Introducción
¿Qué lleva a un paciente que padece una migraña episódica a transformarse en un paciente con una migraña crónica? Ésta es la gran pregunta que la comunidad científica se está planteando desde hace unos años. Si bien estamos todavía lejos de poder contestarla, también es cierto que en los últimos años un aluvión de datos provenientes de investi
gación en modelos animales y estudios clínicos nos hace vislumbrar los mecanismos involucrados.
De entrada, uno se puede plantear la disyuntiva de si la migraña crónica es la complicación de la migraña episódica o si representa una entidad apar
te. En el supuesto de considerar la migraña crónica una complicación de la migraña episódica, según la clasificación de la Sociedad Internacional de Cefa
leas, resulta lógico tener en cuenta lo que en la ac
tualidad se conoce de la fisiopatología de la migraña [1]. Por el contrario, si se considera la migraña cró
nica una entidad en sí misma, no necesariamente derivada de la migraña episódica, los mecanismos subyacentes no son forzosamente los mismos que en la migraña episódica.
En cualquiera de los dos casos, el conocimiento de la fisiopatología de la migraña crónica constitu
ye una tarea muy ardua. Primero, porque si no co
nocemos en detalle qué determina que un paciente padezca una migraña episódica, resulta cuanto me
nos difícil poder explicar cómo dichos mecanismos conducen a un proceso de cronificación. Segundo, porque, de ser la migraña crónica una entidad inde
pendiente, la situación es más complicada todavía, al
tener que partir de cero y evitar la contaminación de los hallazgos e interpretaciones de la migraña episódica.
El objetivo de este artículo es revisar las eviden
cias existentes para considerar la migraña crónica una complicación de la migraña episódica. En este sentido se revisará el papel patogénico de los facto
res de riesgo y comorbilidades que potencialmente desembocan en la cronificación de la migraña epi
sódica. Asimismo, se revisarán los estudios que apor
tan información de la disfunción de la red neural, el sustrato anatómico y funcional, y que es necesario para comprender las diferencias fisiopatogénicas entre la migraña episódica y la crónica.
Factores de riesgo
Estudios epidemiológicos recientes han demostra
do que cada año un 2,5% de los pacientes con mi
graña episódica se transforma en pacientes con mi
graña crónica [2]. Dicha transformación se realiza de forma gradual, pasando por un período interme
dio en el que los ataques de migraña aumentan cla
ramente en frecuencia para, finalmente, dar lugar a una situación donde se suceden más días con dolor que días sin dolor. En este sentido se han identifica
do varios factores que elevan significativamente el riesgo de cronificación. Estos factores son de gran interés para entender los posibles mecanismos in
volucrados en la autoperpetuación del dolor y, por ende, la posibilidad de intervenir sobre ellos con el fin de modificar el curso evolutivo [3,4].
Migraña crónica: fisiopatología
Margarita Sánchez del Río-González
Resumen. La migraña crónica se considera una complicación de la migraña episódica. Diversos factores de riesgo, modifi- cables y no modificables, contribuyen en diferente medida a la progresión hacia la cronificación. Cada año un 2,5% de los pacientes con migraña episódica pasan a padecer migraña crónica. Los estudios experimentales apuntan a una disfunción en la modulación del sistema descendente de dolor que facilitaría las aferencias nociceptivas, en ausencia de daño tisular, de tal forma que la migraña crónica compartiría una patogenia similar a la fibromialgia, el colon irritable o la cefalea de tensión crónica (entidades que con frecuencia coexisten). En este artículo se van a revisar los factores de riesgo así como la evidencia científica de los posibles mecanismos patogénicos involucrados en la progresión hacia la cronificación.
Palabras clave. Comorbilidad. Factores de riesgo. Fisiopatología. Migraña crónica. Red neural. Sensibilización.
Programa de Cefaleas. Servicio de Neurología. Hospital Ruber Internacional. Madrid, España.
Correspondencia:
Dra. Margarita Sánchez del Río González. Programa de Cefaleas.
Servicio de Neurología. Hospital Ruber Internacional. La Masó, 38.
E-28034 Madrid.
E-mail:
msanchezdelrio@
ruberinternacional.es
Declaración de intereses:
La autora manifiesta la inexistencia de conflictos de interés en relación a este artículo.
Aceptado:
10.10.11.
Cómo citar este artículo:
Sánchez del Río-González M.
Migraña crónica: fisiopatología.
Rev Neurol 2012; 54 (Supl 2): S13-9.
© 2012 Revista de Neurología
Los factores de riesgo se han dividido en tres gru
pos: no modificables, modificables y putativos o co
mórbidos.
Dentro de los no modificables se incluyen la edad, ser mujer, caucásica, bajo nivel cultural/socioeco
nómico y haber padecido un traumatismo craneo
encefálico. Estos factores son el resultado de obser
var en los estudios epidemiológicos una mayor pre
valencia de estas condiciones en pacientes con mi
graña crónica. Poco o nada se sabe sobre el meca
nismo subyacente.
Factores de riesgo modificables
Frecuencia de los ataques
En estudios poblaciones se ha constatado que un mayor número de ataques de migraña al mes supo
ne una mayor probabilidad de que éstos desembo
quen en una migraña crónica. El riesgo se incre
menta de forma no lineal. Estos datos pueden refle
jar simplemente la transformación de una forma episódica en una crónica, situación final a la que es
tán abocados estos pacientes. Por otro lado, tam
bién se puede interpretar como que en aquellos in
dividuos con más de 10 días al mes con dolor (pun
to de inflexión o punto de ‘no retorno’), se genera una sobrecarga tal del sistema que se produce un fallo de la red neuronal de tal magnitud que resulta imposible restaurar el equilibrio entre los mecanis
mos pronociceptivos y antinociceptivos. Un marca
dor de esta situación es la presencia de alodinia cu
tánea (ver más adelante) [5].
Obesidad
La prevalencia de la migraña en pacientes obesos no es superior a la prevalencia de la migraña en la población general. Sin embargo, el riesgo relativo de padecer una cefalea crónica diaria es cinco veces mayor si el índice de masa corporal (IMC) > 30 (obesidad mórbida), comparado con individuos no obesos. Este riesgo baja a tres veces cuando el IMC está entre 25 y 29 [6,7]. Dentro de los tipos de cefa
leas crónicas se ha observado una mayor predispo
sición de los pacientes obesos a padecer dolor de tipo migraña que, por ejemplo, cefalea de tensión.
Por lo tanto, la obesidad es un factor de riesgo inde
pendiente para la cronificación de la migraña. Estu
dios preliminares demuestran una mejoría de la migraña tras cirugía bariátrica [8]. Los hipotéticos mecanismos patogénicos son varios (Fig. 1):
– Los adipocitos producen y liberan al torrente sanguíneo mediadores de inflamación como son la proteína Creactiva, el factor tumoral α, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y las interleucinas. Péptidos que, sin lu
gar a duda, desempeñan un papel bien conocido en la fisiopatología de la migraña [9]. Además, el tejido adiposo es una fuente de macrófagos y mastocitos que de forma directa o indirecta, a través de su participación en el metabolismo del óxido nítrico y péptidos inflamatorios, están im
plicados en la producción de dolor. Existen otros dos péptidos elevados en pacientes obesos: ami
lina y adrenomedulina. Ambos comparten con el CGRP una estructura similar (un 25 y un 50%, respectivamente) y, por tanto, funciones prono
ciceptivas.
– Los pacientes con dolor crónico tienden a llevar una vida sedentaria, lo que a su vez favorecería el sobrepeso. El uso de gran parte de la medica
ción preventiva además potenciaría la ganancia de peso.
– Cabe la posibilidad de que ambas condiciones tengan una base genética común. Esto podría ex
plicar cómo alteraciones en la orexina (péptido involucrado en el control de apetito), así como en mecanismos metabólicos y nociceptivos, faci
litarían la coexistencia de obesidad y la migraña crónica.
Abuso de analgésicos
Múltiples estudios relacionan el consumo frecuente de analgésicos con la cronificación de la migraña [4,10], si bien se hace una distinción entre diferentes
Figura 1. Posibles mecanismos patogénicos de la obesidad.
tipos de analgésicos y su capacidad para inducir la cronificación (Tabla). Estudios experimentales re
cientes apuntan hacia un mecanismo de facilitación de la excitabilidad cortical mediada a través de re
ceptores 5HT2A y el aumento de CGRP y nNOS [1113]. Además, estos pacientes muestran una dis
minución en el ‘control inhibitorio de estímulos no
civos’, de manera que se produce una mejoría de este parámetro al haber una retirada del abuso de anal
gésicos [14]. Estos hallazgos son de importancia si se considera la migraña un subtipo de enfermedad causada por presentar un control del dolor disfun
cional en ausencia de lesión tisular. Otros procesos de similar patogenia serían la fibromialgia, el colon irritable o la cefalea de tensión crónica [15]. No hay que olvidar que muchas de estas entidades coexis
ten en el mismo individuo.
En definitiva, parece que en el caso de la cefalea por abuso de analgésicos se origina una respuesta neuronal adaptativa pronociceptiva persistente que sería responsable de la disminución de los umbrales y la amplificación de la respuesta a factores desen
cadenantes de migraña, lo que facilitaría finalmente un aumento en el número de episodios [13].
Abuso de cafeína
Los estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con migraña crónica han consumido altas cantidades de cafeína durante el período en que padecían migraña episódica, a diferencia de pa
cientes con migraña que no se ha cronificado [16].
Síndrome de apnea del sueño y roncopatía La presencia de un síndrome de apnea del sueño es un factor independiente para la cronificación de cualquier tipo de cefalea [17,18]. Los mecanismos potenciales serían fragmentación del sueño, hipoxia e hipertensión arterial. Es importante tener en cuen
ta que existe un solapamiento entre las vías involu
cradas en la migraña y en el sueño, sobre todo a la altura del tronco y el diencéfalo. De especial impor
tancia es la sustancia gris ventrolateral y el hipotá
lamo posterior. La adenosina, la melatonina y la orexina son péptidos involucrados en ambos proce
sos [19], de tal manera que es fácil imaginar cómo la disfunción en uno de los sistemas acarrearía una mayor probabilidad de producir también disfunción en el otro.
Factores putativos/comorbilidades
Existen otros factores que potencialmente pueden contribuir a la cronificación del dolor, pero en el momento actual no hay suficiente evidencia a favor
o en contra. Muchos de ellos son comórbidos con la migraña, y pueden tener una base común patogé
nica para la asociación de estos problemas, lo que justificaría una prevalencia mayor que la observada de forma individual en la población general.
Alodinia cutánea
Representa el correlato clínico del fenómeno neu
rofisiológico de sensibilización central. Se desarro
lla en aproximadamente un 75% de pacientes du
rante el ataque de migraña [20]. En estudios pobla
cionales se ha observado una mayor prevalencia de la alodinia cutánea en pacientes con migraña cróni
ca (68%) que en migraña episódica (63%; p < 0,01) [21]. Aunque el estudio poblacional es de tipo transversal y, por tanto, no se puede determinar el orden causal, se ha demostrado una asociación en
tre el desarrollo de la alodinia con ser varón, afro
americano, bajo nivel educativo, frecuencia de ata
ques, dolor intenso, dolor incapacitante, obesidad y depresión [22]. Los estudios funcionales realizados en sujetos sanos en los que se ha inducido alodinia cutánea han mostrado activación en múltiples nú
cleos del tronco cerebral de especial relevancia en la patogenia de la migraña [23], de tal manera que se considera que la sensibilización central refleja la intervención permanente de los sistemas facilitado
res que forman parte de los circuitos moduladores de dolor (ver más adelante).
Trastornos psiquiátricos
Existen multitud de estudios que demuestran la aso
ciación entre la migraña y diversas alteraciones psi
quiátricas. Incluso la migraña crónica se asocia con mayor frecuencia a depresión (un 70% frente a un 59%) y ansiedad (un 43% frente a un 25%) que la ce
falea de tensión crónica [24]. De forma similar el es
trés postraumático es más habitual en pacientes con
Tabla. Cronificación de la migraña por abuso de analgésicos según el tipo de analgésico.
N.º de días al mes a Comentario
Opiáceos 8 Efecto más marcado en hombres
Barbitúricos 5 Efecto más marcado en mujeres
Triptanes > 10-15 días Requiere una frecuencia basal de migrañas alta AINE > 10 días Con < 10 días tiene efecto protector
a Número mínimo de días de exposición al analgésico necesario para la cronificación de la migraña. AINE: anti- inflamatorios no esteroideos.
migraña crónica que la migraña episódica (43% fren
te a 9,4%) [25].
Foramen oval permeable
El shunt derechaizquierda es dos veces más fre
cuente en pacientes con migraña con aura en com
paración con migraña sin aura o con la población general (50% frente a 25% aproximadamente) [26,27].
Todavía sigue siendo motivo de debate si la relación se debe a una base genética común, a causalidad o simplemente es coincidente. Para complicar esta relación aún más, un primer estudio ha demostra
do una mayor prevalencia de foramen oval permea
ble en pacientes con migraña crónica (66%) [28].
Más recientemente, un segundo estudio confirma que tanto en la migraña crónica (10% con shunt de grado 3) como en la cefalea por abuso de analgési
cos (13% con shunt de grado 3) los pacientes pre
sentaban shunt derechaizquierda, y fue mayor en los pacientes con migraña con aura (44% frente a 37%, respectivamente) [29]. De confirmarse este ha
llazgo, un posible mecanismo para la cronificación de la migraña sería la inducción de depresión corti
cal propagada secundaria a la hipoperfusión gene
rada por microembolias de repetición [30]. La hipo
perfusión, aunque repetida, es transitoria e insufi
ciente (en modelos experimentales) para generar infartos. Por otro lado, se ha relacionado la presen
cia de un foramen oval permeable con las lesiones inespecíficas de la sustancia blanca (ver más ade
lante) [31]. A su vez, estudios preliminares han mos
trado que el cierre del foramen oval en pacientes con migraña crónica produce una mejoría clínica
mente significativa [32].
Estudios de neuroimagen
Los estudios de neuroimagen cada vez cobran más valor e importancia en el conocimiento de la pato
genia del dolor. En este sentido es importante tener en cuenta que el dolor es una experiencia conscien
te y altamente subjetiva. En la percepción final de dolor van a influir múltiples factores que se encar
gan de modular y filtrar el impulso nociceptivo. En
tre estos factores se identifican [33]:
– Factores estructurales y químicos: enfermedades neurodegenerativas, alteraciones metabólicas o fenómenos de plasticidad maladaptativa.
– Cambios del estado anímico: depresión, ansiedad e ideas catastrofistas.
– Contexto social: creencias, expectativas y efecto placebo.
– Estado cognitivo: hipervigilancia, distracción y ni
vel de atención.
Todos estos factores se enmarcan dentro de una red neuronal de dolor. Esta red no debe verse como una estructura rígida, sino como un entramado flexible, en donde los diferentes elementos de la red se acti
van dependiendo de diferentes circunstancias in
dividuales para producir facilitación (pronocicep
ción) o inhibición (antinocicepción) de la señal no
ciceptiva. Por razones didácticas la red neuronal se divide en dos grandes sistemas: ascendente y des
cendente (Fig. 2). El sistema ascendente se divide a su vez en un sistema lateral, involucrado principal
mente en la localización y discriminación de la se
ñal de dolor (haz espinotalámico, quinotalámico, núcleos de relevo talámicos y corteza somatosenso
rial) y en un sistema medial involucrado en aspec
tos afectivos, cognitivos y evaluativos del dolor (ín
sula, cíngulo, hipotálamo, etc.). El sistema descen
dente de dolor está constituido, en parte, por es
tructuras como la sustancia gris periacueductal, el núcleo cuneiforme o la médula ventromedial ros
tral. Se especula que una disregulación de este sis
tema descendente sería responsable del dolor cró
nico o incluso de la aparición del dolor espontáneo.
Figura 2. Sistema ascendente y descendente de la red neuronal.
Es importante visualizar estos núcleos no sólo como meras estaciones de relevo, sino también como ver
daderas estaciones de procesamiento de la señal sensorial, de tal forma que la alteración en la fun
ción de uno de ellos conllevará alteraciones funcio
nales en el resto de estructuras interconectadas.
Múltiples estudios de neuroimagen han revelado diversas alteraciones tanto anatómicas como fun
cionales en pacientes con migraña crónica. La ma
yoría de estos hallazgos apunta a una disfunción en el sistema de procesamiento del dolor. En todos los casos, y por el diseño transversal del estudio, no es posible inferir si los hallazgos son la causa o la con
secuencia de la cronificación de la migraña. Sin embargo, y a pesar de todo, proporcionan una in
formación valiosa de la fisiopatología.
Estudios funcionales
A diferencia de la migraña episódica, hasta el mo
mento actual no existen prácticamente estudios fun
cionales en migraña crónica. Se han llevado a cabo, mayormente, sobre cefaleas por abuso de medica
ción (CAM), las cuales, aunque son un tipo de do
lor de cabeza crónico y generalmente los que las su
fren han padecido una migraña episódica, no cum
plen los estrictos criterios de migraña crónica. Por ello se deben interpretar con cautela los hallazgos, sobre todo a la hora de generalizarlos para la mi
graña crónica.
Uno de los primeros estudios hechos en pacien
tes con CAM se efectuó con tomografía por emi
sión de positrones utilizando glucosa marcada [34].
En este estudio se evaluó a 16 pacientes en la fase de CAM, posteriormente se les deshabituó y se les volvió a estudiar tres semanas más tarde y a compa
rarlos con voluntarios sanos. En la fase de CAM el estudio ha mostrado hipometabolismo de múltiples áreas involucradas en el procesamiento del dolor:
tálamo bilateral, corteza orbitofrontal, cíngulo an
terior, ínsula, estriado y parietal inferior derecho. El vermis cerebeloso demostró un aumento del meta
bolismo. Este patrón desaparece tras la deshabitua
ción, y presenta un patrón de metabolismo normal (sin diferencia con controles) salvo la corteza orbi
tofrontal, donde persiste e incluso se magnifica el descenso del metabolismo. En definitiva, este estu
dio muestra una disfunción del sistema de dolor en pacientes con migraña que abusan de analgésicos.
Estos hallazgos no son diferenciales con otros tipos de dolor, pero sí la región orbitofrontal. En concre
to esta región se ha visto involucrada en pacientes con drogodependencia, por lo que cobra una espe
cial relevancia en estos pacientes que abusan o con
sumen en exceso analgésicos (combinación de anal
gésicos y compuestos con cafeína/ergotamina), pues
to que podría predisponerlos para que los consuman en exceso.
En un segundo estudio se emplea la resonancia funcional en 13 pacientes con CAM tanto durante la fase de consumo excesivo de analgésicos como a los seis meses tras la deshabituación, y se compara con controles [35]. En todos los casos se utilizó un estímulo mecánico en el segundo y tercer dedo de la mano izquierda con el fin de activar las fibras tipo A y C. El estudio realizado durante la fase CAM comparado con controles mostró una activación menor en el surco supramarginal y en la corteza pa
rietal. No se observó activación en el tronco ni en el hipotálamo. Tras la deshabituación y coincidiendo con la mejoría clínica, el nuevo estudio no reveló diferencias con respecto a los controles. En ambos casos se observaron activaciones en regiones rela
cionadas con el procesamiento del dolor como son la ínsula, el cíngulo o el giro supramarginal. Por lo tanto, este estudio muestra una disfunción en el sis
tema lateral del dolor ante un estímulo externo du
rante la fase de abuso de medicación, el cual se nor
maliza tras la deshabituación.
Un tercer estudio ha explorado la excitabilidad de la corteza occipital en pacientes con migraña crónica frente a episódica [36]. Para ello ha utiliza
do potenciales evocados visuales durante el período intercrítico en ambos grupos y durante un ataque en pacientes con migraña episódica. El patrón de activación visual cortical en los pacientes con mi
graña crónica fue similar al observado durante el ataque de migraña episódica y claramente diferente al patrón interictal (déficit de habituación). Estos datos apuntan a un estado de hiperexcitabilidad permanente en pacientes con migraña crónica en
tre episodios de dolor. Un dato más a favor del défi
cit de inhibición central.
Estudios estructurales
Ha sido y sigue siendo motivo de mucho debate la mayor prevalencia de lesiones de sustancia blanca profunda en pacientes con migraña, así como la presencia de lesiones isquémicas clínicamente si
lentes en el territorio vascular posterior [3739]. En ambos casos se ha demostrado una asociación con el número de episodios de migraña al mes. Sin em
bargo, el punto de corte ha sido ≥ 1 episodio al mes, por lo que se debe ser cauto a la hora de elucubrar sobre si los pacientes con migraña crónica tienen una mayor prevalencia de estas lesiones que los pa
cientes con migraña episódica, frecuente o no.
De forma similar se ha evidenciado una asocia
ción entre el acúmulo de hierro en múltiples nú
cleos profundos cerebrales y los ataques repetidos de migraña [40,41]. En el estudio de Kruit et al el incremento de hierro se ha observado en el puta
men, el globo pálido y el núcleo rojo en pacientes menores de 50 años con migraña [40]. En el estudio de Welch et al las alteraciones del hierro se centra
ron en la sustancia gris periacueductal [41]. En am
bos casos esta asociación fue positiva con respecto al número de años con migraña, es decir, aquellos pacientes que llevaban más años padeciendo mi
grañas tenían un mayor acúmulo de hierro en nú
cleos relacionados con el procesamiento del dolor.
Se cree que estos depósitos de hierro son el resulta
do de la alteración en su homeostasia como conse
cuencia de la producción de radicales libres durante la hiperoxia producida en el ataque de migraña.
Éste es uno de los argumentos utilizados para expli
car la cronificación de la migraña. Pero nuevamen
te faltan estudios longitudinales que avalen esta teoría. Sin embargo, hay que tener en cuenta la po
sibilidad real de que los núcleos involucrados en el procesamiento del dolor sean disfuncionales y que, por tanto, den lugar a la perpetuación del dolor. En este sentido existe evidencia de lesiones estructura
les de tronco que han dado lugar a cuadros clínicos de migraña crónica: sangrado de un cavernoma o placas de esclerosis múltiple [4244].
Valfre et al han utilizado morfometría para de
terminar si se producían cambios en la sustancia gris entre pacientes con migraña episódica y cróni
ca frente a controles [45]. Los autores encontraron una reducción de la sustancia gris en pacientes con migraña (crónica y episódica) frente a controles en varias regiones del circuito del dolor (corteza singu
lar anterior bilateral, amígdala izquierda, opérculo parietal izquierdo, giro frontal inferior y medio iz
quierdo, giro frontal inferior derecho y en la ínsula bilateral). De forma selectiva los pacientes con mi
graña crónica mostraron una reducción en la sus
tancia gris en el cíngulo anterior; dicha disminución se correlacionó inversamente con la frecuencia de las migrañas.
En definitiva, todos estos estudios vislumbran la exis
tencia en la migraña crónica de un sistema de dolor subyacente disfuncional. Al ser los estudios trans
versales, no es posible determinar el papel cronopa
togénico de estos hallazgos. Los estudios de mode
los experimentales apuntan a una disfunción en la modulación del sistema descendente de dolor que facilitaría las aferencias nociceptivas en ausencia de daño tisular. Mientras en la migraña episódica el
sistema descendente de dolor es capaz de activarse y frenar la actividad desencadenada por el ataque de migraña, se especula que en la migraña crónica dicho sistema no se activa o lo hace en menor me
dida, y que no frena (o incluso facilita) la activación pronociceptiva. Dependiendo del grado de desequi
librio existente entre la activación y el frenado de ambos sistemas, se producirán casos de migraña crónica de gravedad variable. Las enfermedades co
mórbidas y los factores de riesgo actuarían como facilitadores del sistema haciendo al individuo sus
ceptible. Esto podría explicar, junto con una base genética permisiva, por qué determinados individuos desarrollan esta complicación de la migraña mien
tras la gran mayoría evoluciona favorablemente.
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Chronic migraine: pathophysiology
Summary. Chronic migraine is considered a complication of episodic migraine. Several risk factors, which may be modifiable or non-modifiable, make varying contributions to the progression towards chronification. Every year 2.5% of patients with episodic migraine go on to suffer chronic migraine. Experimental studies point to a dysfunction in the descending pain modulatory system that would facilitate nociceptive afferents, in the absence of damage to tissues, and so chronic migraine would share a pathogenesis that is similar to that of fibromyalgia, irritable bowel syndrome or chronic tension- type headache (conditions that frequently coexist). This paper reviews the risk factors and the scientific evidence of the possible pathogenic mechanisms involved in the progression towards chronification.
Key words. Chronic migraine. Comorbidity. Neuronal networks. Pathophysiology. Risk factors. Sensitisation.