J. LAPORTE, M. J. ReSELLó, J. EsPERALBA, J. M. GuAÑADENS y J. R. LAPORTE

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Sesi61z del día 22 de diciembre ele 1971

LITIO Y MECANISMOS ADRENERGICOS

J.

LAPORTE, M.

J.

ReSELLó,

J.

EsPERALBA,

J.

M. GuAÑADENS y

J.

R. LAPORTE

INTRODUCCIÓN.- El conducto deferente aislado de diversos anima- les de experimentación, especialmente la rata, constituye un preparado muy útil para el estudio de los mecanismos adrenérgicos y de las interac- ciones que desarrollan diversos fármacos a este nivel. Algunos psicofár- macos son capaces de modificar las respuestas del citado preparado a los agentes simpaticonúméticos directos e indirectos. Al vaciar los depósi- tos de catecolaminas de los tejidos, la .reserpi11a abole las respuestas a la tiramina, prototipo de simpaticomimético indirecto. La cocaína poten- cia notablemente los efectos de la adrenalina y la noradrenalina al inhi- bir la recaptación en la terminación adrenérgica y quedar mayor cantidad de catecolatnina en disposición de estimular los receptores. La desmetil- imipramina (DMI), antidepresivo tricíclico, también potencia los efectos de las catecolaminas añadidas al medio por una acción inhibidora de la recaptación. Todos estos efectos de fármacos con acción central sobre modelos experimentales de sinapsis adrenérgicas periféricas demuestran que, a pesar de las notables diferencias, .las sinapsis centrales y perifé- ricas tienen características funcionales similares.

El litio fue introducido en terapéutica por Garrod como antigo- toso a fines del siglo pasado. Con posterioridad llegó a utilizarse el bromuro de litio como antiepiléptico y sedante. En la década de los años cuarenta resurgió el interés por el litio, esta vez en forma de clo- ruro, como sustituto de la sal común en el tratamiento de los edemas cardíacos y de la hipertensión artedal. En estos últimos años, y a raíz de una observación de CADJ::: (1949), las sales de litio han pasado a ocu- par un lugar importante en el tratamiento de los estados maníacos.

Si bien el litio no muestra actividad alguna en las pruebas corrientes a que se someten los animales de laboratorio para seleccionar fármacos con posible actividad antipsicótica (GERSHON, 1971), diversas publica- ciones recientes dan cuenta de efectos del litio sobre el metabolismo de las cetecolaminas, así como de efectos farmacológicos diversos. Ello

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98 ANALES. SECClÓN ESPECIALJDAOES

nos ha llevado a investigar sí el litio era capaz de modificar las respues- tas del conducto deferente de rata a los adrenérgicos en diversas condi- ciones experimentales, y poner en evidencia los posibles efectos de este elemento a nivel de las sinapsis adrenérgicas periféricas.

METÓDICA EXPERT.MENTAL.-Ratas Wistar de 300 g. se han tra- tado con 3 mEq/kg/ día de COJLi2 disuelto en glucosa al 5 %, median- te inyección intraperitoneal dos veces al día. Ratas control han sido in- yectadas con el mismo volumen de la solución de glucosa al 5 %. Al cabo de diez días se sacrifican los animales y se aislan los conductos deferentes que se colocan en un baño de órgano de 30 ml. de capaci- dad con solución de Krebs aireada con carbógeno. La temperatura del baño se mantiene constante a 30° C. Un extremo del preparado se fija a una palanca isotónica de inscripción frontal sobre un quimógrafo con papel ahumado. La palanca permite un aumento de unas 10 veces y se contrapesa para obtener una tensión en reposo de 500 mg. Tras un pe- riodo de 60 minutos necesario para conseguir la equilibración del pre- parado se efectúan curvas dosis-efecto con noradrenalina y con tiramina antes y después de añadir al baño DMI (3 X 10-7 g/1.) durante 20 mi- nutos. En conductos deferentes procedentes de animales control se rea- lizan además curvas dosis-efecto con noradrena]jna y tiramina en pre- sencia de litio o tras la incubación con litio durante una hora.

Determinaciones de litemia por el método de AMDISEN (1967) me- diante fotómetro de llama Eppendorf han sido practicadas por los Labo- ratorios Lasa.

REsuLTADOS . -Durante el período de tratamiento los animales pre- sentan pérdida de peso, ataxia, poliuria y una mortalidad de alrededor del 25 %. Con las dosis administradas se han obtenido niveles de lite- mía de 2,23 mEq/1. Esta cifra corresponde a la media de 12 animales, si bien los lúnites son bastante amplios. En los animales no pretratados la litemia era de 0.06 mEq/1. (media de 14 animales}.

En los animales no pretratados las respuestas a la noradrenali11a Y a la tíramina no son modificadas por la incubación con litio durante una hora antes de iniciar la curva dosis-respuesta, ni cuando las estimulado·

nes se practican en presencia de litio.

En los animales pretratados no se modifica la respuesta directa in~u­

cída por la noradrenalina ni por la tltamina. Sin embargo, tras la m·

cubacíón del preparado durante 20 minutos con DMI (3 X l0-7 g/1) las ulteriores respuestas a la tíramina, si bien resultan inhibidas, son significativamente mayores que las obtenidas en iguales circunstancias en animales no pretratados con litio (Fig. 1). Comparando los efectos de una dosis :lija de tiramina (3,3 X lo-s g/1) tras incubación con DMI se observa que en el conducto deferente del animal no pretratado se

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FIG. l . -Respuesta del conducto deferente de ratas normales o pretratadas con CO. Li: (3 mEq/Kg/día) durante 10 días a la tiramina, antes y después de la

incubación con DMI (3 X 1Q·7 g/1) durante 20 minutos.

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Tiramina antes de DMI en normales y pretratados con litio.

Tiramina después de DMI en normales.

Tiramina después de DMI en pretratados con litio.

Valores expresados po.r .la medi:l ± E.S. de 22-25 experiencias.

consigue una respuesta del 20 % de la maximal, mientras que en los animales pretratados con litio, la citada respuesta alcanza el 40 % de la maximal (Fig. 2).

DISCUSIÓN.-Basándose en la teoría adrenérgica de las psicosis, se ha estudiado la posibilidad de que el litio modificase el metabolismo de las catecolaminas en las sinapsis del sistema nervioso central. Aunque no existen resllltados concluyentes, algunos de ellos inclinan a pensar que el litio favorece la recaptación de las catecolaminas. Así, BALDESSA- RINI y YORKE (1970) han comprobado un aumento del uptake de nora- clre11alina por los sinaptosomas cerebrales de las ratas tratadas con litio.

MURPHY y col. ( 1969) han observado un aumento de la captación de serotonina por las plaquetas procedentes de enfermos maníacos-depresi- vos sometidos a tratamiento con litio. Señalemos que las plaquetas tie- nen bastantes similitudes funcionales con las terminaciones adrenérgicas.

Recientemente han aparecido algunos trabajos que ponen de manifiesto efectos del litio sobre las sinapsis adrenérgicas periféricas. Según FRA·

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100 ANALES. SECCIÓN ESPECIALIDADES

ZER, HANCOCK y MENDELS (1971), en el corazón aislado de cobaya el litio reduce el efecto inotropo positivo de la noradrenalina y del isopro- terenol, así como el aumento de fosforilasa inducido por estas catecola- minas. En el hombre, FANN y col. (1972) han observado que el litio dis- minuye el efecto hipertensor de la noradrenalina, pero no mod.i.6.ca el efecto hipertensor de la tíramina. Sin olvidar que la inhibición de la adenilciclasa, demostrada por FoRN y VALDECASAS ( 1971 ), seguramente juega un papel en el mecanismo de acción de las sales de litio, es posible

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FIG. 2. -Respuesta del conducto deferente de ratas normales o pretratadas con CO, Lh (3 mEq/Kg/dfa) durante 10 días, a una dosis fija de tiramina (3,3 X 10-s g/1), antes (A) y después (D) de la incubación con DMI (3 X 10-7 g/1) dura1;te 20 minutos. La diferencia de los valores después del DMI es altamente significativa

(0,005<p<0,001)

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que éstas desarrollen efectos importantes sobre el paso de la norad.rena- lina a través de la membrana de la terminación nerviosa como señalan

ÜPITZ y CHu (1970). Los experimentos reseñados en esta comunicación demuestran la existencia de un antagonismo entre las sales de litio y

el DMI, substancia que se comporta como inhibidor de la recaptación.

Esta interacción entre litio y DMI sugiere un lugar de acción común a nivel de la membra11a sináptica de la terminación ad.renérgica.

Departamento de Ciencias fisiológicas.

Universidad Autónoma de Barcelona.

BIBLIOGRAFíA

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