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Editores de la edición en idioma inglés:

Laurence M. Demers, Ph. D., F.A.C.

1

, Carole A. Spencer, Ph. D., F.A.C.B.

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Editores traducción de la edición en idioma español:

Liliana M. Bergoglio, MD

3

, Jorge H. Mestman, MD

4

Nota del Editor:

Medicina & Laboratorio ha recibido autorización de Academia Nacional de Bioquímica Clínca para reproducir, en su totalidad, la «Guía de Consenso para el Diagnóstico y Seguimiento de la Enfermedad Tiroidea», como una excelente herramienta de mejo- ramiento continuo en el manejo de las pruebas tiroideas, de vital importancia para la región, documento que llegará en tres entregas consecutivas.

Demers LM, Spencer CA.

Demers LM, Spencer CA.

Demers LM, Spencer CA.

Demers LM, Spencer CA.

Demers LM, Spencer CA. Guía de consenso para el diagnóstico y seguimiento de la enferme- dad tiroidea. Medicina & Laboratorio 2005; 11: 11-38.

Módulo 28 (Guías de manejo), número 1 (1/3). Editora Médica Colombiana S.A., 2005.

1 Colegio de Medicina, Universidad Estado de Pensilvania. M.S. Centro Médico Hershey, Hershey, PA, EE.UU.

2 Universidad del Sur de California, Los Angeles, CA, Estados Unidos

3 Bioquímica Endocrinóloga, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina

4 Médico Endocrinólogo, Universidad del Sur de California, Los Angeles, CA, Estados Unidos

The National Academy of Clinical Biochemistry, Washington, D.C.

Prefacio

Las pruebas bioquímicas constituyen el pilar fundamental para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad tiroidea.

A pesar de los avances en los instrumen- tos de medición y las mejoras en la sen- sibilidad y especificidad de los ensayos actuales, todavía se observa variabilidad método a método y susceptibilidad a las interferencias.

La amplia variedad de herramientas dis- ponibles para evaluar la función tiroidea, generó por parte de numerosas organi- zaciones profesionales la idea de racio- nalizar su uso mediante recomendacio- nes prácticas que no excluyeran la rela- ción costo-beneficio.

La Academia Nacional de Bioquímica Clí- nica (NABC por The National Academy of Clinical Biochemistry), integrante de

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la Asociación Americana de Química Clí- nica, continuando con el propósito de ofrecer pautas de consenso sobre prue- bas de laboratorio relacionadas con dis- tintas patologías, alentó y respaldó la elaboración de esta monografía, dedica- da a médicos y profesionales del labora- torio clínico. Sin duda, de las recomen- daciones elaboradas por la NACB hasta el presente, las de Tiroides han sido las más difundidas.

Las recomendaciones, surgieron a partir de un proceso colaborativo que involu- cró a múltiples organizaciones de todo el mundo dedicadas a estudiar los proble- mas de tiroides. Miembros de la Asocia- ción Americana de Química Clínica, Aso- ciación Americana de Endocrinología Clí- nica, Asociación de Tiroides de Asia y Oceanía, Asociación Americana de Tiroi- des, Asociación Británica de Tiroides, Sociedad Americana de Endocrinología, Asociación Europea de Tiroides, y Aso- ciación Latinoamericana de Tiroides, de- dicaron tiempo y experiencia a la elabo- ración o a la crítica del texto final, y son reconocidos en el apéndice A.

El objetivo era establecer pautas de con- senso a nivel internacional, y paralela- mente identificar los aspectos para los cuales un consenso era muy difícil de lo- grarse a causa de las asimetrías cultu- rales, político-económicas, medioambien- tales y nutricionales entre los distintos países.

Con la conciencia de estas divergencias, el proceso de revisión global fue conside- rado crítico. Pero sorprendentemente, la mayoría de las pautas contenidas en esta monografía alcanzaron un consenso su- perior al 95%.

El proceso, llevó dos años. El primer borrador se elaboró con el valioso apor- te de los manuscritos solicitados a los expertos reconocidos en el Prólogo, y fue

distribuido en el Congreso Internacional de Tiroides en Kyoto en octubre del 2000 y exhibido en el sitio web de la NACB (www.nacb.org) durante el año 2001 para su discusión. Las recomendaciones bá- sicas también fueron presentadas en se- siones destinadas a edificar el consenso en varios eventos científicos durante el mismo año.

Los resultados de estas sesiones, junto con los de la revisión electrónica, fueron utilizados para desarrollar un segundo borrador que fue puesto en el sitio web de la NACB en enero del 2002 para el comentario final. El texto fue concluido para la publicación y la visualización elec- trónica en junio del 2002, y fue publica- do como el número de enero del 2003 de la revista Thyroid (Thyroid 2003; 13: 4- 126).

La presente traducción al idioma espa- ñol corresponde a esa actualización. La monografía ha sido traducida también a los siguientes idiomas: polaco, ruso, fran- cés, y está en proceso la versión en chi- no.

Las recomendaciones están orientadas a integrar los aspectos técnicos de las prue- bas bioquímicas y citológicas para eva- luar la función tiroidea, con los criterios de comportamiento analítico necesarios para su óptima utilización clínica en un entorno global cada vez más sensible a los costos. Están diseñadas para ofrecer a médicos y bioquímicos una descripción de la robustez y de las limitaciones de estas pruebas. En este contexto, es de- seable que la información presentada ayu- de a los médicos a actuar en forma con- junta y eficaz con el laboratorio cuando se introduzca o se cambie un método, o cuando un resultado sea discordante con la clínica del paciente. Los laboratorios, a su vez, deberían poder definir, a partir de ellas, su perfil de eficiencia óptimo.

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La importancia de esta relación entre el laboratorio y los médicos se enfatiza en cada capítulo.

La monografía provee información bioquí- mica y clínica actualizada contenida en secciones referidas a Factores Pre-analí- ticos, determinación de Hormonas Tiroi- deas Totales y Libres, Anticuerpos Anti- tiroideos, TSH, Tiroglobulina, Calcitoni- na y proto-oncogen RET, mediciones de Yodo, Punción Aspirativa con Aguja Fina (PAAF) y Screening para el Hipotiroidis- mo Congénito.

Estas recomendaciones fueron objeto de unanimidad en cuanto a su necesidad, pero de manera esperable apareció la primera limitación que es la de conciliar esa necesidad con su insuficiencia actual para abarcar una realidad global.

En los intentos de consensuar, nunca es posible unificar de manera ideal todas las opiniones, especialmente cuando exis- ten asimetrías como las mencionadas entre distintos países, por lo cual, reali- dades muy diferentes deberían continuar siendo abordadas de maneras originales.

Sin embargo, los procesos de consenso conllevan una necesaria gradualidad, con- tinuando con la cual, los diálogos críti- cos podrán incrementarse en la medida en que con la traducción a más idiomas, la información presentada tenga aún mayor difusión.

Por otra parte, ninguna pauta debería ser estática, y es en este sentido, que se es- pera que los comentarios y las críticas, que puedan sumarse luego de la lectura del texto en español, puedan contribuir al enriquecimiento de una futura versión.

Liliana M. Bergoglio Jorge H. Mestman Carole A. Spencer

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Sección 1

Prólogo e introducción

Los médicos necesitan el respaldo de un laboratorio de alta calidad para lograr un diagnóstico preciso y un manejo efectivo, y a un costo razonable de los problemas tiroideos. En algunos casos, cuando hay una sospecha clínica fuerte de disfunción tiroidea, por ejemplo en el hipertiroidis- mo clínico en un adulto joven, o ante la presencia de una masa tiroidea de creci- miento rápido, las pruebas de laborato- rio simplemente confirman la sospecha clínica. Pero en la mayoría de los pacien- tes, los síntomas son tan sutiles que la patología sólo se puede detectar median- te una evaluación bioquímica o citopato- lógica. Independientemente de cuán evi- dente o poco claro sea el problema, es fundamental lograr la amplia colabora- ción entre médicos y profesionales del laboratorio para alcanzar un manejo óp- timo y efectivo en costos del paciente.

La disfunción tiroidea, en especial el hi- potiroidismo causado por deficiencia de yodo, es un problema mundial de la sa- lud pública, pero la carencia de yodo no es un problema que afecta de manera homogénea a la población de un mismo país. Estudios tanto europeos como es- tadounidenses sugieren que esta deficien- cia debería considerarse más bien como un «problema localizado», es decir que puede tener una mayor prevalencia en algunas áreas de un país que en otras [1-3]. La creación de esta Monografía de Consenso es el resultado de un esfuerzo conjunto que involucró a muchos espe- cialistas en tiroides de una serie de or- ganizaciones profesionales mundiales de- dicadas a la patología tiroidea: American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), Asia & Oceania Thyroid Asso- ciation (AOTA), American Thyroid Asso- ciation (ATA), British Thyroid Associa-

tion (BTA), European Thyroid Associa- tion (ETA) y Latin American Thyroid Society (LATS). Estas organizaciones son líderes en materia de tiroides y han pu- blicado normas para el tratamiento de la enfermedad tiroidea en cada región del mundo. Debido a que los factores geo- gráficos y económicos influyen en el uso de los métodos para explorar la función tiroidea, esta monografía se centrará en los aspectos técnicos de dichas pruebas y en los criterios de calidad necesarios para su utilización óptima en un entor- no global cada vez más afectado por los costos. Los médicos y los laboratorios del mundo se inclinan de manera indivi- dual por diferentes estrategias para eva- luar la función tiroidea [4]. La presente Guía de Consenso no puede abarcar toda esta gama de opiniones, sin embargo, se espera que sus lectores aprecien los es- fuerzos realizados para conciliar algunas de estas diferencias en una estrategia recomendable. El texto incluye la mayo- ría de los ensayos y procedimientos en general realizados para diagnosticar y tratar la enfermedad tiroidea, de mane- ra que pueda ofrecer tanto al bioquímico como al médico un panorama general de la capacidad y de las limitaciones actua- les de aquellos de uso más generalizado.

Las recomendaciones se acordaron con un 95% de consenso, a menos que se in- dique lo contrario. Se halla abierta la recepción de comentarios que pudieran mejorar la presente monografía para una próxima revisión.

A. Recursos adicionales

Las recomendaciones clínicas vigentes, están publicadas en las referencias 4-11.

Además, los libros de texto «Thyroid» y

«The Thyroid and its Diseases»

(www.thyroidmanager.org) son también referencias útiles [12, 13]. El sitio web de la American Thyroid Association (ATA) (www.thyroid.org) ofrece una lista

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de los síntomas que sugieren enferme- dad tiroidea, junto con los códigos ICD- 9 recomendados a Medicare. Las reco- mendaciones pueden variar en función de las diferentes regiones del mundo. Se puede obtener mayor información en cada una de las organizaciones nacionales e internacionales de tiroides: Asia & Oce- ania Thyroid Association (AOTA:

www.dnm.kuhp.kyoto-u.ac.jp/AOTA);

American Thyroid Association (ATA:

www.thyroid.org); European Thyroid Association (ETA: www.eurothyroid.com) y Latin American Thyroid Society (LATS:

www.lats.org).

B. Perspectiva histórica

Durante los últimos cuarenta años los avances en la sensibilidad y especificidad de los métodos bioquímicos para evaluar la función tiroidea, el desarrollo de la punción aspirativa con aguja fina (PAAF) y las mejoras en las técnicas citológicas han tenido un notable impacto en las estrategias clínicas para diagnosticar y tratar la enfermedad tiroidea. En la dé- cada del 50, sólo se disponía de una prueba tiroidea sérica, una estimación indirecta de la concentración de tiroxina total circulante (TT4) (libre y unida a proteínas), mediante la técnica del yodo unido a proteínas (PBI). En la actuali- dad, la concentración urinaria de yodo se determina directamente mediante las técnicas de cenizas secas o húmedas y se la utiliza para calcular la ingesta de yodo en la dieta. El desarrollo de inmu- noensayos competitivos a principios de la década del 70 y más recientemente de

ensayos inmunométricos «sandwich» no competitivos (IMA) ha mejorado gradual- mente la especificidad y sensibilidad de los ensayos tiroideos. Actualmente están disponibles las determinaciones séricas de hormonas tiroideas circulantes tota- les (T4T y T3T) y libres (T4L y T3L) [14,15]. Además se cuenta con las deter- minaciones de proteínas transportado- ras de hormonas tiroideas: Globulina transportadora de tiroxina (TBG), Trans- tiretina (TTR)/Prealbúmina (TBPA) y Al- búmina (16). Los avances en la sensibi- lidad de los ensayos de Tirotrofina (TSH), posibilitaron su uso para la de- tección tanto del hiper como del hipoti- roidismo. Además, las determinaciones séricas de Tiroglobulina (Tg), proteína precursora de las hormonas tiroideas, y de Calcitonina (CT) se han convertido en importantes marcadores tumorales para el manejo de pacientes con carcinomas tiroideos diferenciados y medulares, res- pectivamente. El reconocimiento de que la autoinmunidad es una causa muy im- portante de disfunción tiroidea ha con- ducido al desarrollo de métodos más sen- sibles y específicos para autoanticuerpos anti-peroxidasa tiroidea (TPOAb), anti- tiroglobulina (TgAb) y anti-receptor de TSH (TRAb). Actualmente, los ensayos tiroideos de rutina se realizan en mues- tras de suero por métodos automáticos o manuales que utilizan anticuerpos es- pecíficos [17]. La metodología continúa evolucionando a medida que se estable- cen normas de calidad y se desarrollan nuevas tecnologías e instrumentos.

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Sección 2

Factores pre-analíticos

Afortunadamente, la mayor parte de las variables pre-analíticas tienen poco efec- to en la determinación de TSH, el análi- sis más comúnmente utilizado para eva- luar el estado tiroideo en pacientes am- bulatorios. Las variables analíticas, y la presencia de sustancias interferentes en la muestra, pueden influir en la unión

de las hormonas tiroideas a las proteí- nas plasmáticas, y así disminuir la exac- titud de un diagnóstico basado en las determinaciones de hormonas tiroideas totales y libres más que en las de TSH (ver Tabla 1). Como se discutirá más adelante [Sección-2 B2 y Sección-3 B3(c)viii] los valores de T4L y de TSH pueden conducir a diagnósticos erróneos en pacientes hospitalizados con enferme- dades severas no tiroideas (NTI). De he- cho, estos pacientes eutiroideos, con fre-

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cuencia presentan valores anormales de TSH y/o de hormonas tiroideas totales y libres. Lo mismo puede ocurrir por in- gestión de medicamentos que interfieren con la secreción o la síntesis hormonal.

Cuando existe una sospecha importante de que alguna de estas variables pudiera afectar los resultados de los ensayos, es necesario consultar con el médico o el bioquímico especialistas.

Además de la variabilidad fisiológica in- trínseca, factores individuales, tales como anormalidades genéticas en las proteínas transportadoras, o enfermedades severas no tiroideas (NTI) pueden influir en la sensibilidad y en la especificidad clíni- cas de un ensayo. Asimismo, factores iatrogénicos como la administración de medicamentos tiroideos y no tiroideos (por ejemplo: glucocorticoides, betablo- queantes), y otros factores en la mues- tra, como la presencia de autoanticuer- pos anti-hormonas tiroideas, anti-Tg, y anticuerpos heterófilos (HAMA) puede afectar la exactitud del diagnóstico al conducir a una interpretación errónea del resultado de un ensayo. La Tabla 2 enu- mera los factores pre-analíticos que se deben considerar en la interpretación de los ensayos tiroideos.

A. Variables fisiológicas

En la práctica, en los adultos ambulato- rios, variables como edad, sexo, raza, estación del año, fase del ciclo menstrual, hábito de fumar, actividad física, ayuno o estasis venosa inducida por la fleboto- mía, ejercen efectos menores sobre los rangos de referencia de los ensayos tiroi- deos [18]. Dado que las diferencias debi- do a estas variables fisiológicas son me-

nores que las diferencias entre los dis- tintos métodos de ensayo, se las consi- dera insignificantes, en la práctica clíni- ca. (Recomendación Nº 1).

1. Relación TSH/T4L

La comprensión de la relación normal que existe entre los niveles séricos de T4 libre (T4L) y TSH es esencial para la in- terpretación de los ensayos tiroideos. Un eje hipotálamo-hipofisario intacto es un requisito necesario si se quieren usar las determinaciones de TSH para diagnosti- car disfunción tiroidea primaria [19].

Varias condiciones clínicas y agentes far- macológicos pueden alterar la relación T4L/TSH. Como muestra la Tabla 1 es más frecuente encontrar falsos resulta- dos en la determinación de T4L que en la de TSH.

Cuando la función hipotálamo-hipofisa- ria es normal, se produce una relación logarítmica/lineal inversa entre la TSH y la T4L séricas por la retroalimentación negativa que ejercen las hormonas tiroi- deas inhibiendo la secreción de TSH hi-

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pofisaria. Por lo tanto, la función tiroi- dea se puede determinar directamente, midiendo el producto primario de la glán- dula tiroides, T4 (preferentemente como T4 libre) o indirectamente, midiendo TSH, que refleja (de manera inversa) la concentración de la hormona tiroidea detectada por la hipófisis. De esto se desprende que una TSH elevada y una T4L baja son características del hipoti- roidismo, mientras que una TSH baja y una T4L elevada lo son del hipertiroidis- mo. De hecho, desde que ha mejorado la sensibilidad y especificidad de los ensa- yos de TSH, se acepta que el procedimien- to indirecto (determinación de TSH séri- ca) ofrece una mayor sensibilidad para la detección de disfunción tiroidea que el procedimiento directo (determinación de T4L) [10].

Existen dos razones para utilizar una estrategia diagnóstica basada en la TSH para pacientes ambulatorios:

1. Como lo muestra la Figura 1, las con- centraciones séricas de TSH y de T4L

presentan una relación inversa loga- rítmica/lineal, de manera tal que li- geras modificaciones en la T4L pro- ducirán una respuesta mucho mayor (amplificada) en la TSH [20].

2. Las variaciones individuales en los va- lores de los ensayos tiroideos junto con estudios realizados en gemelos sugieren que cada individuo tiene un nivel propio de T4L genéticamente de- terminado [21, 22]. Cualquier exce- so o deficiencia leves de T4L será de- tectado por la hipófisis con relación al valor de T4L propio de ese indivi- duo en particular, y provocará una respuesta amplificada e inversa en la secreción de TSH. En consecuencia, en las primeras etapas de la disfun- ción tiroidea, una anormalidad en la TSH precederá a una anormalidad en la T4L, ya que la TSH responde ex- ponencialmente a cambios sutiles de la T4L que aún se halla dentro de los límites de referencia de la población.

Esto se debe a que los límites de re- ferencia de T4L de la población son

Figura 1. Relación entre la TSH y la T4L séricas en individuos que presentan un estado tiroideo estable y una función hipotálamo-hipofisaria normal. Adaptado de la referencia [20].

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amplios, y reflejan los diferentes ni- veles individuales de la cohorte de su- jetos normales incluidos en el estu- dio para determinar el rango de refe- rencia.

En la actualidad, la determinación de TSH sérica es el indicador más confia- ble del estado tiroideo a nivel tisular. En los estudios de exceso o deficiencia leves de hormona tiroidea (TSH anormal/T4L y T3L normales) se observan anormali- dades en los marcadores de acción de la hormona tiroidea en diversos tejidos (co- razón, cerebro, hueso, hígado y riñón).

Estas anormalidades generalmente se revierten cuando se inicia el tratamiento para normalizar la TSH [23-26].

Es importante reconocer las situaciones clínicas en las que los valores de TSH o de T4L pueden generar un diagnóstico erróneo. Entre ellas se incluyen anorma- lidades en la función hipotalámica o hi- pofisaria, incluyendo tumores hipofisa- rios productores de TSH [27-29]. Ade-

más, como se muestra en la Figura 2, los valores de TSH resultan equívocos para el diagnóstico durante los períodos transitorios de estado tiroideo inestable, como el que se presenta en la fase tem- prana del tratamiento para el hiper o el hipotiroidismo, o en el cambio de dosis de L-T4. Se necesitan entre 6 y 12 sema- nas para que la TSH hipofisaria se ree- quilibre de acuerdo al nuevo estado de hormonas tiroideas [30]. Estos períodos de estado tiroideo inestable también pue- den presentarse luego de una tiroiditis, incluyendo la tiroiditis post parto duran- te la cual es posible observar discordan- cia entre TSH y T4L. (Recomendación Nº 2).

Las drogas que influyen en la secreción hipofisaria de TSH (por ejemplo, dopa- mina, glucocorticoides, etc.) o que alte- ran la unión de las hormonas tiroideas a las proteínas plasmáticas, también pueden provocar valores discordantes de TSH [Sección-3 B3(c)vi].

Figura 2. Demora en la reestabilización de la TSH hipofisaria durante los períodos de transición con estado tiroideo inestable posteriores al tratamiento del hiper o del hipotiroidismo.

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