Gefitinib concurrente con quimiorradiación en el cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado

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ARTÍCULO

ORIGINAL

Gefitinib

concurrente

con

quimiorradiación

en

el

cáncer

de

cabeza

y

cuello

localmente

avanzado

Surendra

Kumar

Saini

,

Shely

Srivastava

y

Awadhesh

Kumar

Dixit

DisponibleenInternetel21demayode2016

PALABRASCLAVE Quimiorradiación; Gefitinib; Cáncerdecabezay cuellolocalmente avanzado Resumen

Antecedentes: Laquimiorradiación eseltratamientode referenciapara elcáncer orofarín-geo ehipofaríngeo localmente avanzado,aunque solo unoscuantos pacientessobrevivena largoplazo. Losnovedosos agentesterapéuticos queactúansobre losreceptores EGFRhan demostradobeneficios desupervivenciaenelentorno paliativo yderadiosensibilización en estudiospreclínicos.Comparamoslaquimiorradiaciónconcurrentebasadaencisplatinofrente alaquimiorradiaciónbasadaencisplatinoygefitinibenpacientesconcánceroroehipofaríngeo locorregionalmenteavanzado.

Métodos: Pacientesdeentre18y70a˜nosdeedadconcarcinomaepidermoideoro-hipofaríngeo localmenteavanzado(estadiosiiiyiv,M0)fueronasignadosaleatoriamentearadioterapiacon cisplatinoconcurrentea100mg/m2_{losdías1,23y 43,oaradioterapiaconcisplatino}

con-currentealamismadosismás gefitinib250mgaldía iniciado2semanasantesdecomenzar laradioterapiayhastaelfinaldelamisma.Loscriteriosprincipalysecundariodevaloración fueronlasupervivencialibredeprogresiónyglobal,respectivamente.

Resultados: Deuntotalde67pacientesasignadosaleatoriamente,a32selesadministró cis-platinoconradiación(brazo_i)ya35cisplatinomásgefitinibconradiación(brazo_ii).Lastasas derespuestaglobal(completayparcial)fuerondel62yel71.42%enlosbrazosiyii, respectiva-mente,sinqueseregistrarandiferenciasestadísticamentesignificativas(p=0.605).Lamediana desupervivencialibredeprogresiónfuede24mesesenelbrazoi,entantoqueenelbrazoii fuede35meses(p=0.2877),proporciónderiesgo(HR)=0.688;ICdel95%:0.3346-1.4150).La medianadesupervivenciaglobalfuede31mesesenelbrazoi yde37mesesenelbrazoii (p=0.4344,HR=0.7542;ICdel95%:0.3661-1.5539).Laenfermedadproliferativamostróuna tendenciahacialasignificaciónentérminosderespuesta,aunquenopudoalcanzarelnivelde significación(p=0.086).Noseencontróningunadiferenciaestadísticamentesignificativaenel perfildetoxicidaddelos2brazos.

∗_{Autorparacorrespondencia.DepartmentofRadiotherapyandOncology,GGGovtHospitaland MPShahMedicalCollege,Jamnagar}

361008,Gujarat,India.

Correoelectrónico:drsurensaini@gmail.com(S.K.Saini). http://dx.doi.org/10.1016/j.gamo.2016.04.002

1665-9201/©2016SociedadMexicanadeOncolog´ıa.PublicadoporMassonDoymaM´exicoS.A.Esteesunart´ıculoOpenAccessbajolalicencia CCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licencias/by-nc-nd/4.0/).

Conclusión: Lacombinacióndegefitinibycisplatinoesbientoleradaenconcurrenciacon radia-ción,peronopresentaningúnefectosorprendentesobrelatasaderespuesta,lasupervivencia libredeprogresiónnilasupervivenciaglobal,aunqueseobservaronresultadosalentadoresen latasaderespuestaenlamorfologíaproliferativa.

©2016SociedadMexicanadeOncolog´ıa.PublicadoporMassonDoymaM´exicoS.A.Esteesun art´ıculoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND(

http://creativecommons.org/licencias/by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS Chemoradiation; Gefitinib; Locallyadvanced headneckcancer

Gefitinibwithconcurrentchemoradiationinlocallyadvancedheadandneckcancer

Abstract

Background: Chemoradiation is standard treatment in locally advanced oropharyngeal and hypopharyngealcancerbutonlyfewsurvivingforlongterm.Noveltherapeuticagents targe-tingEGFRreceptorsdemonstratedsurvivalbenefitinpalliativesettingandradiosensitizationin preclinicalstudies.Wecomparedcisplatinbasedconcurrentchemoradiationwithcisplatinand gefitinibbasedchemoradiationinpatientswithlocoregionallyadvancedoro-hypopharyngeal cancer.

Methods:Patientsoforo-hypopharyngealsquamouscellcarcinomawithagebetween18and70 andwithlocallyadvanced(stage_iiiand_iv,M0)wererandomlyassignedtoreceiveeither radia-tion withcisplatin100mg/m2 _{ond1,23and43orradiation withcisplatininsamedoseplus}

gefitinib250mgdailystartedtwoweekbeforecommencingradiotherapytilltheendof radia-tiontreatment.Primaryandsecondaryendpointswereprogressionfreeandoverallsurvival, respectively.

Results:Outoftotal67patientsrandomized,32receivedcisplatinwithradiation(armi)and 35 receivedcisplatinplus gefitinibwithradiation (armii).Overallresponserates(complete andpartial)were62%and71.42%inarm_iandarm_ii,respectively,withnostatistically signi-ficantdifference(P=.605).Themedianprogressionfreesurvivalwas24monthsforarmiwhile itwas35monthsforarm_ii(P=0.2877,hazardratio[HR]=0.688,95%CI0.3346-1.4150).The medianoverallsurvivalwas31monthsforarmiand37monthsforarmii(P=.4344,HR=0.7542, 95% CI 0.3661-1.5539). Proliferativedisease showed trend towards significance interms of response but could not reach the level of significance (P=.086). No statisticallysignificant differencewasfoundintoxicityprofileoftwoarms.

Conclusion: Gefitinibandcisplatincombination iswelltoleratedconcurrentlywithradiation but doesnothaveimpressive effectonresponserate, progressionfreesurvivalandoverall survival,butencouragingresultwasseeninresponserateinproliferativemorphology. © 2016SociedadMexicana deOncolog´ıa.PublishedbyMassonDoymaM´exico S.A.Thisisan openaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

Elcáncerdecabezaycuelloconstituyeel 5%detodoslos cánceresanivelmundialyeslasextaneoplasiamalignamás común1_{.Eslaneoplasiamalignamásfrecuenteenvarones}

delaIndiaydacuentadel23%detodosloscánceres2_.El

cán-cerdecabezaycuellotambiénconstituyeel6%detodoslos cánceresenlasmujeres.Laprevalencia desproporcionada-mentemáselevadadecáncerdecabezaycuelloenrelación conotrasneoplasiasmalignasenlaIndiasedebealusode tabacoen formas diversas, alconsumo de alcohol ya las precariascondicionessocioeconómicas.

Laquimiorradiacióneseltratamientodereferenciapara elcáncerorofaríngeoehipofaríngeolocalmenteavanzado, conunasupervivenciarelativaa5a˜nosdel36.5yel26.8% (datosdeSEER).Aproximadamente,entreel50yel60%de lospacientespresentarecurrencialocaldelaenfermedad dentrodeunperiodode2a˜nosyentreel20yel30%delos sujetosafectadosdesarrollaenfermedadmetastásica3,4_.En

lospacientes con enfermedad avanzada, la supervivencia noha mejoradosignificativamente enlosúltimos 25 a˜nos a pesar de los avances en las técnicas quirúrgicas y de radiación,asícomoenlaquimioterapia.Lainvestigaciónen biologíamolecularyanticuerpos monoclonales,lacual ha llevadoaldesarrollodenovedososagentesterapéuticosque interactúanconvíasbiológicasselectivasenlacélula can-cerosa,ha generadorecientementeconsiderable atención trassuutilizaciónexitosaeneltratamientodelaleucemia mieloidecrónica.Los estudiosclínicossehanconcentrado enlosantagonistasdelreceptordelfactordecrecimiento epidérmico (epidermal growth factor receptor [EGFR]) y han revelado que la activación del EGFR promueve una multituddevíasdese˜nalizaciónimportantesrelacionadas conel desarrollo yla progresión delcáncer, y demanera importante,conlaresistenciaalaradiación5-7_.Dadoquela

radioterapia(RT)desempe˜naunpapelintegralenelmanejo delcáncerdecabezaycuellodehistologíaepidermoide,la inhibicióndela víadelEGFR podríamejorar losesfuerzos

enlacuracióndelcáncer.Lacuestiónaentenderahoraes cuándolaaplicacióndedichosinhibidoresdelEGFRes perti-nenteenunpacienteenloindividualycómoycuándodeben combinarseestosfármacosconradiaciónyquimioterapia. El valor pronóstico-predictivo de la expresión del EGFR en el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (CECC) seha mostrado en varios estudios, entreellos unanálisis correlativodelospacientesincorporadosaunestudiofase iiillevadoacaboporelGrupoOncológicodeRadioterapia8_.

Enteoría,elbloqueodelreceptorEGFRdeberíaderivaren unainhibicióndel crecimientotumoral y sensibilizacióna laradiación.Eltrabajo consignadoenelpresenteartículo constituyeunesfuerzopararecopilarinformaciónsobrela combinacióndegefitinibconcisplatinoyradiaciónenel cán-cerorofaríngeoehipofaríngeo,yencontrarsiestenovedoso agentepuedeserincorporadoaltratamientoconvencional.

Métodos

Pacientes

Elpresenteestudioconasignaciónaleatoriasellevóacabo enelJ.K.CancerInstitute,elcualeselcentromásgrande enelestado deUttarpradesh enlaIndia. Los criteriosde elegibilidad consistieronen tenerunaedad superior a los 18a˜nosyhastalos70a˜nosypresentarcarcinoma epider-moide de orofaringe e hipofaringe, confirmado mediante análisishistológicoocitológico.Todoslospacientes presen-taban enfermedad locorregionalmente avanzada (estadio iii o iv sin metástasis a distancia) sin tratamiento previo, unestadofuncional de1 o menosen laescaladel Grupo OncológicoCooperativodelEste(ECOG) ypruebas funcio-nales hematológicas, renales y hepáticas adecuadas. Los pacientesdebíanser médicamenteaptospara la adminis-tracióndequimiorradiaciónconcurrente.Soloseincluyóa los pacientes que otorgaron su consentimiento para par-ticipar en el estudio y para la publicación de los datos. Lasevaluacionesinicialesincluyeronanamnesis,exploración física, evaluación dental, análisis hematológico y bioquí-mico,electrocardiografía,estudiosderesonanciamagnética otomografíacomputarizadadelacabezayelcuello,y radio-grafíadetórax.Cuandofueindicadoorequerido,sellevaron acabootrasinvestigaciones.Elestudiofueaprobadoporel comitédeéticadelGSVMMedicalCollegedeKanpur.

Dise˜nodelestudio

Tras la verificación de la elegibilidad, los pacientes se distribuyeronaleatoriamente en grupos de estudio en los que fueron tratados con radiación más cisplatino con-currente100mg/m2 _{los días 1, 22 y 43 o con radiación}

concurrentementecon cisplatino ygefitinib 250mg al día porvía oraliniciado2semanasantesdecomenzar laRTy administradodiariamente hastacompletar la RT.LaRTse administró en dosis convencionales de 2Gy por fracción, 5 días a la semana hasta un total de 70Gy irradiando la enfermedadprimariaylas linfadenopatíasmacroscópicas. Lairradiaciónganglionarprogramadaseefectuóutilizando 50-60Gydependiendodelriesgo.Durantela quimiorradia-ción,lospacientesfueronmonitoreadosclínicamenteycon

pruebas de laboratorio y estudios de imagen cuando fue necesario.

El criterio principal de valoración, la supervivencia libredeprogresión(SLP),sedefiniócomo eltiempoentre la asignación aleatoria y la progresión, la recidiva o el fallecimiento, lo que ocurriera primero. En los casos en que la progresión, la recidiva o el deceso no ocurrieron antesdelafecha decorte,losdatosfueroncensuradosal momentodelaúltimaevaluaciónválidaantesdelafecha decorte.Loscriteriosdevaloraciónsecundariosfueron la supervivencia global (SG) y losefectos tóxicos. Todos los pacientes recibieron medicación antiemética y de apoyo adecuadadurantelaquimioterapia.

La evaluación de la respuesta se llevó a cabo tras 4-6semanasdelaconclusióndelaquimiorradioterapiayde ahíenadelantesellevóunseguimientoenintervalosde1a3 meses.Cualquiersospechadelesionesresidualeso recurren-tesseconfirmómediantebiopsiaconagujaoescisional.La evaluacióndelarespuestaseclasificódeconformidadcon losCriteriosdeEvaluacióndeRespuestaenTumoresSólidos (ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors[RECIST])como respuesta completa (RC), respuesta parcial, enfermedad estableyenfermedadprogresiva.Alospacientescon enfer-medad residual o recurrente se les ofreció quimioterapia derescateoposibleintervenciónquirúrgicaotratamiento paliativo.Lospacientesseevaluaronsemanalmenteafinde detectar efectos detoxicidad durante la radiacióny pos-teriormenteencadavisitadeseguimiento,ysecalificaron deconformidadcon losCriterios deMorbilidadpor Radia-ciónAgudayCrónicadelGrupoOncológicodeRadioterapia (RadiationTherapy OncologyGroup [RTOG]).Las toxicida-des que aparecierondespués de 6 meses seconsideraron toxicidades tardías, en tanto que las que se presentaron duranteeltratamientoohasta6mesestraseltratamiento seconsiderarontoxicidadesagudas.

Análisisestadístico

Para las variables categóricas se utilizaron la prueba de la ␹2 _{yla pruebaexacta de Fisher, entanto que paralas}

variablescontinuassecompararonlamediayladesviación estándarutilizandolapruebatparamuestras independien-tesconunintervalodeconfianza(IC)del95%.Entodaslas pruebas seaplicó unnivel designificaciónde0.05 bilate-ral. Los datosdel tiempo transcurrido hasta el evento de interéssedescribieronmedianteelusodecurvasde Kaplan-Meier.SecalcularonICparalasmedianasdeSLPydeSLP. Losintervalosdeltiempotranscurridohastaloseventosde interéssecompararonentregruposconlapruebadelorden logarítmico.

Resultados

Lamedianadeedadenelbrazoifuede54a˜nos,entanto queenelbrazoiifuede50a˜nos.Lamayoríadelos pacien-tes fueron masculinos, incluidos 30 pacientesde32 en el brazo i y 34 de35 enel brazo ii. Seis pacientes (18.75%) erannofumadores enelbrazo i,entantoqueenelbrazo ii9pacientes(25.71%)erannofumadores.Veintiún pacien-tes(65.62%)mostraronunestadofuncionalECOGde0enel brazoiy25pacientes(71.43%)lohicieronenelbrazoii.El

Tabla1 Característicasbasalesdelapoblacióndeestudio BrazoI(32) BrazoII(35) Valorp

Edad(a˜nos)

Mediana(rango) 54(37-67) 50(38-65) 0.356 Sexo 0.603 Masculino 30 34 Femenino 2 1 Tabaquismo 0.566 Sí 26 26 No 6 9 ECOG 0.798 0 21 25 1 11 10 Localización 1.00 Orofaringe 18 19 Hipofaringe 14 16 Estadio 1.00 III 10 12 IV 22 23 Estadotumoral 1.00 T1 0 1 T2 6 7 T3 13 12 T4 13 15 Estadoganglionar 1.00 N0 3 4 N1 9 7 N2 13 16 N3 7 8

cocientedeorofaringeahipofaringeenlosbrazosiyiifue de1.28y1.19,respectivamente.Lamayoríadelos pacien-tesenambosgrupospresentabaenfermedadenestadioiv, entreellos22pacientes(68.75%)enelbrazoiy23(65.71%) enelbrazoii.Todoslosparámetrosdelospacientes,incluido el estadiotumoral yganglionar,resultaronequiparables y no presentaron diferencias estadísticamente significativas entreambosbrazos(tabla1).

Las tasasderespuesta global (completayparcial) fue-rondel62yel71.42%enlosbrazosiyii,respectivamente, sinque se registraraninguna diferencia estadísticamente significativa(0.605).Lomismoseobservóconlas respues-tasparcialycompletaalsercomparadasporseparado.La enfermedadproliferativamostróunatendenciahaciala sig-nificación,aunquenopudoalcanzardichonivel(tabla2).En elcasodelospacientesquesobrevivieronenelbrazoi,la medianadeduracióndelseguimientofuede22meses(rango 13-42meses),entantoqueenelbrazo iifuede23meses (rango12-45meses).LamedianadeSLPfuede24mesesen elbrazoi,entantoqueenelbrazoii ascendióa35meses (p=0.2877,proporciónderiesgo(hazardratio[HR]):0.688; ICdel95%:0.3346-1.4150).LaSLPa1y2a˜nosfuedel61.4y el44.3%enelbrazoi,mientrasqueenelbrazoiifuedel72.4 yel54.3%,respectivamente,sinqueseregistraran diferen-ciasestadísticassignificativas(p>0.05)(fig.1).Lamediana deSGfuede31mesesenelbrazoiyde37mesesenelbrazo ii(p=0.3130;HR:0.6952;ICdel95%:0.3358-1.4390).LaSG a1y2a˜nosfuedel75.6yel62.7%enelbrazoiiydel85.4 yel68.8%enelgrupoii,sinquesedetectarandiferencias estadísticamentesignificativas(p>0.05;fig.1).Seobservó unatendenciahacialaseparacióndelas2curvasdeSGhasta aproximadamentelos25meses,aunqueposteriormentese perdió.Esposiblequeestoreflejeelefectodeltratamiento paliativo.

Las toxicidades agudas se consideraron tolerables en ambos grupos y, salvo las toxicidades específicas de gefi-tinib(diarreayexantemas),noseencontraron diferencias significativasentreambosgrupos (tabla3).Lasreacciones adversas agudas más frecuentemente encontradas fueron mucositis,dermatitis por radiaciónydisfagia. La mayoría deellasfuerondegrados1y2yseatendieronenelentorno ambulatorio.Losefectostóxicostardíosregistradosfueron xerostomía,fibrosissubcutáneayedemalaríngeo.

Discusión

Las estrategias detratamiento combinado sehan conver-tido en el tratamiento de referencia para los pacientes con CECC localmente avanzado (CECCLA). Varios estudios faseiiiconasignaciónaleatoriaymetaanálisisdocumentaron unbeneficiodesupervivenciay/oconservacióndelórgano conlaadición dequimioterapiaalaRT comotratamiento

Tabla2 Respuestaaltratamientoysupervivencia

BrazoI BrazoII Valorp

Respuesta Global 20(62%) 25(71.42%) 0.605a Completa 10(31%) 15(42.86%) 0.466a Parcial 10(31%) 10(28.57%) 0.978a Enfermedadproliferativa 21(65.62%) 24(68.57%) 0.997a Respuestaglobal 14 22 0.086b

Supervivencialibredeprogresión(mediana) 24 35 0.2877c

Supervivenciaglobal(mediana) 31 37 0.5375c

a _{ElvalorpsecalculópormediodelapruebadeFisher.} b _{Elvalorpsecalculópormediodelapruebadela␹}2_.

Progresión

Tiempo

Número en riesgo Número en riesgo

Grupo 1 Grupo 2 Grupo 1 Grupo 2 32 14 8 6 4 0 35 23 15 12 9 0 32 22 1 2 14 10 6 0 35 30 22 15 9 0 Probabilidad de _super viv encia, % Probabilidad de super viv encia % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 Tiempo 0 10 20 30 40 50 Muerte Brazo

Figura1 Supervivencialibredeprogresiónyglobal.EstimadaconelmétododeKaplan-Meier.

primario.Sehaninvestigadomúltiplesagentes quimiotera-péuticos,deloscualescisplatino fueelmásampliamente utilizado y fue considerado el tratamiento de referencia paralos pacientescon CECCLA. La nueva terapia dirigida contrael receptor EGFR ha mostrado respuesta y benefi-ciosenelentornopaliativo.Elpresenteestudioserealizó con el objeto de observar cualquier ventaja en términos de respuesta y supervivencia derivada de la adición del nuevoagente gefitinib a cisplatino, uncompuesto deuso másbiengeneralizado,comopautadequimiorradioterapia. Las ventajas de la quimiorradiación concurrente sobre la radiaciónsolaenlosentornostantodefinitivocomo posope-ratorioenelcáncerdecabezaycuello,utilizandocisplatino como la quimioterapia de sostén, se han comprobado en muchos estudios con asignaciónaleatoria a gran escala y metaanálisis9-11_{.Elestudio «Metaanálisis dequimioterapia}

encáncerdecabezaycuello»(Meta-Analysisof Chemothe-rapyinHeadandNeckCancer[MACHNC]),elcualinvolucró 63estudiosconasignaciónaleatoriaydatosdecasi11,000 pacientesindividualesafindeevaluarlasrepercusionesen lasupervivencia derivadasde laadición dequimioterapia enlaenfermedadlocorregional, mostróquela adiciónde

Tabla3 Eventosadversosdelaquimiorradioterapia (agu-dosycrónicos) Reacción BrazoI Grado 0/I/II+III/IV BrazoII Grado 0/I/II+III/IV Valorp Mucositis 22+10 23+12 Dermatitispor radiación 26+08 25+10 NSa Edemalaríngeo 20+12 22+13 Disfagia 18+14 21+14 Xerostomía 25+07 27+08 Fibrosis subcutánea 19+13 24+11 SSa Exantemas 0+0 12+2 Diarrea 31+1 32+3

a_{Elvalorpsecalculómedianteelusodelapruebadela␹}2_.

quimioterapia alaRT enlaenfermedadlocalmente avan-zada mejoró la SG a 5 a˜nos en un 8%12_{. Un análisis}

actualizadorecientementeenelqueseagregaronestudios clínicosconasignaciónaleatoriadeentre1994y2000arrojó resultadossimilares13_{.Algunosdelosagentesdirigidosmás}

novedosos, los cuales actúan sobre objetivos moleculares específicos responsables del crecimiento maligno, fueron examinadosenelentornorecurrenteypaliativoconla espe-ranza puesta en mejorar la supervivencia. En la mayoría de losestudios se utilizaroncetuximab,gefitinib y erloti-nib.ElpapeldeestosinhibidoresdelEGFRenlamodalidad deterapiacombinadadeprimeralíneaparapacientescon cáncerdecabezaycuellosiguesiendoindefinido14_.Bonner

etal.15,16 _{demostraronquelacombinacióndecetuximaby}

radiaciónresultósuperior alaradiaciónsolaenpacientes con CECCorofaríngeo, hipofaríngeoo laríngeoenestadios iii/iv, con mejoras clínica y estadísticamente significativas enladuracióndelcontrollocorregionalylaSLP.Raoetal.17

compartieronsuexperienciacongefitinibeneltratamiento delCECCrecurrenteconunamejoríasintomáticaen aproxi-madamenteel63%delapoblacióndepacientes.Unparde estudiosfaseiipublicadosen2003evaluaronelpapelde gefi-tinibporvíaoralcomomonoterapiadeprimeraosegunda líneaenpacientesconcáncerdecabezaycuellorecurrente o metastásico18,19_{. Estos2 estudios efectuados por Cohen}

et al. mostraron una tasa de control de la enfermedad del53yel 36%,respectivamente.Losestudios preclínicos sugirieron enfáticamente que la combinación de gefitinib yradiación inhibíapor completo lase˜nalizacióndel EGFR corrienteabajoyejercíaunefectofuertementeinhibitorio sobrelas víasdelaDNA-PKcposteriormente20_.Unestudio

delaUniversidaddeColorado,EE.UU,realizadoporChen etal.21_{revelóquegefitinibfuebientoleradoconunrefuerzo}

concomitantedeRToquimiorradioterapiaconcurrentecon cisplatino semanal, ylaadministración prologadade gefi-tinib por hasta 2 a˜nos a 250mg al día fue también bien tolerada. El presente estudio prospectivo se dise˜nó para investigarsilaadicióndegefitinibpuedemejorarel resul-tado de supervivencia en el CECC localmente avanzado, considerandolasalentadorastasasderespuestaylosefectos secundarios mínimos en estudios anteriores. Los 2 gru-posmostraroncaracterísticas equiparablesentérminosde

distribucióndeedadysexo,tabaquismo,estadofuncional, estadio ylocalización de la lesión primaria. La respuesta global(completayparcial)selogróenel62%delos pacien-tesenel brazo i, quecorrespondeal grupodecontrol,lo cualresultóequiparablealo observadoenotrosestudios. Enel brazo de estudio (brazo ii),una proporciónsuperior depacientes logró unarespuesta global (71.42%), pero la diferencia no alcanzó unnivel estadísticamente significa-tivo(p=0.605).El31%delospacientesalcanzóunaRCen el brazo de control, en tanto que 42.86% de los pacien-tes lograronunaRC enel brazo deestudio.Sinembargo, este alentador resultado nopudovalidarse con una signi-ficaciónestadística. Laadición de gefitinibal régimen de quimiorradioterapiabasadoencisplatinofuebientolerada y las toxicidades en los 2 brazos de tratamiento resulta-ronequiparables.Las reaccionesgradoiiiyivrelacionadas con laradiación másfrecuentes fueron mucositis, derma-titisporradiación,xerostomía,edema laríngeoydisfagia, aunquenoseregistróningunadiferenciaestadísticamente significativaentérminosdeincidencia(tabla3).Ningunode lospacientesinterrumpió eltratamiento acausade reac-cionesinducidas porradiación, mismas quese manejaron conservadoramente.Asimismo,nosedetectóningún incre-mentosignificativoeneldesarrollodetoxicidadestardías. Lasexcepciones aestoshallazgos fueronalgunos casosde diarreayexantemas,loscualessepresentaronconuna fre-cuenciasignificativamentesuperiorenelbrazoquecontenía gefitinib.Sinembargo,tantoladiarreacomolosexantemas pudieron manejarse adecuadamente y demanera conser-vadoraynocontribuyeron alretrasodel tratamiento.Los análisis de la SLP y la SG demuestran una diferencia en la SLPyenla SLPpero esto nose pudovalidar estadísti-camente. Esto puede deberse a la falta de potencia y la peque˜napoblacióndelestudio.TantolaSLPcomolaSGson equiparablesalasreportadasenotrosestudios10-15,22,23_.Se

sabequelamayoríadelosCECCsobreexpresanelEGFR,pero elestadomutacionalnoesunbiomarcadorpredictivo24_,de

modoquenosesolicitóelestudiodelaexpresióndelEGFR enrazóndelcostoconsiderablequeestoinvolucra.

Por el momento, podemos comentar que la adición de gefitinibalaquimiorradiaciónclásicabasadaencisplatino es bien tolerada, con resultados alentadores en términos de RCen un subgrupo de pacientescon morfología proli-ferativa.Elpresenteestudionopudoencontrarbeneficios estadísticamentesignificativosenlaSLPnienlaSGconla adicióndegefitinib.Unestudioamayorescalaconla poten-ciaestadísticapodríaencontrardiferenciasentérminosde supervivencia.

Conflicto

de

intereses

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.

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