20,27. 148. 100,00. ÓBITO FETAL No. 32.
(40) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Tabla 9. Características del término de gestación según nivel de ácidos biliares en gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS. NIVEL DE ACIDOS BILIARES VARIABLE. LEVE. MODERADO. SEVERO. TOTAL. N. %. N. %. N. %. N. %. Vaginal. 45. 30,41. 5. 3,38. 10. 6,76. 60. 40,54. Cesárea. 51. 34,46. 17. 11,49. 20. 13,51. 88. 59,46. TIPO DE PARTO. TERMINO DE GESTACIÓN Espontaneo. 39. 26,35. 6. 4,05. 9. 6,08. 54. 36,49. Inducido. 57. 38,51. 16. 10,81. 21. 14,19. 94. 63,51. EDAD GESTACIONAL DE TÉRMINO Pre término 71. 47,97. 18. 12,16. 26. 17,57. 115. 77,70. 16,89. 4. 2,70. 4. 2,70. 33. 22,30. A término TOTAL. 25 96. 64,86. 22 14,86. 30. 20,27. 148 100,00. Fuente: Historias Clínicas. 33.
(41) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Tabla 10. Apgar de los Recién Nacidos de gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS según nivel de Ácidos Biliares. Variable APGAR 1 4 5 6 7 8 9 APGAR 5 8 9 10. Leve N. %. 0 3 1 11 51 30. 0 2 1 7 34 20. 4 91 1. 3 61 1. NIVEL DE ACIDOS BILIARES Moderado Severo N % N % 0 2 2 3 9 6. 0 1 1 2 6 4. Total N. %. 2 4 3 3 10 8. 1 3 2 2 7 6. 2 9 6 17 70 44. 1 6 4 11 47 30. 3 2 6 19 13 24 0 0 0 Fuente: Historias Clínicas. 4 16 0. 13 134 1. 9 91 1. 34.
(42) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Tabla 11. Edad Gestacional de término de la gestación y peso del recién nacido según niveles de Ácidos biliares en gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS Variables. Edad gestacional de término. Peso del recién nacido. N. Media. Desviación estándar. Leve. 96. 36,62. 1,66. Moderado. 22. 36,63. 2,16. Severo. 30. 36,48. 2,03. Total. 148. 36,59. 1,81. Leve. 96. 3033,99. 568,97. Moderado. 22. 2965,50. 618,48. Severo. 30. 2837,00. 532,75. Total. 148. 2983,88. 570,91. Fuente: Historias Clínicas. 35.
(43) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Tabla 12. Relación entre niveles de ácidos biliares y resultados neonatales adversos en gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS VARIABLES SEGÚN NIVEL DE ÁCIDOS BILIARES. IC 95% Límite Límite inferior superior. P. OR. 0,023. 0,819. 0,689. 0,972. Moderado Severo HIPOGLICEMIA FETAL Leve Moderado Severo HIPERBILIRRUBINEMIA FETAL Leve Moderado Severo DISTRESS RESPIRATORIO Leve. 0,678 0,023. 0,953 1,22. 0,756 1,03. 1,2 1,45. 0 0,212 0,000. 0,706 0,854 1,42. 0,587 0,666 1,18. 0,85 1,095 1,70. 0,014 0,546 0,014. 0,822 1,066 1,22. 0,704 0,866 1,04. 0,96 1,312 1,42. 0,011. 0,779. 0,644. 0,942. Moderado Severo. 0,483 0,011. 0,913 1,28. 0,707 1,06. 1,179 1,55. INGRESO A UCI Leve. 36.
(44) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Tabla 12. (Continuación) Relación entre niveles de ácidos biliares y resultados neonatales adversos en gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS IC 95% VARIABLES SEGÚN NIVEL P OR Límite Límite DE ÁCIDOS BILIARES inferior superior TAQUIPNEA TRANSITORIA DEL RECIÉN NACIDO Leve 0,1 0,911 0,814 1,018 Moderado 0,03 0,846 0,728 0,984 Severo 0,100 1,10 0,98 1,23 USO DE VENTILACIÓN MECÁNICA Leve 0,003 0,776 0,657 0,916 Moderado Severo USO DE CÁNULA BINASAL Leve Moderado Severo PRESENCIA DE MECONIO EN LÍQUIDO AMNIÓTICO Leve Moderado Severo. 0,262 0,003. 0,88 1,29. 0,704 1,09. 1,101 1,52. 0,006 0,238 0,006. 0,76 0,854 1,32. 0,625 0,657 1,08. 0,924 1,111 1,60. 0,002 0,152 0,002. 0,735 0,826 1,36. 0,604 0,636 1,12. 0,893 1,074 1,66. 37.
(45) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015 Tabla 13. Relación entre las características del parto y los niveles de ácidos biliares en gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS VARIABLES SEGÚN NIVEL DE ÁCIDOS BILIARES EDAD GESTACIONAL DE TÉRMINO Leve. P. OR. Límite inferior. IC 95% Límite superior. 0,147. 1,136. 0,956. 1,349. Moderado. 0,679. 1,05. 0,833. 1,323. Severo. 0,147. 0,88. 0,74. 1,05. Leve. 0,295. 0,899. 0,736. 1,098. Moderado. 0,841. 1,028. 0,786. 1,343. Severo. 0,295. 1,11. 0,91. 1,36. Leve. 0,001. 2,189. 1,38. 3,471. Moderado. 0,225. 1,465. 0,789. 2,72. Severo. 0,001. 0,46. 0,29. 0,72. Leve. 0,006. 1,184. 1,05. 1,335. Moderado. 0,438. 1,066. 0,907. 1,253. Severo. 0,006. 0,84. 0,75. 0,95. 0,1. >9,99. 0. >9,99. Moderado. 0,423. >9,99. 0. >9,99. Severo. 0,100. FORMA DE TÉRMINO. APGAR 1. APGAR 5. PESO DEL RECIÉN NACIDO Leve. 38.
(46) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Tabla 14. Análisis multivariado de factores para resultado neonatal adverso en gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS. IC 95% VARIABLE Tipo de gestación. P 0,127. OR. Inferior. Superior. 5,954. ,604. 58,698. Nulípara. 0,813. Primípara. 0,524. 1,452. 0,462. 4,563. Multípara. 0,745. 1,195. 0,410. 3,483. Edad. 0,045. 1,070. 1,001. 1,144. Peso. 0,020. 2,531. 1,155. 5,546. Talla. 0,013. 0,454. 0,243. 0,848. IMC. 0,022. 0,111. 0,017. 0,729. 39.
(47) ASOCIACION ENTRE RESULTADO NEONATAL ADVERSO Y NIVELES DE ACIDOS BILIARES EN GESTANTES CON COLESTASIS INTRAHEPATICA DEL HOSPITAL NACIONAL ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN CALLAO, 2013-2015. Tabla 14. (Continuación) Análisis multivariado de factores para resultado neonatal adverso en gestantes con Colestasis Intrahepática del HNASS. IC 95% VARIABLE. P. OR. Inferior. Superior. Diabetes Gestacional Enfermedad Hipertensiva del embarazo Antecedente de CIH Tabaquismo. 0,507. 1,774. 0,326. 9,646. 0,207. 2,168. 0,652. 7,210. 0,725. 0,751. 0,152. 3,703. 0,333. 0,511. 0,131. 1,988. Edad gestacional de diagnóstico Uso de ácido ursodesoxicólic o Niveles de Ácidos Biliares. 0,139. 0,896. 0,775. 1,036. 0,196. 0,530. 0,203. 1,386. Leve. 0,000. Moderado. 0,000. 0,070. 0,019. 0,259. Severo. 0,010. 0,136. 0,030. 0,625. 40.
(48) CAPÍTULO IV DISCUSIÓN Y COMENTARIOS En el presente estudio se revisaron 148 historias clínicas de gestantes con diagnóstico de colestasis intrahepática (CIH) confirmada, que fueron hospitalizadas en alguna de las áreas de Obstetricia del Hospital Nacional Alberto Sabogal Sologuren entre los años 2013 al 2015. En la Tabla 1. Se observa el total de gestantes hospitalizadas entre el año 2013 al 2015 que fue de 13612, de las cuales 148 pacientes presentaron el diagnostico de colestasis intrahepática. La fue de 1.09% del 2013 al 2015, esta es mayor en comparación con otros estudios que fue de 0.3% 9, pero dentro del rango que menciona la literatura (0.2-2%) 7,9, 12. En la Tabla 2 observamos que la edad de las gestantes estudiadas al momento de diagnóstico fue de 30.72 ± 6.75 años, este estudio concuerda con los estudios de Kawakita y Brouwers en las cuales fue de 30.4 ± 5.6, 29-36 años respectivamente. 7,9 El peso de las mismas fue de 62.58 Kg ± 11.43, la talla de 154.47 ±11.43 cm. De estos datos se obtuvo el IMC (peso/talla2) siendo el mínimo de 19.13 y el máximo de 47.66, la media aritmética de 26.18 con una desviación estándar de 4.23 Kg/m2. Para poder comparar con el estudio antes descrito, se clasifico a las gestantes de acuerdo a su IMC Pre Gestacional (Tabla 3), obteniéndose que el 45.28% (67) era normal, el 39.86% (59) tenían sobrepeso y el 14.86% (22), esto asemeja con el estudio de Kawakita en que la mayor parte de las gestantes el IMC era normal 57.5%, sin embargo observamos que la mayor parte de las gestantes de nuestro estudio presenta sobrepeso u obesidad (54.72%) en comparación con el 42.5% de este estudio.2, 3, 7, 9 Del total de las gestantes con CIH, 91.89% (136) fueron gestaciones simples y el 41.89% (62) fueron nulíparas (Tabla 4). Se evaluó de igual forma antecedentes y comorbilidades en las gestantes con CIH (Tabla 5): De las 148 gestantes diagnosticadas con CIH se encontró que el 7.43% (11) refirió al momento de realizar la Historia Clínica el antecedente de haber presentado en gestación anterior el diagnóstico de CIH, el cual difiere con el estudio de Kawakita en el que se encontró hasta 15.5% (36) semejante al 14.9% del estudio realizado por Brouwers, lo cual se podría explicar porque muchas veces no se hace el diagnóstico de colestasis, simplemente se tiene la sospecha clínica o inclusive se carece de esta.7,9,10,17 Además de ellas el 10.14% (15) refirió haber fumado en los 2 meses anteriores al momento del ingreso hospitalario, lo cual a fines de este estudio se consideró como tabaquismo, un porcentaje mayor comparado al de la población de estudio de Kawakita 3.86% (9).9 41.
(49) En cuanto a las comorbilidades se estudió Diabetes (pre gestacional y gestacional) y Enfermedad Hipertensiva del Embarazo (Hipertensión gestacional, Preeclampsia, Eclampsia e Hipertensión crónica) encontrándose que en el presente estudio el porcentaje de pacientes con Diabetes fue menor (7.43% y 10.3% respectivamente), a diferencia de la Enfermedad Hipertensiva del Embarazo en el que el porcentaje fue mayor (14.86% y 9.01% respectivamente) comparado con el estudio de Kawakita.9 En la Tabla 6. Se aprecia que 77.70% (115) de gestantes con CIH usaron como tratamiento Ácido Ursodesoxicólico, de estos el 47.30% fueron leves, el 12.16% moderado y 18.24% severo, además que el 90% (27) del grupo de CIH severa usó este medicamento, similar al estudio de Brouwers 7 (70.2%) pero diferente al de Kawakita9, en que sólo 50.64% lo usaron. Podemos evidenciar que en el Hospital de estudio se está utilizando el medicamento de primera elección, también se apreció que en las gestantes que no lo utilizaron se debió a que se indujo el parto inmediatamente después del diagnóstico o se utilizó otro medicamento, por ende el mayor número de casos en los que se presentaron los resultados neonatales adversos fueron en este grupo. Dentro de los valores de laboratorio estudiados dentro del Perfil Hepático (Tabla 7), la TGO osciló entre 12 y 681, con una media de 72.32 ± 82.59 UI/L; la TGP estuvo entre 8 y 658 con una media de 90.69 ± de 100.97 UI/L; la Fosfatasa Alcalina estuvo entre 57 y 624 con una media de 287.23 ± 116.47 UI/L. El valor de Bilirrubina Total osciló entre 0.14 y 4.39, siendo la media aritmética de 0.68 ± 0.57 mg/dl. Sabemos que en gestantes con CIH las transaminasas estarán elevadas, ya sea antes o después del aumento de los ácidos biliares séricos. La TGP es más sensible que la TGO en el diagnóstico de CIH y puede elevarse en 2 hasta 30 veces, además al ser la Fosfatasa Alcalina producida en grandes cantidades por la placenta, no es generalmente útil en el diagnóstico. No se incluyó la GGTP debido a que puede estar elevada pero generalmente es normal, por lo que no se utiliza de rutina para el diagnóstico. La bilirrubina se eleva hasta en 10% de las mujeres con CIH y tiende a ser una Hiperbilirrubinemia conjugada moderada. En los estudios antes mencionados se encontraron valores semejantes en estas pruebas de laboratorio, además se observó que estos valores aumentaban de acuerdo al nivel de ácidos biliares.7, 9, 12, 17 En la Figura 1. Se aprecia que 60.81% (90) del total de gestantes estuvo entre las 35 y 40 semanas al momento del diagnóstico, con una media de 34.91 ± 3.03 semanas, esto concuerda con la teoría, ya que se habla que la CIH es una enfermedad generalmente del tercer trimestre, en el estudio de Kawakita9 se encontró que el 74.68% de gestantes fue diagnosticada con ≥37 semanas, en el estudio de Brouwers7 se estudió la edad gestacional de diagnóstico en días, estuvo entre 238 a 265 días.. 42.
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