UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA
FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A UNA BAJA DENSIDAD MINERAL ÓSEA EN PACIENTES ADULTOS VIH NAÏVE Y SU MODULACIÓN POR LA TERAPIA
ANTIRETROVIRAL EN ETAPAS TEMPRANAS.
Memoria de Investigación presentada por Patricia Atencio Antoranz, licenciada en Medicina, especialista en Medicina Interna, para optar al grado de Doctor por la
Universidad Autónoma de Madrid
Directores de Tesis: Dr. D. Alfonso Cabello Úbeda y la Dra. Dña. Aránzazu Mediero Muñoz.
Tutor: Miguel Górgolas Hernández-Mora.
2022
Este trabajo ha sido realizado bajo la supervisión del Dr. Alfonso Cabello Úbeda y la Dra. Aránzazu Mediero Muñoz en la división de Enfermedades Infecciosas y en el Laboratorio de Reumatología y Metabolismo Óseo del Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD) UAM, Madrid (España).
i
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA
D. Alfonso Cabello Úbeda, doctor en Medicina y Cirugía del Departamento de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid y de la División de Enfermedades Infecciosas de la Fundación Jiménez Díaz,
Dña. Aránzazu Mediero Muñoz, doctora en Bioquímica y Biología Molecular por la Universidad Complutense de Madrid e Investigadora Miguel Servet en el Laboratorio de Reumatología y Metabolismo Óseo del Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD) UAM.
CERTIFICAN:
Que Doña Patricia Atencio Antoranz, licenciada en Medicina, especialista en Medicina Interna, ha completado bajo su dirección los trabajos conducentes a la obtención de resultados para optar al título de doctor por la Universidad Autónoma de Madrid. Y en vista de lo adecuado de su desarrollo, se autoriza la presentación de esta Tesis Doctoral para su evaluación.
En Madrid, a 29 de Junio de 2022.
Dr. Alfonso Cabello Úbeda Dra. Aránzazu Mediero Muñoz
Doctorando: Patricia Atencio Antoranz
Dedicatoria
i A mis padres y hermanos A mis abuelos A Claudio
Agradecimientos
i
AGRADECIMIENTOS
Llegados a este momento, y después de ver el trabajo de 5 años plasmado en este manuscrito, solo me queda agradecer a todas aquellas personas que han contribuido en este proyecto para que fuera posible.
En primer lugar, agradezco a todos los pacientes de la Unidad de Infecciosas del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (HUFJD), sin su colaboración, este proyecto no hubiera sido posible, fueron numerosas visitas, llamadas de seguimiento, e inquietudes, a todos ustedes, mi agradecimiento.
En especial, quisiera agradecer a mi tutor, el Dr. Miguel Górgolas, Jefe de la Unidad de Infecciosas del HUFJD, por la oportunidad que depositó en mi, para poder realizar este proyecto.
A mi director de tesis, el Dr. Alfonso Cabello, jefe asociado de Medicina Interna y Unidad de Infecciosas del HUFJD, quien con su sabiduría y experiencia me ha sabido orientar y perseverar en este camino de la investigación científica, con imprevistos y obstáculos que superar, y que, con su experiencia, visión científica, y “dos manos izquierdas”, hemos podido superar de forma victoriosa.
Por otro lado, el apoyo incondicional de la Dra. Aránzazu Mediero, del Laboratorio de Fisiopatología Ósea del IIS-FJD y co-directora de ésta tesis doctoral, sin su apoyo y orientación, no se hubiera podido materializar todo el proyecto, se ha implicado sin límite horario y de forma incondicional, a ella mi eterno agradecimiento.
En la Unidad de Infecciosas del HUFJD, ha sido posible la inclusión de todos los pacientes del estudio, gracias a la colaboración de las Dras. Beatriz Álvarez y Laura Prieto. También a la Dra. Irene Carrillo Acosta, a quien recordaré siempre por su alegría y empatía. Y por supuesto, el equipo de enfermeras de la Unidad, María Luisa y Gema, por su implicación y disposición en el proyecto.
En el Laboratorio de Fisiopatología Ósea del IIS-FJD, conté con el doctor Francisco Conesa-Buendía y Patricia Llamas, quienes estuvieron de forma ininterrumpida llevando a cabo la recepción, traslado y procesamiento de las muestras de cada uno de los pacientes del proyecto. Adicionalmente, el Dr. Francisco Conesa- Buendía, formó parte fundamental de los artículos publicados en esta tesis doctoral, y siempre estuvo presente inclusive en la distancia.
Agradecimientos
ii En la Unidad de Enfermedades Metabólicas Óseas, los Doctores Rosa Arboiro y Manuel Díaz Curiel, gracias a ellos pudimos contar con técnicas de imagen novedosas para el estudio óseo. Su empatía y aporte a éste proyecto han sido de gran valor y aprendizaje.
A mis jefes de la Urgencia, Joaquín García-Cañete y Antonio Blanco, quienes me han demostrado más con hechos que con palabras la gran calidad humana que se puede llegar a tener, gracias por su apoyo, por haberme dado la oportunidad de formar parte de su equipo y enriquecerme con médico y persona, y por haber facilitado todo lo que estuvo en sus manos para que este proyecto se hiciera realidad.
A los Doctores Juan Sánchez-Verde Bilbao y Guido Rodríguez de Lema- Tapetado, de la Unidad de Ilustración del HUFJD, quienes hicieron todos los gráficos tanto de los artículos científicos como de la tesis doctoral, en tiempo récord y con la habilidad y profesionalidad que les caracteriza. ¡Son los mejores!.
A toda mi familia, especialmente a mis padres, quienes, con su apoyo constante, han estado siempre presente, y me han hecho ser la persona que soy hoy en día. A mis hermanos, Karen, Adriana y Ricardo, el mejor regalo de vida que me han podido dar mis padres, con ellos el camino ha sido más fácil de transitar, en los momentos más complicados, siempre han ahí, ¡los quiero!. A mis abuelos, tíos y primos, gracias por estar presente.
A Claudio, quien, con su incondicionalidad y paciencia, ha estado en los momentos buenos y no tan buenos, no tengo suficientes palabras de agradecimiento por ser mi compañero de vida, aventuras y superación. Culminamos esta etapa juntos, y con mucha ilusión por lo que está por venir.
Y por último mi familia elegida, mis amigos de la Universidad, Johnny, Lorena, Alejandro, Ariana y Ediluz, quienes siguen estando muy presentes, y que son el mejor regalo que pude tener de aquellos años universitarios. En la especialidad, a mi Co-R Juan “Nito”, te recuerdo a diario, y te llevo siempre en mi corazón. Juliana y Anxela, sin ustedes, la Residencia y mis primeros años de adjunta no hubieran sido igual. Y finalmente a todos mis compañeros de la Urgencia del HUFJD. Gracias a todos ellos, conservo innumerables anécdotas que son el mayor tesoro de todos estos años.
Artículos y comunicaciones
iii
ARTÍCULOS
• Atencio P, Cabello A, Conesa-Buendía FM, Pérez-Tanoira R, Prieto-Pérez L, Carrillo I, Álvarez B, Arboiro-Pinel R, Díaz-Curiel M, Herrero-Beaumont G, Mediero A, Górgolas M. Increased risk factors associated with lower BMD in antiretroviral-therapy-naïve HIV-infected adult male. BMC Infect Dis. 2021 Jun 9;21(1):542.
• Atencio P, Conesa-Buendía FM, Cabello-Ubeda A, Llamas-Granda P, Pérez- Tanoira R, Prieto-Pérez L, Álvarez BÁ, Acosta IC, Arboiro-Pinel R, Díaz-Curiel M, Largo R, Herrero-Beaumont G, Górgolas M, Mediero A. Bone Deleterious Effects of Different NRTIs in Treatment-naïve HIV Patients After 12 and 48 Weeks of Treatment. HIV Res. 2021;19(5):434-447.
• Atencio P, Arboiro-Pinel R, Cabello-Ubeda A, Conesa-Buendía FM, Górgolas M, Mediero A, Díaz-Curiel M. Trabecular bone score and 3D-DXA in young, antiretroviral treatment-naïve patients in Madrid. Arch Med Sci Civil Dis 2021; 6:
e52–e60.
• Conesa-Buendía FM, Llamas-Granda P, Atencio P, Cabello A, Górgolas M, Largo R, Herrero-Beaumont G, Mediero A. Adenosine Deaminase as a Biomarker of Tenofovir Mediated Inflammation in Naïve HIV Patients. J Mol Sci. 2020 May 19;21(10):3590.
COMUNICACIONES A CONGRESOS
• Patricia Atencio, Alfonso Cabello, Ramón Pérez-Tanoira, Laura Prieto,Beatriz Álvarez, Manuel Fernández Guerrero, Gabriel Herrero-Beaumont, Aránzazu Mediero and Miguel Górgolas Hernández-Mora. Prevalence of osteopenia and osteoporosis in naïve MSM HIV-positive patients under 50 years of age in Madrid.
16 th European AIDS Conference (EACS). Milán, 25-27 de Octubre 2017.
• P. Atencio Antoranz, A. Cabello Ubeda, R. Pérez Tanoira, L.Prieto Pérez, B.
Álvarez. Prevalencia de la osteopenia y osteoporosis en pacientes VIH-Naïve, menores de 50 años, HSH, en Madrid. IX Congreso Nacional GeSIDA (Grupo de estudio de SIDA SEIMC). Vigo, 28 noviembre-01 diciembre 2017.
• P. Atencio, A. Mediero, A. Cabello, R. Pérez Tanoira, L.Prieto Pérez, G Herrero- Beaumont, R Téllez Pérez, M Fernández Guerrero, R Largo, P Llamas, F M Conesa, M Górgolas Hernández-Mora. Prevalencia de osteopenia y osteoporosis en pacientes VIH-naïve menos de 50 años en Madrid. XXI Congreso de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC). Málaga, 11-13 de mayo 2017.
• Patricia Atencio Antoranz. Afectación del hueso en pacientes con VIH. I Jornada de Osteoinmunología de la Sociedad Española de Reumatología y Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral. Madrid, 8 de Junio 2019.
Artículos y comunicaciones
iv OTROS MÉRITOS
• Patricia Atencio, Francisco Miguel Conesa-Buendía, Patricia Llamas, Alfonso Cabello, Ignacio Mahillo-Fernández, Raquel Largo, Gabriel Herrero-Beaumont, Miguel Górgolas, Aránzazu Mediero. El tratamiento antirretroviral de primera línea con tenofovir incrementa la resorción ósea tras 48 semanas de terapia en pacientes VIH naïve. Premio Italfarmaco-SEIOMM 2019, XXIV Congreso SEIOMM. Girona, 18 de Octubre 2019.
Además, los resultados previos del subestudio óseo aparecen en la tesis defendida por el Dr. Francisco Miguel Conesa Buendía titulada ¨ NUEVOS AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES REUMÁTICAS: TERAPIAS INNOVADORAS PARA LA ARTROSIS Y LA OSTEOPOROSIS ¨ en el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid en 2019.
Índice
v
Índice
1. INTRODUCCIÓN ... 1
1.1. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) ... 1
1.1.1. Historia, ciclo de replicación y clasificación ... 1
1.1.2. Transmisión... 4
1.1.3. Historia natural del VIH ... 7
1.1.3.1. Fase aguda ... 7
1.1.3.2. Fase crónica por VIH, sin SIDA ... 7
1.1.3.3. Fase final ... 10
1.1.4. Diagnóstico del VIH ... 13
1.1.5. Tratamiento antirretroviral ... 13
1.1.6. Esperanza de vida y comorbilidades ... 14
1.2. Afectación ósea asociada a la infección por VIH ... 15
1.2.1. Definición... 15
1.2.2. Epidemiología ... 16
1.2.3. Factores de riesgo para la afectación ósea y fracturas ... 16
1.2.4. Fisiopatología del VIH en el hueso ... 19
1.2.5. Evaluación clínica de la afectación ósea ... 21
1.2.5.1. Evaluación clínica ... 21
1.2.5.2. Parámetros analíticos ... 23
1.2.6. Tratamiento para osteopenia y osteoporosis en pacientes con VIH ... 23
2. OBJETIVOS... 27
3. MATERIALES Y MÉTODOS ... 29
3.1. Criterios de inclusión y exclusión de casos ... 29
3.2. Aprobación ética del estudio ... 31
3.3. Variables... 31
3.3.1. Clínico-epidemiológicas: ... 31
3.3.2. Aspectos relacionados con el diagnóstico: ... 32
3.4. Recepción y procesamiento de muestras ... 32
3.5. Medidas y valores de referencia ... 32
3.6. Marcadores óseos medidos por Luminex ... 33
3.7. Densitometría ósea ... 33
3.8. Análisis estadístico ... 34
Índice
vi
3.9. Diseño del Estudio TBS y 3D-DEXA ... 35
3.9.1. Pacientes ... 35
3.9.2. Análisis bioquímico ... 36
3.9.3. Densidad mineral ósea ... 37
3.9.4. Trabecular bone score y 3D-DEXA ... 37
3.10. Análisis estadístico ... 37
4. RESULTADOS ... 40
4.1. Factores de riesgo en PVVIH, asociados con una DMO baja. Cohorte restrospectiva (2014-2017). ... 40
4.1.1. Factores de riesgo modificables y no modificables presentes en cada uno de los pacientes... 40
4.1.2. Parámetros densitométricos previos al inicio del TAR. ... 41
4.1.3. Correlación de factores de riesgo, parámetros analíticos y densitométricos previo al inicio del TAR. ... 42
4.2. Afectación ósea de los análogos de nucleósidos de la transcriptasa inversa. Cohorte prospectiva. ... 45
4.2.1. Características basales de los pacientes que conformarán el estudio... 45
4.2.2. Evolución comparativa del metabolismo óseo a las 12 semanas47 4.2.3. Evolución comparativa del metabolismo óseo a las 48 semanas48 4.2.4. Comparación de cambios relacionados con el tratamiento en el Z- score durante el estudio de 48 semanas. ... 50
4.3. Trabecular Bone Score y 3D-DEXA en pacientes menores de 50 años, con VIH y sin TAR previo... 51
4.3.1. Características demográficas ... 51
4.3.2. Valores analíticos sanguíneos y óseos ... 51
4.3.3. DEXA, TBS y 3D-DEXA. ... 52
5. DISCUSIÓN ... 58
6. CONCLUSIONES... 71
7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 73
8. ANEXOS ... 88
8.1. ÍNDICE DE FIGURAS ... 88
8.2. ÍNDICE DE TABLAS ... 89
Listado de abreviaturas
vii
LISTADO DE ABREVIATURAS
25(OH) D 25-hidroxivitamina D.
3TC Lamivudina.
ADN Ácido desoxirribonucleico.
AGS Sociedad Geriátrica Estadounidense, del inglés “American Geriatrics Society”.
ARN Ácido ribonucleico.
CDC Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos, del inglés “Centers for Disease Control and Prevention”.
CF Cuello del fémur.
CL Columna lumbar.
Cortical sBMD Del inglés “Cortical Surface Bone Mineral Density”. Cortical vBMD Del inglés “Cortical Volumetric Bone Mineral Density”.
CT Cadera total.
Cth Del inglés “Cortical thickness”.
CTX Telopéptido de colágeno tipo 1 carboxi- terminal, del inglés
“carboxy-terminal telopetide of collagen type 1”.
DE Desviación estándar.
DMO Densidad mineral ósea.
DEXA Absorciometría de rayos X dual, del inglés “dual X-ray absorptiometry”.
DKK-1 Dickkopf-1.
ECLIA Electroquimioluminiscencia.
EnoS Eventos no SIDA.
Env Envoltura, del inglés “Envelope”.
ERK1/2 Cinasas reguladas por señal extracelular, del inglés
“Extracellular Regulated Kinases”.
FA Fosfatasa alcalina.
FRAX Del inglés “Fracture Risk Assessment Tool”.
FTC Emtricitabina.
Gag Antígeno especifico de grupo, del inglés “Group Specific Antigen”.
GeSIDA Grupo de Estudio de Sida de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica.
GHB Gamma hidroxibutirato.
Listado de abreviaturas
viii GM-CSF Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófago, del
inglés “granulocyte-macrophage colony stimulating factor”.
HLA Del inglés “Human Leukocyteantigens”.
HSH Hombres que tienen sexo con hombres.
HUFJD Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz.
IL-6 Interleucina 6.
IMC Índice de masa corporal.
INI Inhibidor de la integrasa.
Integral vBMD Del inglés “Integral Volumetric Bone Mineral Density”.
IOM Instituto de Medicina, del inglés “Institute of Medicine”.
IOF Fundación Internacional de Osteoporosis, del inglés “International Osteporosis Foundation”.
IPs Inhibidores de la proteasa.
ITIAN Inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósidos.
ITINN Inhibidor de transcriptasa inversa no análogo de nuecleósidos.
ITS Infecciones de transmisión sexual.
M-CSF Factor estimulante de las colonias macrofágicas, del inglés
“Macrophage colony-stimulating factor”.
NF-kB Factor nuclear κB, del inglés “Nuclear factor-κB”.
NOF Fundación Nacional de Osteoporosis, del inglés “National Osteoporosis Foundation”.
OC Osteocalcina.
OMS Organización Mundial de la Salud.
Op Osteopenia.
OP Osteoporosis.
OPG Osteoprotegerina.
OPN Osteopontina.
PCR Proteína C reactiva de alta sensibilidad, del inglés “Polymerase Chain Reaction”.
Pol ADN polimerasa, del inglés “DNA Polymerase”.
PrEP Profilaxis previa a la exposición por VIH.
PTH Hormona Paratiroidea, del inglés “Parathyroid hormone”.
PVVIH Personas que viven con VIH.
P1NP Propéptido aminoterminal de procolágeno tipo 1, del inglés
“Procollagen type 1 n-terminal propeptide”.
Listado de abreviaturas
ix
RANKL Ligando del receptor activador del factor nuclear κB, del inglés
“Receptor Activator for Nuclear Factor κ B Ligand”.
RIC Rango intercuartílico.
SEIMC Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica.
SEIOMM Sociedad Española de Investigación Ósea.
SIDA Síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
SIRI Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria.
SOST Gen que codifica la proteína esclerostina.
TAF Tenofovir alafenamida.
TAR Tratamiento antiretroviral.
TDF Tenofovir disoproxil fumarato.
TFV Tenofovir.
TI Transcriptasa inversa.
Trabecular vBMD Del inglés “Trabecular Volumetric Bone Mineral Density”.
TRAP Fosfatasa ácida resistente al tartrato, del inglés “Tartrate resistant acid phosphatase”.
TSH Hormona estimulante del tiroides, del inglés “Thyroid stimulating hormone”.
T-score Número de desviaciones estándar de la densidad mineral ósea de un individuo en comparación con una población de referencia normal.
VHB Virus de la Hepatitis B.
VHC Virus de la Hepatitis C.
VIH Virus de la Inmunodeficiencia Humana.
Z-score Número de desviaciones estándar la densidad mineral ósea de un individuo en relación a una población de su mismo sexo, raza y edad.
Resumen RESUMEN
Con el desarrollo de la terapia antiretroviral (TAR), la historia natural del virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1) ha cambiado radicalmente en los últimos años, generando que las personas infectadas por el virus sin otras comorbilidades significativas, que inicien el tratamiento antes de una inmunosupresión significativa, tengan una esperanza de vida que se aproxima a la de la población general. Sin embargo, con el aumento de la esperanza de vida, han aparecido ciertas comorbilidades, similares a las que se observan en la población general pero a edades más tempranas, en probable relación con la inflamación crónica, la activación inmunitaria o la inmunosenescencia, dando origen a la aparición de ciertos tumores, a la enfermedad cardiovascular, la disfunción cognitiva y a una afectación ósea con presencia de baja densidad mineral ósea (DMO), produciendo osteopenia, osteoporosis y fracturas por fragilidad; estos son los denominados Eventos no SIDA (EnoS). A su vez, varios fármacos antiretrovirales ampliamente utilizados en el tratamiento para el VIH, han sido asociados con la afectación ósea, como el tenofovir disoproxil fumarato (TDF) o los inhibidores de proteasa (IPs), conduciendo a un aumento de la expresión de marcadores de catabolismo óseo y por tanto, a la disminución de la DMO.
Las guías, tanto nacionales como internacionales, recomiendan iniciar el estudio de la DMO en personas que viven con VIH (PVVIH) a partir de los 40-50 años. Uno de los objetivos de ésta tesis doctoral ha sido demostrar la prevalencia de una baja DMO en paciente varones, menores de 50 años, inclusive sin TAR y en etapas muy tempranas del inicio del mismo, donde se pudo observar el incremento de los principales marcadores de remodelado óseo a lo largo del primer año de tratamiento, siendo más evidente en el caso del TDF, cuya acción catabólica en el hueso es más importante que con otros tratamientos, como los inhibidores de la proteasa (IPs) o el tenofovir alafenamida (TAF). Por otro lado, y adicionalmente al estudio densitométrico habitual, se aplicaron dos técnicas de imagen novedosas, en primer lugar, el Trabecular Bone Score (TBS), que aportó información sobre la microestructura trabecular ósea de la columna lumbar, indicando el riesgo de fractura en estos pacientes, independientemente de la DMO, objetivándose afectación a este nivel. La segunda herramienta aplicada fue el 3D-DEXA, que permitió estudiar el hueso cortical y trabecular de forma independiente, aportando una mayor caracterización de la fuerza del fémur proximal en los pacientes estudiados.
Abstract
ABSTRACT
Due to the discovery of antiretroviral treatment, the natural history of human immunodeficiency virus (HIV-1) infection has changed radically over recent years. The life expectancy of infected individuals without significant comorbidities starting treatment before significant immunosuppression sets in is now similar to that of the general population. However, despite improvements in life expectancy, certain comorbidities appear at an earlier age than in the general population, probably due to chronic inflammation, immune activation, or immunosenescence. These comorbidities, known as non-AIDS-defining events, include certain tumors, cardiovascular disease, cognitive dysfunction, and bone disease with reduced bone mineral density which produces osteopenia, osteoporosis, and stress fractures. At the same time, bone-specific adverse effects have been described with widely used antiretroviral drugs such as tenofovir disoproxil fumarate (TDF) or protease inhibitors (PIs), such as increased expression of bone catabolism markers and a reduction in bone mineral density.
Both national and international guidelines recommend starting bone mineral density assessment in people living with HIV (PLWHIV) aged between 40-50 years. One of the objectives of this doctoral thesis is to demonstrate the existence of low bone mineral density in male patients younger than 50 years old, even in those not undergoing ART or in very early stages of ART. An increase in the principal bone remodeling markers can be observed during the first year of treatment; this increase is more evident in the case of PLWHIV undergoing treatment with TDF, which has a more intense catabolic action than other treatments such as PIs or tenofovir alafenamide (TAF). In addition to routine densitometric studies, two novel imaging techniques were applied: the Trabecular Bone Score (TBS), which assesses the microstructure of the cancellous bone of the lumbar spine, indicating the risk of fracture in these individuals independently of bone mineral density, with altered results being observed; and 3D-DEXA, which permits the independent assessment of cortical and cancellous bone, resulting in a better characterization of the strength of the proximal femur.
Introducción
1 1. INTRODUCCIÓN
1.1. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
1.1.1. Historia, ciclo de replicación y clasificación
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) está causado por dos lentivirus de la familia Retroviridae, los virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 y 2 (VIH-1 y VIH-2) siendo ambos el resultado de múltiples transmisiones entre especies de virus de simios que afectan naturalmente a primates africanos (1).
El SIDA fue identificado como una enfermedad emergente en 1981, cuando un grupo de varones jóvenes homosexuales presentaron varias infecciones oportunistas (2). Un retrovirus, conocido como virus de inmunodeficiencia adquirida tipo 1, fue identificado como el agente causal de lo que posteriormente sería una de las enfermedades infecciosas más devastadoras de la historia reciente (3,4). Con más de 35 millones de muertes, la epidemia del SIDA se ubica, en términos de mortalidad, junto a la pandemia de influenza de principios del siglo XX y la peste bubónica del siglo XIV (5). Sin embargo, estudios filogenéticos moleculares indican que el VIH estuvo presente en África Central desde principios de la década de 1900, probablemente en poblaciones localizadas (6). El principal agente del SIDA a nivel mundial es el VIH-1, mientras que el VIH-2 predomina en regiones de África occidental y central.
Desde su descubrimiento, éste virus ha sido objeto de intenso estudio; una primera pista se dio en 1986 cuando se observó que un virus morfológicamente similar pero antigénicamente diferente, sería el causante del SIDA en pacientes de África occidental (7). Curiosamente, este nuevo virus llamado virus de inmunodeficiencia humana tipo 2, estaba relacionado de forma distante con el VIH-1, pero estrechamente con un virus que causaba inmunodeficiencia en macacos en cautiverio (8).
Sorprendentemente, no causaban enfermedad en su huésped natural, a pesar de agruparse junto con los virus del SIDA en humanos en un único linaje filogenético dentro del género de los lentivirus. A su vez, ambos virus fueron encontrados en chimpancés y otros primates (9). Esta relación provee la primera evidencia de que el SIDA emerge en humanos y macacos como consecuencia de infecciones entre especies con lentivirus de diferentes primates (1).
Introducción
2 Ambas variantes causan inmunodeficiencia, sin embargo, el VIH-2 deriva más frecuentemente en la afectación del sistema nervioso central (10), es menos virulento y suele asociarse a una progresión más lenta al SIDA (11).
El género lentivirus típicamente causa un curso crónico de la enfermedad, con un período largo de latencia y una replicación viral persistente. El genoma de estos virus está compuesto por dos copias idénticas de moléculas de ARN monocaterias protegido por una envuelta y caracterizado por la presencia de los genes estructurales gag (antígeno especifico de grupo), pol (ADN polimerasa), y env (envoltura). Ambos virus difieren en la organización de su genoma, aunque la estructura básica, es decir la presencia de sus tres genes gag, pol y env, es la misma en todos los retrovirus, presentando adicionalmente una combinación compleja de otros genes regulares/accesorios (12) (Figura 1).
Figura 1. Genoma VIH -1 y 2. Organización del genoma del VIH. a)Genoma del VIH-1 b)Genoma del VIH-2. Env o envoltura (Abr. Env, del inglés Envelope); Gag o grupo específico de antígeno (Abr. del inglés Group Specific Antigen); LTR o repetición terminal larga (Abr. LTR, del inglés Long Terminal Repeat); Nef o factor negativo (Abr. Nef, del inglés Negative Factor); Pol o ADN polimerasa (Abr. Pol, del inglés DNA Polymerase); Rev o regulador del virión (Abr. Rev, del inglés Regulator of Virion); Tat o transactivador (Abr.
Tat, del inglés Transactivator); Vif o factor de infectividad viral (Abr. Vif, del inglés Viral Infectivity Factor).
(Modificado de Fanales et al.(2010)Ann Ist Super Sanita).
La estructura de la partícula del VIH mide entre 100 y 130 nm de diámetro y es similar para el VIH-1 y VIH-2 (Figura 2). El gen gag codifica las proteínas estructurales del núcleo (p24, p7, p6) y la matriz, y el gen env codifica las glicoproteínas de la envoltura viral gp120 y gp41, las cuales reconocen los receptores de superficie. El gen pol codifica enzimas cruciales para la replicación viral, como la transcriptasa inversa que
Introducción
3 convierte el ARN viral en ADN, la integrasa que incorpora el ADN viral en el ADN cromosómico del huésped generando el provirus, y las proteasas que producen a los precursores de las proteínas Gag y Pol en sus componentes (12).
Figura 2. Estructura del VIH (Modificado de Fanales et al.(2010)Ann Ist Super Sanita).
El ciclo del VIH puede ser esquematizado en 6 pasos: enlace, fusión, transcripción inversa, integración del provirus, síntesis de la proteína viral y ensamblaje (Figura 3).
Figura 3. Ciclo de replicación del VIH (Modificado de Fanales et al.(2010)Ann Ist Super Sanita).
El proceso empieza con la unión de viriones, que son partículas víricas morfológicamente completas y con capacidad infectiva, a la superficie de la célula por interacción entre la proteína gp120 del virus y los co-receptores CCR5 y CXCR4 de los
Introducción
4 linfocitos CD4+, y la proteína gp41 del virus que contiene un péptido hidrofóbico fusogénico en el extremo amino, el cual es crucial para fusionar las membranas viral y celular (12). Una vez que las membranas se unen, la nucleocápside, formada por el genoma viral y la cápside circundante, se libera al citoplasma. Posteriormente la transcriptasa inversa del VIH-1 inicia la conversión del ARN monocatenario en ADN de doble cadena que se integra al ADN del huésped mediante la integrasa. De esta manera, inserta el ADN vírico a nivel celular y comienza a emplear la maquinaria de la célula huésped para crear cadenas largas de proteínas virales, las cuales serán elementos de constitución para producir más copias. Posteriormente, el ARN viral y las nuevas proteínas salen a la superficie de la célula, produciéndose una molécula viral inmadura, no infecciosa, la cual es liberada hacia el exterior de la célula huésped. La nueva molécula viral libera proteasa la cual descompone las largas cadenas de proteínas en el virus inmaduro, originando el virus maduro con capacidad de infectar nuevas células (12).
1.1.2. Transmisión
El riesgo de infección por VIH-1 y VIH-2 comparte rutas similares de transmisión, incluyendo contacto sexual, exposición a través de la sangre (transfusiones sanguíneas, agujas compartidas) y transmisión perinatal.
Evolución de la viremia: en todos los medios de transmisión, una carga viral más alta se asocia con un mayor riesgo de transmisión. La carga viral depende de varios factores, el más importante es el inicio y adherencia del tratamiento antirretroviral (TAR) y la etapa de la enfermedad (13,14). Individuos con una carga viral estable suprimida no han demostrado riesgo de transmisión vía sexual (14–18). En cambio, el riesgo de transmisión aumenta durante la infección aguda, cuando la viremia máxima está presente en las secreciones genitales durante varias semanas después de la infección, contribuyendo desproporcionadamente a la propagación del virus (13,19). La carga viral también puede ser muy alta en pacientes con SIDA avanzado en ausencia de tratamiento (20).
En general, niveles bajos de ARN del virus en el plasma sanguíneo se asocian con niveles reducidos de ARN viral genital (21). Diversos estudios han demostrado la detección intermitente del virus, tanto en el líquido seminal como en las secreciones vaginales, a pesar de tener el virus suprimido en sangre con el TAR (22–25). Sin embargo, cuando el ARN se suprime en el plasma, es probable que el ARN viral
Introducción
5 detectable en los fluidos genitales no represente un virus competente en replicación capaz de trasmitirse (26).
Comportamiento sexual: el riesgo de transmisión varía dependiendo del tipo de exposición sexual. En general, exposiciones que conducen a la alteración de la mucosa y al sangrado se asocian con un riesgo más alto que otras exposiciones, siendo el coito anal sin protección el que genera la mayor probabilidad de transmisión sexual del VIH (27). Otros factores como el uso de preservativo, el número de parejas sexuales, o el sexo bajo la influencia de drogas recreativas, también afectan el riesgo de contraer infección por el VIH (28,29).
El riesgo de transmisión del VIH para los diferentes tipo de actos de exposición sexual en parejas discordantes ha sido estimado usando diferentes métodos y cohortes (30).
• Coito anal receptivo: una transmisión por cada 72 actos sexuales.
• Coito anal insertivo: una transmisión por cada 900 actos sexuales.
• Coito receptivo pene-vaginal: una transmisión por cada 1250 actos sexuales.
• Coito penetrante pene-vaginal: una transmisión por cada 2500 actos sexuales.
• Sexo pene-oral receptivo o insertivo: de cero a cuatro transmisiones por cada 10.000 actos sexuales.
Sin embargo, dichas estimaciones de riesgo a menudo se basan en estudios de parejas monógamas, habiendo escasos datos empíricos sobre el riesgo de exposición por contacto. Además, las diferencias en la infectividad están fuertemente influenciadas por la presencia de otros cofactores, como la enfermedad ulcerosa genital concomitante (13).
La transmisión entre hombres que tienen sexo con hombres (HSH) es generalmente mayor que en parejas heterosexuales, siendo discretamente más frecuente la transmisión hombre a mujer, que la transmisión de mujer a hombre, como se observa en la mayor parte de las enfermedades de transmisión sexual (31). La transmisión entre mujeres por vía sexual es poco usual (32,33).
Circuncisión: las tasas de contagio entre los hombres no circuncidados son más altas que entre los circuncidados. Este hallazgo podría estar en relación con una alta densidad de células diana del VIH en el prepucio masculino, como lo son las células
Introducción
6 de Langerhans y macrófagos (34). Ensayos controlados aleatorizados en África han demostrado que la circuncisión reduce el riesgo de transmisión del VIH de mujer a hombre entre un 50-60% (35,36).
Otras enfermedades de transmisión sexual: las infecciones de transmisión sexual (ITS) concurrentes aumentan el riesgo de contraer y transmitir la infección por el VIH, mayormente en las que cursan con úlceras genitales (37); también aumenta el riesgo de presencia de cambios en la flora vaginal que caracterizan la vaginosis bacteriana (38). El riesgo de contraer VIH se ha relacionado con perfiles de citocinas inflamatorias específicas provocadas por las ITS (39); a su vez, éstas pueden aumentar la excreción del VIH en las secreciones genitales a pesar de la supresión de la viremia con el TAR, sin embargo, estas copias no parecen que sean capaces de replicarse (40,41).
Antecedentes genéticos: la similitud de los alelos HLA de clase I entre parejas discordantes puede afectar el riesgo de transmisión al dar como resultado cepas virales que tienen más probabilidades de escapar de la contención inmunitaria de la pareja no infectada (42). Las personas con deleción homocigótica del receptor CCR5 son resistentes al VIH porque dicho receptor es fundamental para la adquisición del VIH (43,44).
Embarazo y puerperio: existe una mayor incidencia de adquisición del VIH durante la última etapa del embarazo y postparto, lo cual sugiere la posibilidad de que cambios fisiológicos durante el embarazo afecten la susceptibilidad de la infección por VIH (45). También perfiles específicos de citocinas del fluido vaginal podrían estar asociados a un mayor riesgo de infección por el virus (46).
Transmisión sanguínea: se ha estimado el riesgo de infección por el VIH para los diferentes tipos de exposición a través de la sangre, de la siguiente forma (47):
● Transfusión de sangre: nueve infecciones por cada 10 exposiciones.
● Compartir agujas o jeringas: una infección por cada 150 exposiciones.
● Pinchazo de aguja percutáneo: una infección por cada 435 exposiciones.
● Exposición de las membranas mucosas a la sangre (p. ej., Salpicaduras en los ojos): una infección por cada 1000 exposiciones.
● Otra exposición (p. ej., Mordedura humana): una infección por cada 25.000 exposiciones.
Introducción
7 Muchos individuos que usan drogas endovenosas también participan en ciertas conductas sexuales, como relaciones sexuales sin protección o relaciones sexuales con múltiples parejas, lo que incrementa el riesgo de infección por VIH (48,49).
1.1.3. Historia natural del VIH
1.1.3.1. Fase aguda
La infección sintomática aguda se manifiesta clínicamente entre 1 y 4 semanas después del contagio y está caracterizada por fiebre, linfadenopatías, dolor de garganta, rash cutáneo, mialgias, artralgias, diarrea y cefalea, habitualmente descrito como síndrome mononucleósico. Sin embargo, entre el 40-60% de los individuos con infección primaria por VIH serán asintomáticos. En esta fase, los niveles de ARN viral son típicamente muy altos en plasma, habitualmente por encima del millón de copias/ml. El recuento de linfocitos CD4+ puede caer de forma transitoria, mientras que la presencia de síntomas más de 14 días parece estar en relación con una progresión rápida a SIDA (50).
1.1.3.2. Fase crónica por VIH, sin SIDA
Aproximadamente a los seis meses de la infección, la carga viral ha alcanzado un nivel estable, conocido como “punto de ajuste”, que en promedio varía ampliamente entre los pacientes, oscilando entre 30.000 y 100.000 copias/ml de ARN viral (51,52).
Las células CD8+ citotóxicas desempeñan un papel fundamental en la consecución de ese equilibrio y en la prevención de una mayor disminución en las células CD4+. Este nivel de referencia viral está estrechamente asociado con la tasa de progresión de la enfermedad en ausencia del TAR, es decir, a mayor punto de ajuste asociado a un recuento temprano de células CD4+ más bajo y una infección aguda por VIH sintomática, predice una progresión más rápida a la muerte (53).
Después de la infección temprana, la seroconversión y el establecimiento del punto de ajuste viral, hay un período de infección crónica que se caracteriza por una estabilidad relativa de la viremia y una disminución progresiva del recuento de las células CD4+. En ausencia del TAR, el tiempo promedio desde la adquisición del VIH hasta un recuento de células CD4+ menor a 200 células/µl es de aproximadamente 8 a 10 años (54).
Introducción
8 Los estudios virológicos en pacientes con infección por VIH asintomática sin TAR, muestran tasas elevadas de replicación del virus y destrucción de un promedio de 109 células CD4+ al día (55,56). Sin embargo, la muerte celular y el remplazo están casi en equilibrio durante esta fase de la infección; la disminución en el recuento de células CD4+ es típicamente lenta, lográndose un estado relativamente estable de carga viral a pesar de las tasas de recambio notablemente altas de las células del VIH y CD4+ (57).
Generalmente, la tasa de disminución de las células CD4+ se correlaciona con la carga viral. Otros factores, como el subtipo de VIH o los antecedentes genéticos del huésped, también están asociados con el ritmo de disminución del recuento de células CD4+ (58,59). La CDC (Centers for Disease Control and Prevention) clasifica los estadios de la infección por VIH según el recuento de linfocitos T CD4+, en su valor absoluto y porcentual según grupo etarios, de la siguiente manera (Tabla 1) (60):
Edad al momento del Test de linfocitos CD4+
Estadio < 1 año 1-5 años >6 años
células/µl Porcentaje células/µl Porcentaje células/µl Porcentaje 0 No aplica No aplica No aplica No aplica No aplica No aplica
1 ≥1500 ≥34 ≥1000 ≥30 ≥500 ≥26
2 750 a 1499 23 a 33 500 a 999 22 a 29 200 a 499 14 a 25
3 <750 <26 <500 <22 <200 <14
Desconocido No aplica No aplica No aplica No aplica No aplica No aplica
Tabla 1. Clasificación de los estadios de la CDC para la infección por VIH según el recuento de linfocitos T CD4+ según la edad (60).
La CDC a su vez propone una clasificación según categorías clínicas (Tabla 2) (61), donde añade a la categoría de los linfocitos T CD4+, tres categorías clínicas que se describen de la siguiente forma: categoría A, se aplica a la infección primaria y a los pacientes asintomáticos con o sin linfoadenopatía generalizada persistente. La categoría clínica B, que se aplica a los pacientes que han presentado síntomas relacionados con la infección por el VIH pero que no cumplan criterios de la categoría clínica C, y que indican defecto de la inmunidad celular, como por ejemplo: angiomatosis bacilar, candidiasis orofaríngea, candidiasis vulvovaginal persistente, displasia cervical moderada a severa, carcinoma cervical in situ, fiebre de 38,5oC o más, diarreas por más de un mes, leucoplasia pilosa, púrpura trombocitopénica idiopática, listeriosis, enfermedad inflamatoria pélvica y neuropatía periférica. Por último, la categoría clínica C, se aplica a los pacientes que han presentado alguno de los cuadros incluidos en la definición de SIDA.
Introducción
9
Categoría Clínica
A B C
Categoría CD4+ Infección
aguda/asintomática Infección sintomática
no A no C Condiciones
indicadoras de SIDA
1)>500 células/µl A1 B1 C1
2) 200-499 células/µl A2 B2 C2
3) <200 células/µl A3 B3 C3
Tabla 2. Clasificación de la CDC según categorías clínicas (1993) (61).
Sin embargo, las manifestaciones clínicas no constituyen buenos marcadores de progresión dado que aparecen tardíamente en el curso de la infección por VIH, cuando el compromiso inmunológico ya se ha establecido (62) y, por tanto sólo se usan para documentar el estadio de la infección y como indicadores de fracaso de la terapia antirretroviral. La mayor parte de las personas con VIH tienen pocos o ningún síntoma antes de desarrollar una inmunosupresión grave (CD4+ <200 células/µl). Sin embargo, algunos pacientes experimentan síntomas y signos inespecíficos como fatiga, sudoración o pérdida de peso. También se asocia con una linfadenopatía generalizada persistente, cuando involucran al menos dos sitios no contiguos distintos de los ganglios inguinales durante tres a seis meses sin una explicación alternativa (63). Son generalmente simétricos, moderadamente agrandados, móviles, indoloros, gomosos y ubicados en las cadenas cervical, submandibular, occipital y axilar (64), siendo los ganglios un lugar destacado de la replicación viral, y pudiendo desaparecer en algún momento en el primer o segundo año tras el contagio. La tinción inmunohistoquímica para la expresión del antígeno p24 podría confirmar la linfadenitis por VIH en las muestras de biopsia de aquellos sujetos en los que no se hubiera alcanzado o sospechado el diagnostico por otras vías (65).
Ciertas manifestaciones afectan la piel y las mucosas como por ejemplo:
• Candidiasis orofaringea o vulvovaginal recurrente o persistente, la leucoplasia vellosa oral o la dermatitis seborreica, son hallazgos tempranos comunes de la infección por VIH.
• Foliculitis bacteriana, particularmente por Staphylococcus aureus.
• Herpes simple, varicela zóster y virus del papiloma, son por lo general más severas.
La vida media del VIH en suero es de aproximadamente 1,2 días, 24 horas de forma intracelular y 6 horas como virus extracelular. Del 6 al 7% de las células CD4+ se renuevan cada día, y el suministro total de células CD4+ se renueva cada 15 días. La implicación de estas observaciones indican que el SIDA es la consecuencia de la
Introducción
10 replicación continua y de alto nivel del VIH, que conduce a la muerte de linfocitos CD4+
mediada por el virus (56).
El tejido linfoide actúa como el principal reservorio del VIH. Los estudios de los ganglios linfáticos en esta etapa revelan altas concentraciones del virus de forma extracelular a nivel de las células dendríticas foliculares dentro de los centros germinales, e intracelular, predominando en su forma latente (66). La carga viral en las células mononucleares de la sangre periférica es relativamente baja durante este período. La arquitectura de los ganglios linfáticos se altera y se libera más virus de forma periférica al torrente sanguíneo a medida que avanza la enfermedad.
1.1.3.3. Fase final
El SIDA es el resultado de la infección crónica por VIH y el consiguiente agotamiento de las células CD4+. Se define como un recuento de CD4+ < 200 células/µl o la presencia de cualquier condición que defina el SIDA independientemente del recuento de células CD4+.
Una vez que el paciente alcanza la reconstitución inmunitaria con el TAR, es decir, cuando se consigue el aumento de las células CD4+ por encima de 200 células/µl y no tiene afecciones definitorias del SIDA, se considera inmunocompetente, siendo el síndrome una condición reversible.
Las condiciones que definen el SIDA son enfermedades oportunistas que ocurren con mayor frecuencia o gravedad debido a la inmunosupresión. Esto incluye principalmente infecciones oportunistas, pero también ciertas neoplasias malignas, así como afecciones sin una etiología alternativa clara, que se cree están relacionadas con la propia infección por VIH no controlada, como la emaciación o la encefalopatía. Los criterios que definen el SIDA, enumerados por la CDC, son las siguientes (60):
• Infecciones bacterianas, múltiples o recurrentes
• Candidiasis de bronquios, tráquea o pulmones
• Candidiasis esofágica
• Cáncer de cuello uterino invasivo
• Coccidioidomicosis, diseminada o extrapulmonar
• Criptococosis extrapulmonar
Introducción
11
• Criptosporidiosis intestinal crónica (> 1 mes de duración)
• Enfermedad por citomegalovirus (distinta del hígado, el bazo o los ganglios), que comienza a la edad> 1 mes
• Retinitis por citomegalovirus (con pérdida de visión)
• Encefalopatía, relacionada con el VIH
• Herpes simple: úlceras crónicas (> 1 mes de duración) o bronquitis, neumonitis o esofagitis (inicio a la edad> 1 mes)
• Histoplasmosis, diseminada o extrapulmonar
• Isosporiasis intestinal crónica (> 1 mes de duración)
• Sarcoma de Kaposi
• Linfoma Burkitt (o término equivalente)
• Linfoma inmunoblástico (o término equivalente)
• Linfoma cerebral primario
• Complejo Mycobacterium avium o Mycobacterium kansasii, diseminado o extrapulmonar
• Mycobacterium tuberculosis de cualquier sitio, pulmonar, diseminado o extrapulmonar
• Mycobacterium, otras especies o especies no identificadas, diseminadas o extrapulmonares
• Neumonía por Pneumocystis jirovecii
• Neumonía recurrente
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva
• Septicemia por Salmonella, recurrente
• Toxoplasmosis cerebral, inicio a la edad > 1 mes
• Síndrome de emaciación atribuido al VIH
Introducción
12 Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) los criterios de clasificación varían discretamente como se puede observar en la Tabla 3 (67).
Infección primaria por VIH Asintomático
Síndrome retroviral agudo Estadio Clínico 1 Asintomático
Linfadenopatía generalizada persistente Estadio Clínico 2
Pérdida de peso inexplicable moderada (<10% del peso corporal presunto o medido) Infecciones recurrentes del tracto respiratorio (sinusitis, amigdalitis, otitis media, faringitis) Infección de herpes
Queilitis angular
Ulceras orales recurrentes Erupciones pruriginosas papulares Dermatitis seborréica
Infecciones por hongos en las uñas Estadio Clínico 3
Condiciones en las que se puede realizar un diagnóstico presuntivo sobre la base de signos clínicos o investigaciones simples
Pérdida de peso severa inexplicable (>10% del peso corporal presunto o medido Diarrea crónica inexplicable durante más de un mes
Fiebre persistente inexplicable (por encima de 37,6ºC intermitente o constante durante más de un mes Candidiasis oral persistente
Leucoplasia vellosa oral Tuberculosis pulmonar
Infecciones bacterianas graves (Ej: Neumonía, empiema, piomiositis, infección ósea o articular, meningitis, bacteriemia)
Estomatitis ulcerosa necrosante aguda, gingivitis o periodontitis
Condiciones en las que es necesaria una prueba de diagnóstico confirmatoria
Anemia inexplicable (<8 g / dL) y / o neutropenia (<500 células / microL) y / o trombocitopenia crónica (<50.000 / microL) durante más de un mes
Estadio Clínico 4
Condiciones en las que se puede realizar un diagnóstico presuntivo sobre la base de signos clínicos o investigaciones simples
Síndrome de emaciación por VIH Neumonía por Pneumocystis
Neumonía bacteriana grave recurrente
Infección crónica por herpes simple (orolabial, genital o anorrectal de más de un mes de duración) Candidiasis esofágica
Tuberculosis extrapulmonar Sarcoma de Kaposi
Toxoplasmosis del sistema nervioso central (SNC) Encefalopatía por VIH
Condiciones en las que es necesaria una prueba de diagnóstico confirmatoria Criptococosis extrapulmonar, incluida meningitis
Infección diseminada por micobacterias no tuberculosas Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) Cándida de tráquea, bronquios o pulmones Criptosporidiosis crónica (con diarrea) Isosporiasis crónica
Infección visceral por herpes simple
Infección por citomegalovirus (CMV) (retinitis o infección de órganos distintos del hígado, el bazo o los ganglios linfáticos)
Micosis diseminada (p. Ej., Histoplasmosis, coccidiomicosis) Bacteriemia recurrente por salmonela no tifoidea
Linfoma (cerebral o de células B no Hodgkin) u otros tumores sólidos asociados al VIH Carcinoma invasivo de cuello uterino
Leishmaniasis diseminada atípica
Nefropatía sintomática asociada al VIH o miocardiopatía sintomática asociada al VIH
Tabla 3. Estadificación clínica de la OMS del VIH/SIDA para adultos y adolescentes con infección por VIH confirmada(67).
Introducción
13 1.1.4. Diagnóstico del VIH
Cuando se considera la posibilidad de una infección aguda o temprana, basada en una sospecha clínica, se realiza el inmunoensayo más sensible disponible, idealmente, uno de combinación de antígeno/anticuerpo, además de un inmunoensayo virológico, es decir una prueba de carga viral del VIH. Una prueba virológica positiva es generalmente indicativa de infección por VIH.
La viremia detectable no se desarrolla hasta aproximadamente 10 a 15 días después de la infección, e incluso los inmunoensayos más sensibles no se vuelven positivos hasta cinco días después de dicha infección. Por lo tanto, si la exposición ocurrió durante esta ventana, es posible que no se pueda confirmar el diagnóstico de infección por VIH. Si el inmunoensayo inicial y las pruebas virológicas son negativas y la sospecha clínica de exposición reciente al VIH es alta, se recomienda repetir la prueba una o dos semanas después.
1.1.5. Tratamiento antirretroviral
Según las últimas guías del Grupo de Estudio de Sida de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (GeSIDA) a todas las PVVIH se les debe iniciar el TAR lo antes posible, independientemente del recuento de CD4+ o la carga viral, no habiendo evidencia suficiente sobre la recomendación en personas que mantienen una carga viral indetectable en ausencia de TAR, los controladores de élite (68). En cuanto a los fármacos a elegir para constituir la pauta de inicio, se recomienda usar de forma preferente, una combinación que incluye un total de tres fármacos, entre los cuales dos deben ser inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN), asociados a un inhibidor de integrasa (INI), un inhibidor de transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos (ITINN) o un inhibidor de proteasa (IP) potenciado, incluyéndose también, en ciertos escenarios, la opción de una terapia con un INI como dolutegravir con un ITIAN como lamivudina. El inicio del TAR ha demostrado suprimir de manera sostenida el ARN del VIH a un nivel indetectable en sangre periférica, mejorar la inmunidad celular aumentando el recuento de CD4+, producir la reducción de la activación inmunitaria del VIH disminuyendo las citocinas proinflamatorias, la inflamación crónica y la activación de células T, y por último reducir la transmisión del VIH a otras personas (69). Sin embargo, el TAR no consigue eliminar el virus ni evitar la necesidad de dar tratamiento de por vida. En líneas generales, se recomienda iniciar tratamiento en todos los casos de detección inicial e infección aguda por VIH (68).
Introducción
14 Con respecto a la recuperación inmunológica del paciente una vez iniciado el TAR y la supresión viral efectiva, la respuesta esperada de las células CD4+ es un aumento de aproximadamente 50 a 150 células/µl en el primer año, seguido de un incremento más lento de 50 a 100 células/µl por año hasta alcanzar un nivel estable (70,71). Los factores que se correlacionan con la reducción de la recuperación de los niveles en las células CD4+ incluyen la edad avanzada, el sexo masculino y la presencia de ciertas coinfecciones, por ejemplo virus de la hepatitis C; También se asocia un estado avanzado de inmunosupresión y el tiempo sostenido del mismo (72,73).
Algunos pacientes que inician el TAR pueden desarrollar un síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI), que se caracteriza por un empeoramiento de una infección oportunista conocida que en un inicio mejora con el TAR, o la aparición de nuevos signos o síntomas de una infección oportunista previamente oculta. Esto ocurre típicamente en los primeros seis meses tras el inicio del tratamiento, debido a la respuesta inflamatoria creada por un sistema inmunológico en reconstitución. Con el aumento progresivo del recuento de células CD4+, el riesgo de SIRI disminuye (74,75).
Algunas personas con infección por VIH mantienen niveles muy bajos o indetectables de ARN del VIH en ausencia de TAR, manteniendo altos recuentos de células CD4+ durante períodos prolongados. Estos individuos se denominan
“controladores del VIH”, y los que no tienen virus detectables se denominan
¨controladores no virémicos o de élite” (76,77).
1.1.6. Esperanza de vida y comorbilidades
El TAR cambia drásticamente el curso de VIH, haciendo que la esperanza de vida de las PVVIH se asemeje cada vez más a la de la población sin infección por VIH, sobretodo cuando el tratamiento se inicia con la infección reciente y con un recuento basal alto de células CD4+ (78,79).
También en los últimos años con el uso del TAR, se ha observado una disminución de la incidencia de los eventos SIDA, contrarrestando con un incremento de los Eventos no SIDA (EnoS), potencialmente relacionados con un estado de inflamación e inmunoactivación persistente asociado a la infección viral. La supresión del ARN del VIH generada por el TAR conduce a una reducción de la activación inmunitaria (citocinas proinflamatorias, inflamación crónica y activación de células T)
Introducción
15 (80,81), que, en usencia del mismo, sería de intensidad máxima, provocando daño en diferentes órganos (arterias coronarias, enfermedad hepática y renal, enfermedad neurológica u ósea), así como enfermedad tumoral (82,83).
La infección por VIH provoca una activación inmunitaria con inflamación que es más intensa en las primeras etapas de la infección y persiste a pesar de la terapia antirretroviral. Las causas de este estado inflamatorio sostenido no se conocen bien, pero se cree que la persistencia viral y la translocación microbiana del tracto gastrointestinal, es decir, “intestino permeable”, juegan un papel importante (84). Los marcadores de inflamación que están elevados durante la inflamación crónica son, entre otros, la interleucina 6 (IL-6), el dímero D y la proteína C reactiva (PCR) (85). Como se demostró en varios ensayos, el TAR que controla con éxito la infección por VIH reduce estos marcadores inflamatorios pero no los devuelve a niveles observados en las personas sin VIH (85,86).
Los estudios también han enfatizado el papel de la infección por VIH no tratada en el envejecimiento, concluyendo que la activación inmune da como resultado la denominada “inmunosenescencia”, considerada como el envejecimiento acelerado de las células T (87,88). Esto implica que una persona infectada por el VIH podría presentar una edad fisiológica mayor de lo indicado por la fecha de nacimiento, sin que se haya podido determinar una reversión de estos cambios gracias al TAR (89).
1.2. Afectación ósea asociada a la infección por VIH
A medida que las PVVIH continúan viviendo más tiempo debido a la terapia antirretroviral eficaz, la osteopenia y osteoporosis son cada vez más comunes (90).
1.2.1. Definición
La osteoporosis es un trastorno esquelético caracterizado por una masa ósea baja, lo que predispone a un mayor riesgo de fractura. La OMS define la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y hombres mayores de 50 años como una medición de la densidad mineral ósea (DMO) mediante DEXA (dual energy X-ray absortiometry) en columna, cadera o el antebrazo, que está al menos 2.5 desviaciones estándar (DE) por debajo de ese valor en un adulto joven (escala T [T-score] ≤-2.5) o antecedentes de una o más fracturas por fragilidad. La osteopenia se caracteriza por una DMO baja (T-score entre -1.0 y -2.5) y puede ser un precursor de la osteoporosis (91).
Introducción
16 En el caso de mujeres premenopáusicas y hombres menores de 50 años, la Sociedad Internacional de Densitometría Clínica prefiere utilizar la escala Z (Z-score), la cual compara la DMO de un paciente con una base de datos de referencia basada en la población de la misma edad y origen étnico, cuando esté disponible. Una puntuación de Z-score de -2 o menor se define “por debajo del rango esperado para la edad” (92).
1.2.2. Epidemiología
Varios estudios sugieren que las tasas de fracturas óseas son más altas en personas con VIH que en controles emparejados sin VIH (93–100). La DMO baja es uno de los factores que predice el riesgo de fractura, la mayoría de los estudios indican una alta prevalencia de osteopenia y osteoporosis en pacientes con VIH (101–103). Además de la DMO reducida, estos pacientes tienen una microarquitectura ósea menos favorable y resistencia ósea disminuida, lo que también puede contribuir al aumento del riesgo de fracturas (104,105).
1.2.3. Factores de riesgo para la afectación ósea y fracturas
La baja DMO entre las PVVIH suele ser multifactorial ya que puede estar presente la asociación entre los factores de riesgo tradicionales como el bajo peso, la desnutrición, el hipogonadismo, y las enfermedades crónicas como la hepatitis C (VHC), con los factores propios de la enfermedad por VIH, como el TAR, afectación directa del VIH en el tejido óseo y duración de la infección por el virus (101).
Déficit de Vitamina D: la suficiencia de vitamina D se estima midiendo las concentraciones de 25-hidroxivitamina D (25[OH] D o calcidiol). Su nivel sérico óptimo para mantener la salud ósea es controvertido. En base a los ensayos de suplementación con vitamina D (106–109) y el Instituto de Medicina (IOM) (110), se recomienda mantener la concentración sérica de 25(OH) D entre 20 y 40 ng/ml. Niveles inferiores a 20 ng/ml no son óptimos para el hueso. Otros expertos (Fundación Nacional de Osteoporosis [NOF], Fundación Internacional de Osteoporosis [IOF], y la Sociedad Geriátrica Estadounidense [AGS]) sugieren que es necesario un nivel mínimo de 30 ng/ml en adultos mayores para minimizar el riesgo futuro de fracturas óseas (111–114).
Dada la controversia en torno a las concentraciones séricas óptimas de la 25(OH)D, las definiciones de suficiencia, insuficiencia y deficiencia son aproximadas. La
Introducción
17 mayoría de los grupos utilizan, actualmente, los siguientes valores para categorizar el estado de la vitamina D en adultos (115,116).
● La suficiencia de vitamina D se define como una concentración de 25(OH) D superior a 20 ng/ml.
● La insuficiencia de vitamina D se define como una concentración de 25(OH) D de 10-12 a 20 ng/ml.
● La deficiencia de vitamina D se define como un nivel de 25(OH) D menor de 10-12 ng/ml.
● Un riesgo de toxicidad por vitamina D se define como un nivel de 25(OH) D> 100 ng/ml en adultos que ingieren cantidades sustanciales de calcio.
A pesar de que, actualmente, hay controversia sobre los valores óptimos de vitamina D, se podría recomendar con cierto consenso, una concentración de 25(OH) D entre 20-40 ng/ml en pacientes con riesgo de pérdida ósea, en los que se incluye a las PVVIH, siendo valores por debajo de 20 ng/ml subóptimos para el bienestar óseo (106–
109).
Infección por VIH: además de la alta prevalencia de los factores de riesgo tradicionales de pérdida ósea entre las PVVIH, la infección por si misma puede contribuir al deterioro óseo (101). Varios estudios observacionales han sugerido la asociación entre la infección por VIH y baja DMO (117,118), determinando que el virus se asocia de forma independiente con una reducción de la DMO del cuello femoral (CF), la cadera total (CT) y la columna lumbar (CL), después del ajuste según factores demográficos e índice de masa corporal (IMC).También se asocia la disminución de la DMO al mayor tiempo de exposición al virus (117). Adicionalmente, la etapa de la enfermedad por VIH también puede modificar el riesgo de fracturas óseas, con una mayor incidencia de fracturas óseas entre PVVIH en comparación con la población general, habiéndose documentado un mayor riesgo de fracturas en pacientes con un nadir de células CD4+
<200 células/µl (95).
Terapia antirretroviral: el efecto del tratamiento antirretroviral puede ser inespecífico, y reportado por cualquier régimen, sin embargo se ha documentado una mayor asociación con determinados antirretrovirales o familias de ellos, principalmente tenofovir en su forma disoproxilfumarato (TDF) y los inhibidores de proteasas (IPs) (119–121), produciéndose una pérdida de DMO más intensa el primer año, para luego disminuir hasta estabilizarse, independientemente del régimen utilizado (120,122–124).
Introducción
18 El rápido aumento de biomarcadores de remodelado óseo que ocurre tras el inicio del tratamiento, aumenta la resorción. Se desconoce la causa que conlleva a este estado catabólico, sin embargo una hipótesis atribuye este papel a la reconstitución inmune inicial inducida por el TAR (125).
Tenofovir (TFV), es un diéster de nucleótido acíclico análogo del monofosfato de adenosina, que inhibe a la transcriptasa inversa de nucleótidos. Se administra por vía oral en forma de profármaco como tenofovir disoproxil fumarato (TDF) o tenofovir alafenamida (TAF) (Figura 4) (126). TDF pertenece a la primera generación de tenofovir, cuyo uso frente al VIH data del año 2001, mientras que el TAF es una molécula más novedosa, que se ha venido usando de forma más reciente. Ambos se convierten de forma intracelular en la molécula farmacológicamente activa, tenofovir-difosfato, el cual es capaz de inhibir la transcriptasa del VIH y de esta forma inhibe su replicación.
Figura 4. a)Tenofovir (TFV), b) Tenofovir disoprosil fumarato (TDF), c) Tenofovir alafenamida (TAF). (Imagen obtenida de Ogawa et al. (2017), Drug Des Devel Ther).
El uso de TDF está asociado a una disminución de la DMO que generalmente se estabiliza con el uso continuo (127,128). El efecto negativo del TDF sobre la DMO se observa tanto en su uso como tratamiento del VIH, como en su papel en la profilaxis previa a la exposición (PrEP), aunque en éste último caso la magnitud de este efecto parece atenuarse (129). El TDF afecta a la función del epitelio tubular renal y probablemente las alteraciones óseas estén asociadas, en parte, a la tubulopatía proximal renal que produce el fármaco, generando una hipofosfatemia como expresión de la tubulopatía, denominada síndrome de Fanconi, que se caracteriza por proteinuria, glucosuria, fosfaturia e hipofosfatemia, hiperpotasuria e hipopotasemia, y acidosis metabólica (130,131). La fosfaturia crónica provoca osteopenia con hormona paratiroidea (PTH) suprimida. Por lo tanto, la asociación del TDF con el hueso está relacionada de forma indirecta con las alteraciones renales que produce, que con medidas simples como la adaptación de la dosis a la función renal, la identificación de
Introducción
19 factores de riesgo y la monitorización de las concentraciones de TFV, pueden ayudar a disminuir el riesgo de nefrotoxicidad (130,132).
En consecuencia, en los últimos años se ha desarrollado TAF, que alcanza concentraciones plasmáticas un 90% más bajas que el TDF, y cuatro veces más altas a nivel intracelular, para optimizar la seguridad renal (133). Recientemente, varios ensayos controlados aleatorizados de fase 2 y 3 han demostrado que TAF tiene una actividad antiviral similar, con un riesgo significativamente menor de toxicidad renal y ósea en comparación con el TDF (133–135).
Recientemente se ha descrito el mecanismo de acción directo del TFV en osteoclastos. En cultivos primarios murinos se ha descrito que el tratamiento con TFV produce un incremento en la osteoclastogénesis que es dosis dependiente, y que implica la activación de las proteinas ERK1/2 (cinasas reguladas por señal extracelular) y la translocación al núcleo de NF-kB (factor nuclear κB) (136). Todo esto se corrobora en un estudio de modelos murinos, donde el tratamiento con TFV en ratones sanos produce un descenso en la DMO en ausencia de influjo viral, que se correlacionó con el incremento de osteoclastos y macrófagos, estos últimos son precursores de los osteoclastos (136).También se ha descrito la interacción de TFV con la vía Wnt, vía fundamental en la diferenciación de los osteoblastos, así como la posible modulación del citoesqueleto de actina (136,137). Además, se ha descrito como la presencia de TFV intensifica la señalización de Sema4D, una neurotrofina que activa la diferenciación de osteoclastos e inhibe la de osteoblastos, modulando la activación de la cascada RhoA/ROCK e inhibiendo la diferenciación del osteoblastos, siendo todo ello revertido en presencia de dipiridamol (137).
1.2.4. Fisiopatología del VIH en el hueso
La infección por VIH conduce a la activación crónica de las células T y al aumento de la producción de citocinas proinflamatorias que aumentan la actividad de los osteoclastos (138) (Figura 5).
