ESPA ˜NA
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3
86kN´umero de solicitud europea: 93120095.0 86kFecha de presentaci´on : 14.12.93
87kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 602 585 87kFecha de publicaci´on de la solicitud: 22.06.94
54kT´ıtulo: Soluci´on de di´alisis para la di´alisis peritoneal.
30kPrioridad: 18.12.92 DE 42 42 926 73kTitular/es: Fresenius AG Gluckensteinweg 5
D-61350 Bad Homburg v.d.H, DE
45kFecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI:
01.01.97
72kInventor/es: Sommermeyer, Klaus y Passlick-Deetjen, Jutta
45kFecha de la publicaci´on del folleto de patente:
01.01.97
74kAgente: Hern´andez Covarrubias, Arturo
Aviso:
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).ES 2 093 907 T3
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DESCRIPCION Soluci´on de di´alisis para la di´alisis peritoneal.
El objeto de la presente invenci´on son soluciones de di´alisis para la di´alisis peritoneal, que contienen hidroxietilalmidones a modo de substancias de acci´on osm´otica, electrolitos y/o aditivos usuales.
En las soluciones para la di´alisis peritoneal, por ejemplo para la di´alisis peritoneal ambulante en continuo (CAPD) o para la di´alisis peritoneal c´ıclica en continuo (CCPD) se utiliza usualmente glucosa a modo de substancia de veh´ıculo osm´otica o substancia de actividad osm´otica. Tales soluciones tie- nen sin embargo el inconveniente de que la glucosa se resorbe en gran medida a modo de substancia osm´oticamente activa, con lo que aumenta el nivel de glucosa, lo cual es muy perjudicial especialmente cuando se presentan perturbaciones del metabolismo de los az´ucares.
Por lo tanto existen ya desde hace mucho tiempo esfuerzos para substituir en las soluciones de di´alisis para la di´alisis peritoneal la glucosa por otros productos, que no tengan los inconvenientes que se pre- sentan cuando se utiliza la glucosa como substancia con actividad osm´otica, es decir en las cuales no se presente una resorci´on indeseable y con las cuales sea posible tambi´en un tiempo de residencia mayor y por lo tanto se requiera un intercambio ´unicamente con mayores intervalos de tiempo. Como productos de substituci´on para la glucosa se han utilizado polianiones y glic´eridos seg´un una estrecha selecci´on. Los polianiones tienen sin embargo el inconveniente de que pueden presentarse, con los misnos, modificacio- nes en el tama˜no de los poros membranales, que tiene un efecto negativo sobre la di´alisis. Por lo tanto los trabajos con polianiones no han avanzado m´as all´a del estadio de ensayos con animales. Igualmente existen considerables prevenciones contra el empleo de la glicerina puesto que la glicerina tiene un efecto nefrot´oxico, ya que es resorbible debido a su bajo peso molecular, que puede perturbar la funci´on renal residual.
Seg´un la DE-OS 3428201 se propone como substancia con actividad osm´otica en las soluciones de di´alisis para la di´alisis peritoneal un hidroxietilalmid´on con un peso molecular≥ 3 x 104 Daltons y con un grado de substituci´on de 0,25 hasta 0,7. El empleo de un hidroxietilalmid´on de este tipo es desfa- vorable sin embargo en lo que se refiere a la problem´atica del mal metabolizado del hidroxietilalmid´on eventualmente absorbido.
Se conocen por la EP-A-0 402 724 hidroxietilalmidones, que presentan un peso molecular medio de 60.000 hasta 600.000, un grado de substituci´on MS y DS de 0,15 hasta 0,5 y una proporci´on de substi- tuci´on C2/C6 de 8 a 20. Sin embargo se ha descrito ´unicamente el empleo a modo de l´ıquido para la diluci´on del plasma, no divulg´andose un empleo de los hidroxietilalmidones en la di´alisis peritoneal.
Sin embargo puede decirse por ensayos, que se han citado en Nephron 1992, 61, 120 y en los cuales se ha comparado la degradaci´on de los hidroxietilalmidones con diferentes pesos moleculares en los diferentes
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organos, que los hidroxietilalmidones no parecen ser adecuados como substancia alternativa, de acci´on osm´otica, en la di´alisis peritoneal ambulante en continuo.
Se informa en la publicaci´on Klin Wochensch. (1984), 62: 862-866, que ´unicamente pudieron em- plearse de manera moment´anea los l´ıquidos para la diluci´on del plasma, tal como HES, en pacientes de di´alisis.
Existe por lo tanto todav´ıa una necesidad de soluciones de di´alisis para di´alisis peritoneal, que conten- gan substancias con actividad osm´otica, con las cuales no se presenten los inconvenientes de las soluciones conocidas.
As´ı pues la tarea de la presente invenci´on consiste en poner a disposici´on soluciones de di´alisis para di´alisis peritoneal, que no presenten los inconvenientes de las soluciones de di´alisis conocidas, si no que contengan una substancia osm´oticamente activa, que sea poco resorvible o que apenas lo sea, que se metabolice f´acilmente, que no sea t´oxica, que no tenga efectos negativos para el peritoneo y que presente una buena actividad osm´otica.
Sorprendentemente se ha encontrado que soluciones de di´alisis, que se caracterizan porque contienen un hidroxietilalmid´on, que presenta un peso molecular Mw de 10.000 hasta 150.000, un grado de su- bstituci´on MS de 0,10 hasta 0,4, un grado de substituci´on DS de 0,09 hasta 0,35 y una proporci´on de substituci´on C2/C6 de≥ 8, no presentan los inconvenientes de las soluciones conocidas.
Los hidroxietilalmidones empleados en las soluciones de di´alisis seg´un la invenci´on tienen preferente-
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mente un peso molecular Mw de 10.000 hasta 55.000, especialmente de 20.000 hasta 29.000, por ejemplo de 29.000. El grado de substituci´on MS de los hidroxietilalmidones est´a comprendido preferentemente entre 0,10 hasta 0,24, especialmente entre 0,20 y 0,24, por ejemplo 0,23. Preferentemente el grado de su- bstituci´on de DS de los hidroxietilalmidones empleados es de 0,09 hasta 0,23, mientras que la proporci´on C2/C6 de los almidones empleados es preferentemente de 8 a 25.
La obtenci´on de los hidroxietilalmidones empleados seg´un la invenci´on se lleva a cabo en forma en s´ı conocida mediante degradaci´on hidrol´ıtica y/o enzim´atica de un almid´on, especialmente de un almid´on rico en amilopectina, hasta un determinado peso molecular y un eterificado parcial hasta el grado de substituci´on deseado. Para la obtenci´on de la soluci´on de di´alisis puede emplearse un hidroxietilalmid´on s´olido, obtenido por ejemplo mediante secado por pulverizaci´on o secado en vac´ıo o tambi´en puede em- plearse las soluciones de hidr´olisis obtenidas tras la purificaci´on, especialmente tras la diafiltraci´on.
Las soluciones de di´alisis seg´un la invenci´on contienen los hidroxietilalmidones preferentemente en una cantidad del 3 al 10% en peso, referido a la soluci´on acabada.
Como medio para la soluci´on de di´alisis puede emplearse por ejemplo el medio usual para la di´alisis pe- ritoneal, especialmente para la di´alisis peritoneal con glucosa a modo de substancia de soporte osm´otica, por ejemplo una soluci´on Ringer.
Adem´as de los hidroxietilalmidones como substancia con actividad osm´otica, las soluciones seg´un la invenci´on para la di´alisis peritoneal pueden contener otras substancias, especialmente los componentes usuales, adem´as de la substancia con actividad osm´otica de las soluciones de la di´alisis peritoneal, tales como por ejemplo los componentes de la soluci´on de Ringer. Una soluci´on de di´alisis preferente seg´un la invenci´on contiene por ejemplo de 3 a 10% en peso de hidroxietilalmid´on de 125 hasta 150 mMol/l de iones sodio, de 90 hasta 115 mMol/l de iones cloruro, de 0,3 hasta 1,5 mMol/l de iones magnesio, de 1,0 hasta 2,5 mMol/l de iones calcio y de 30 a 45 mMol/l de lactato. El lactato puede substituirse tambi´en total o parcialmente por acetato y/o bicarbonato. Los cationes y los aniones citados se encuentran presentes en este caso preferentemente a modo de sal de los contra iones citados igualmente como componentes. Sin embargo pueden emplearse tambi´en otros cationes o bien aniones fisiol´ogicamente compatibles, especial- mente cuando se presente un defecto de contra iones.
Como otros componentes las soluciones de di´alisis seg´un la invenci´on contienen en caso dado una o varias substancias farmacol´ogicamente activas, como las que se utilizan por ejemplo tambi´en en las so- luciones de di´alisis usuales hasta el presente. Tales productos activos son especialmente vasodilatadores, tales como por ejemplo nitroprusiato de sodio, diur´eticos, hormonas, tales como por ejemplo insulina y/o vitaminas, tal como por ejemplo especialmente la vitamina E. El tipo y la cantidad de estos productos activos depende en este caso especialmente de cada caso particular correspondiente.
A modo de otro componente puede estar contenida la glucosa como preferentemente en una cantidad de 0,1 hasta 4,25% en peso, referido a la soluci´on acabada, en la soluci´on de di´alisis seg´un la invenci´on.
Una adici´on de glucosa es especialmente conveniente cuando se pretenda conseguir con la soluci´on de di´alisis tambi´en un cierto aporte de alimentaci´on.
La cantidad de los componentes presentes adem´as de los hidroxietilalmidones depende fundamen- talmente del contenido en hidroxietilalmidones, dependiendo el tipo y la cantidad de las substancias farmacol´ogicamente activas especialmente del caso particular correspondiente.
La soluci´on de di´alisis seg´un la invenci´on presenta una baja osmolaridad y preferentemente es b´asicamente isoosmolar.
La soluciones de di´alisis seg´un la invenci´on pueden prepararse en forma en s´ı conocida mediante disoluci´on de los componentes en agua destilada, filtraci´on de la soluci´on obtenida y a continuaci´on es- terilizaci´on de la soluci´on. Los componente pueden agregarse y disolverse en este caso simult´aneamente, sin embargo puede procederse tambi´en escalonadamente de tal manera que se agregan y se disuelven uno o varios componentes de manera sucesiva. A modo de ejemplo los hidroxietilalmidones y, en caso dado, otros componentes pueden disolverse en una soluci´on de Ringer acabada o en otro medio adecuado para tales soluciones de di´alisis.
La soluci´on de di´alisis se guardar´a y emplear´a en los recipientes adecuados, usuales, conocidos, para la di´alisis peritoneal. Tales recipientes pueden estar constituidos tanto por material r´ıgido (vidrio) como por un material flexible (por ejemplo material sint´etico) y especialmente pueden estar constituidos por
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l´aminas de material sint´etico delgadas plegables.
Ventajosamente se llevar´a a cabo la obtenci´on y/o la esterilizaci´on de la soluci´on de di´alisis ya en los recipientes adecuados para la conservaci´on y el empleo. Desde otros puntos de vista (almacenamiento, transportes, estabilidad de la soluci´on, elecci´on de la soluci´on de di´alisis seg´un el objetivo previsto) puede ser conveniente tambi´en envasar algunos o todos los componentes de la soluci´on de di´alisis en forma s´olida, por ejemplo en forma liofilizada, en el recipiente de di´alisis y disolverlos solamente poco antes de su empleo en el medio adecuado, por ejemplo en agua destilada o en soluci´on de Ringer.
Las soluciones de di´alisis seg´un la invenci´on permiten, en comparaci´on con las soluciones de di´alisis conocidas, que contienen glucosa como substancia osm´oticamente activa, una mayor duraci´on de utili- zaci´on, es decir el tiempo de residencia de la soluci´on de di´alisis es mayor. De este modo es posible, por ejemplo cuando se utiliza la soluci´on de di´alisis seg´un la invenci´on llevar a cabo la CAPD durante un lapso de tiempo de 12 horas (sin recambio). La soluci´on de di´alisis seg´un la invenci´on es tambi´en especialmente ventajosa para pacientes con funci´on residual de los ri˜nones. La resorci´on de la substancia osm´oticamente activa queda claramente reducida seg´un la invenci´on. Adem´as otra ventaja consiste en que el hidroxietilalmid´on empleado seg´un la invenci´on es f´acilmente degradable y no es t´oxico.
Los ejemplos siguientes sirven para explicar la invenci´on.
Ejemplo 1
Se prepar´o una soluci´on de di´alisis seg´un la invenci´on con empleo de los componentes indicados a continuaci´on (pesada/1000 ml):
Hidroxietilalmid´on 75,0 g
Mw 29.000 Ms 0,23 Ds 0,21 C2/C6 8,7
Cloruro s´odico 5,435 g
L-Lactato s´odico (soluci´on al 50%) 8,97 g
Cloruro de calcio 0,2573 g
Cloruro de magnesio 0,0508 g
Agua para finalidades de inyecci´on 945 ml
La obtenci´on de la soluci´on de di´alisis seg´un la invenci´on se llev´o a cabo de la manera siguiente:
Se introdujeron en 945 ml de agua para finalidades de inyecci´on en el orden siguiente el cloruro de sodio indicado, el L-lactato de sodio (soluci´on al 50%), el cloruro de calcio, el cloruro de magnesio y el hidroxietil-almid´on y se disolvieron bajo agitaci´on. Tras la disoluci´on completa se agregaron 0,25 g de carbono activo (DAB 9) y al cabo de 20 minutos de agitaci´on se filtr´o a trav´es de capas filtrantes de Seitz Supra EK lP y a continuaci´on a trav´es de membrana filtrante de 0,2 µm en el tanque de refrigeraci´on. El valor del pH se ajust´o bien mediante adici´on de ´acido clorh´ıdrico al 25% o de hidr´oxido de sodio a pH 5,8 hasta 5,9. La soluci´on obtenida se filtr´o a continuaci´on a trav´es de prefiltro de membrana y seguidamente a trav´es de filtro de membrana de 0,2 µm. Seguidamente se envas´o la soluci´on en recipientes adecuados y tras la obturaci´on de los recipientes se esteriliz´o.
Esterilizaci´on: Nivel 121◦C, 15 min.
Adem´as del tiempo de equilibrado.
La soluci´on obtenida ten´ıa las caracter´ısticas siguientes:
Valor de pH: 5,0 hasta 6,0
Densidad: 1,032 hasta 1,038
Osmolaridad: 2,72 mosmol/l Valoraci´on de la acidez: 0,3-2,0 mmol NaOH/l
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Ejemplo 2
Se ensay´o la soluci´on de di´alisis preparada en el ejemplo 1 en lo que se refiere a su actividad como soluci´on de di´alisis.
Con fines comparativos se emple´o una soluci´on de di´alisis que se prepar´o del mismo modo que la soluci´on de di´alisis preparada en el ejemplo 1 y que presentaba la misma composici´on que la soluci´on del ejemplo 1 con la excepci´on de que en lugar del hidroxietilalmid´on empleado en el ejemplo 1, se emplearon 42,5 g/l de glucosa.
Los ensayos se llevaron a cabo de manera usual, emple´andose como animales de ensayos conejos ur´emicos (5/6 nefreptomados).
En los grupos de ensayo, en los cuales se ensay´o la actividad de HES, se ensayaron 6 animales y en el grupo, en el que se utiliz´o glucosa, como substancia osm´oticamente activa se ensayaron 8 animales.
En estos ensayos se determin´o durante el desarrollo de la di´alisis a las 2 horas, 4 horas, 6 horas y 12 horas respectivamente la ultrafiltraci´on y el porcentaje en que se encontraba la substancia osm´oticamente activa empleada en cada caso (es decir hidroxietilalmid´on o glucosa).
Los resultados muestran que el hidroxietilalmid´on presenta, frente a la glucosa, una excelente ultra- filtraci´on, incluso durante un lapso de tiempo de 12 horas. Adem´as se observa por los resultados que, cuando se utiliza hidroxietilalmid´on, se produce s´olo una resorci´on relativamente peque˜na, verific´andose durante un lapso de tiempo de 12 horas una resorci´on de ´unicamente 60-70%, mientras que, cuando se utiliza glucosa, se resorbe ya la glucosa al cabo de un tiempo relativamente corto en una cantidad considerable y al cabo de un lapso de tiempo de 12 horas se hab´ıa resorbido la totalidad de la glucosa.
Los resultados, que se obtuvieron en los ensayos, pueden verse en las tablas A hasta D.
TABLA A Ultrafiltraci´on (ml) HES (Fase de terapia)
Tiempo de Primer Segundo Tercer Cuarto Quinto Sexto residencia animal animal animal animal animal animal
2 h 30 20 20 130 125 50
4 h 100 55 75 60 130 105
6 h 200 80 95 120 145 135
12 h 100 175 105 140 180 210
TABLA B Ultrafiltraci´on (ml)
Glucosa al 4,25% (Fase de terapia)
Tiempo de Primer Segundo Tercer Cuarto Quinto Sexto S´eptimo Octavo residencia animal animal animal animal animal animal animal animal
2 h 100 105 125 55 - 5 90 85 90
4 h 100 100 140 - 60 60 55 75
6 h 40 70 70 35 - 40 - 40 35 0
12 h - 130 - 80 - 50 - 85 - 160 - 200 - 125 - 150
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TABLA C
Porcentaje de reencuentro en el desarrollo de la di´alisis HES
Tiempo de Primer Segundo Tercer Cuarto Quinto Sexto residencia animal animal animal animal animal animal
2 h 65,6 61,5 73,4 42,6 74,4
4 h 64,6 57,0 47,7 66,2 68,7
6 h 70,4 41,0 51,6 54,1 66,5
12 h 23,3 39,3 38,4 38,5 48,0
TABLA D
Porcentaje de reencuentro en el desarrollo de la di´alisis.
Cuando se utiliz´o glucosa (4,25%) todos los valores encontrados estaban situados por debajo del 10%.
Ejemplo 3
Se repiti´o el ejemplo 1 con la excepci´on de que, en lugar del hidroxietilalmid´on all´ı utilizado, se emplearon 75 g de un hidroxietilalmid´on con las caracter´ısticas siguientes:
Mw 130.000
Ms 0,4
Ds 0,35
C2/C6 9
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REIVINDICACIONES
1. Empleo de hidroxietilalmid´on como substancia osm´oticamente activa en una soluci´on de di´alisis para la di´alisis peritoneal, conteniendo la soluci´on, adem´as del hidroxietilalmid´on, electrolitos y/o aditi- vos o soles, caracterizado porque el hidroxietilalmid´on presenta un peso molecular Mw de 10.000 hasta 150.000, una substituci´on MS de 0,10 hasta 0,40, una substituci´on DS de 0,09 hasta 0,35 y una proporci´on de substituci´on de C2/C6 de≥ 8.
2. Empleo de hidroxietilalmid´on seg´un la reivindicaci´on 1, caracterizado porque el hidroxietilal- mid´on presenta un peso molecular Mw de 10.000 hasta 55.000.
3. Empleo de hidroxietilalmid´on seg´un la reivindicaci´on 2, caracterizado porque el hidroxietilal- mid´on tiene un peso molecular de 20.000 hasta 29.000.
4. Empleo de hidroxietilalmid´on seg´un las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la substi- tuci´on molar MS de hidroxietilalmid´on es de 0,10 hasta 0,24.
5. Empleo de hidroxietilalmid´on seg´un la reivindicaci´on 4, caracterizado porque la substituci´on MS del hidroxietilalmid´on es de 0,20 hasta 0,04.
6. Empleo de hidroxietilalmid´on seg´un las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el hidroxie- tilalmid´on presenta una substituci´on DS de 0,09 hasta 0,23.
7. Empleo de hidroxietilalmid´on seg´un las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el hidroxie- tilalmid´on tiene una proporci´on de C2/C6 de 8 a 25.
8. Empleo de hidroxietilalmid´on seg´un las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el hidroxie- tilalmid´on se presenta en una concentraci´on del 3 al 10% en peso referido a la soluci´on acabada.
9. Empleo de hidroxietilalmid´on seg´un las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque contiene de 3 a 10% en peso de hidroxietilalmid´on, 125 a 150 mMol/l de Iones sodio, de 90 hasta 115 mMol/l de iones cloruro, de 0,3 hasta 1,5 mMol/l de iones magnesio, de 1,0 hasta 2,5 mMol/l de iones calcio y de 30 a 45 mMol/l de lactato y/o acetato y/o bicarbonato.
10. Empleo de hidroxietilalmid´on seg´un las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque contiene como otro componente de 0,1 hasta 4,25% en peso, referido a la soluci´on acabada, de glucosa.
11. Soluci´on de di´alisis para la di´alisis peritoneal, que contiene hidroxietilalmid´on como substan- cia osm´oticamente activa, electrolitos y/o aditivos usuales caracterizada porque el hidroxietilalmid´on presenta un peso molecular Mw de 10.000 hasta 55.000, una substituci´on MS de 0,10 hasta 0,40, una substituci´on DS de 0,09 hasta 0,35 y una proporci´on de substituci´on de C2/C6 de≥8.
12. Soluci´on de di´alisis seg´un la reivindicaci´on 11, caracterizada porque el hidroxietilalmid´on tiene un peso molecular de 20.000 hasta 29.000.
13. Soluci´on de di´alisis seg´un las reivindicaciones 11 y 12, caracterizada porque la substituci´on molar MS del hidroxietilalmid´on es de 0,10 hasta 0,24.
14. Soluci´on de di´alisis seg´un la reivindicaci´on 13, caracterizada porque la substituci´on MS del hidroxietilalmid´on es de 0,20 hasta 0,24.
15. Soluci´on de di´alisis seg´un las reivindicaciones 11 a 14, caracterizada porque el hidroxietilalmid´on presenta una substituci´on DS de 0,09 hasta 0,23.
16. Soluci´on de di´alisis seg´un las reivindicaciones 11 a 15, caracterizada porque el hidroxietilalmid´on tiene una proporci´on de C2/C6 de 8 hasta 25.
17. Soluci´on de di´alisis seg´un las reivindicaciones 11 a 16, caracterizada porque el hidroxietilalmid´on se presenta en una concentraci´on de 3 a 10% en peso, referido a la soluci´on acabada.
18. Soluci´on de di´alisis seg´un las reivindicaciones 11 a 17, caracterizada porque contiene de 3 a 10%
en peso de hidroxietilalmid´on, 125 a 150 mMol/l de iones sodio, de 90 hasta 115 mMol/l de iones cloruro, de 0,3 hasta 1,5 mMol/l de iones magnesio, de 1,0 hasta 2,5 mMol/l de iones calcio y de 30 a 45 mMol/l
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de lactato y/o acetato y/o bicarbonato.
19. Soluci´on de di´alisis seg´un las reivindicaciones 11 a 18, caracterizada porque contiene como otros componentes de 0,1 hasta 4,25% en peso, referido a la soluci´on acabada, de glucosa.
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.
Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.
