BUSQUEDA DE MUTACIONES EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2, EN PACIENTES CON CANCER DE MAMA HEREDITARIO

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FONDECYT-REGULAR - 2001 - 1011076

BUSQUEDA DE MUTACIONES EN LOS GENES

BRCA1 Y BRCA2, EN PACIENTES CON

CANCER DE MAMA HEREDITARIO

Programa: Fondecyt Regular El cáncer mamario es la segunda causa de

muerte, por cáncer, en nuestra población femenina. Las estrategias terapéuticas

disponibles, radioterapia, quimioterapia y cirugía, permiten porcentajes de

curación no superiores a un 5% en pacientes con cáncer mamario en fase

metastásica. Estas importantes limitaciones obligan a desarrollar nuevas

estrategias tanto en la forma de tratamiento como en la prevención primaria.

Esto último adquiere una especial connotación con el descubrimiento y

caracterización de genes que determinan predisposición y riesgo de desarrollar

cáncer. Además, ha sido recientemente demostrado con éxito que el uso de

tamoxifeno y derivados disminuye drásticamente el riesgo de muerte por cáncer,

en pacientes diagnosticados prematuramente. Estudios realizados en estados

Unidos revelan que aproximadamente un 5 a 10% de los cáncer de mama tienen

un componente hereditario. Los genes BRCA1 y BRCA2, han sido identificados

como los dos genes mas importantes responsables del cáncer de mama y/o

ovario en familias. Estos dos genes han sido mapeados en los cromosomas

17q12-q21 (BRCA1) y 13q12 (BRCA2), y secuenciados. Los estudios realizados

en diversas regiones del mundo en relación a la presencia de mutaciones en los

genes BRCA1 y BRCA2 en familias con cáncer de mama y/o ovario, han

revelado la presencia de mas de 200 mutaciones. Además existe una alta

heterogeneidad con respecto a la frecuencia en que estos dos genes se

encuentran mutados (tabla 1, Formulación). Es así como se ha descrito que la

frecuencia de mutaciones para BRCA1 varía entre un 4% y un 79% y para

BRCA2 entre un 2% y un 90%. Por otra parte se ha descrito que las mutaciones

en estos dos genes son nuevas y privativas de ciertos grupos poblacionales.. En

otros casos la mutación encontrada es común entre poblaciones que han tenido

alguna vinculación migracional. La principal razón para la gran variabilidad

en la frecuencia de mutaciones para estos genes, es la diferente composición

genética de cada una de las poblaciones analizadas, y es por eso que no se

pueden generalizar los resultados obtenidos por otros grupos, y predecir lo que

ocurrirá por ejemplo en Chile. Las técnicas utilizadas para detección de

mutaciones son principalmente tres. La técnica de análisis de conformómeros

de simple hebra (SSCA o SSCP), la de análisis de proteínas truncas (PTT), y la

secuenciación de DNA. De éstas el SSCP es la más utilizada por su bajo costo y

relativa simplicidad, sin embargo el PTT ha dado mejores resultados por su

especificidad y sensibilidad, aunque su costo más elevado. En el último año y

medio nuestro laboratorio ha realizado un estudio molecular del gen BRCA1 en

familias chilenas de alto riesgo para cáncer de mama, utilizando la técnica de

SSCP. Los resultados obtenidos nos dan un 6% (2/30) de familias con

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BRCA1 y BRCA2 en familias chilenas es de gran relevancia en el estudio del

cáncer de mama en nuestro País. Podremos determinar si existen mutaciones

que presenten un ancestro común dentro de nuestra población, o con otras

poblaciones del mundo, y determinar la frecuencia en que los genes BRCA1 y

BRCA2 están involucrados en cáncer de mama hereditario en Chile. Además

nos permitirá, en estudios de seguimiento a largo plazo, la caracterización de

subgrupos de pacientes de alto riesgo para desarrollar cáncer, y aplicar

estrategias de prevención. Consideramos que es muy importante realizar un

estudio mas certero para BRCA1, así como realizar el análisis del gen BRCA2,

con el fin de determinar la implicancia de estos dos genes en el cáncer de mama

hereditario en Chile. Para esto utilizaremos principalmente la técnica de PTT.

Nuestra hipótesis es que un cierto porcentaje de las familias chilenas con

cáncer de mama y/o ovario presentarán mutaciones en uno de estos dos genes.

La originalidad de este proyecto radica principalmente en que este tipo de

estudio no ha sido previamente realizado en nuestro País, en forma exhaustiva

como se describe aquí.

Antecedentes

#Nombre : BUSQUEDA DE MUTACIONES EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2, EN PACIENTES CON CANCER DE MAMA HEREDITARIO

#Número : 1011076 #Año Concurso : 2001 #Concurso : FONDECYT-REGULAR #Consejo : TECNOLOGIA #Duración : 3 años #Estado : APROBADO

#Sector de Aplicación : INVESTIGACIóN MEDICA, DIAGNóSTICO, TERAPIA El cáncer mamario es la segunda causa de muerte, por cáncer, en nuestra población femenina. Las estrategias terapéuticas disponibles, radioterapia, quimioterapia y cirugía, permiten porcentajes de curación no superiores a un 5% en pacientes con cáncer mamario en fase metastásica. Estas importantes limitaciones obligan a desarrollar nuevas estrategias tanto en la forma de tratamiento como en la prevención primaria. Esto último adquiere una especial connotación con el descubrimiento y caracterización de genes que determinan predisposición y riesgo de desarrollar cáncer. Además, ha sido recientemente demostrado con éxito que el uso de tamoxifeno y derivados disminuye drásticamente el riesgo de muerte por cáncer, en pacientes diagnosticados prematuramente. Estudios realizados en estados Unidos revelan que aproximadamente un 5 a 10% de los cáncer de mama tienen un componente hereditario. Los genes BRCA1 y BRCA2, han sido identificados como los dos genes mas importantes

responsables del cáncer de mama y/o ovario en familias. Estos dos genes han sido mapeados en los cromosomas 17q12-q21 (BRCA1) y 13q12 (BRCA2), y secuenciados.

Los estudios realizados en diversas regiones del mundo en relación a la presencia de

mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en familias con cáncer de mama y/o ovario, han revelado la presencia de mas de 200 mutaciones. Además existe una alta heterogeneidad con respecto a la frecuencia en que estos dos genes se encuentran mutados (tabla 1, Formulación). Es así como se ha descrito que la frecuencia de mutaciones para BRCA1 varía entre un 4% y un 79% y para BRCA2 entre un 2% y un 90%. Por otra parte se ha descrito que las

mutaciones en estos dos genes son nuevas y privativas de ciertos grupos poblacionales.. En otros casos la mutación encontrada es común entre poblaciones que han tenido alguna

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vinculación migracional. La principal razón para la gran variabilidad en la frecuencia de mutaciones para estos genes, es la diferente composición genética de cada una de las

poblaciones analizadas, y es por eso que no se pueden generalizar los resultados obtenidos por otros grupos, y predecir lo que ocurrirá por ejemplo en Chile.

Las técnicas utilizadas para detección de mutaciones son principalmente tres. La técnica de análisis de conformómeros de simple hebra (SSCA o SSCP), la de análisis de proteínas truncas (PTT), y la secuenciación de DNA. De éstas el SSCP es la más utilizada por su bajo costo y relativa simplicidad, sin embargo el PTT ha dado mejores resultados por su

especificidad y sensibilidad, aunque su costo más elevado.

En el último año y medio nuestro laboratorio ha realizado un estudio molecular del gen BRCA1 en familias chilenas de alto riesgo para cáncer de mama, utilizando la técnica de SSCP. Los resultados obtenidos nos dan un 6% (2/30) de familias con mutaciones en este gen. El determinar la presencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en familias chilenas es de gran relevancia en el estudio del cáncer de mama en nuestro País. Podremos determinar si existen mutaciones que presenten un ancestro común dentro de nuestra población, o con otras poblaciones del mundo, y determinar la frecuencia en que los genes BRCA1 y BRCA2 están involucrados en cáncer de mama hereditario en Chile. Además nos permitirá, en estudios de seguimiento a largo plazo, la caracterización de subgrupos de pacientes de alto riesgo para desarrollar cáncer, y aplicar estrategias de prevención. Consideramos que es muy importante realizar un estudio mas certero para BRCA1, así como realizar el análisis del gen BRCA2, con el fin de determinar la implicancia de estos dos genes en el cáncer de mama hereditario en Chile. Para esto utilizaremos principalmente la técnica de PTT.

Nuestra hipótesis es que un cierto porcentaje de las familias chilenas con cáncer de mama y/o ovario presentarán mutaciones en uno de estos dos genes.

La originalidad de este proyecto radica principalmente en que este tipo de estudio no ha sido previamente realizado en nuestro País, en forma exhaustiva como se describe aquí.

Resultados

ARTICULOS

#ANALISIS DEL APLOTIPO EN PORTADORES DE LA MUTACION 6857 DEL AA EN EL GEN BRCA2 EN 4 FAMILIAS CON CANCER DE MAMA U

OVARIO HEREDITARIO, MEDICINA CLINICA (IMPRESA), VOL.123

(14):543-545, 2004.

# Autores Asociados al Proyecto

# CARVALLO DE SAINT QUENTIN, MARIA DEL PILAR.

Autores No Asociados al Proyecto

# ALONSO, M C # ALVAREZ, CAROLINA # BAIGET, MONTSERRAT # BALMAÑA, JUDITH # CAMPOS, BERTA # DIEZ, ORLAND # DOMENECH, MONTSERRAT

(4)

# PALMA, LORENA

# RAMIREZ, A

# SANZ, JUDITH.

#DETERMINACION DE UNA MUTACION EN EL GEN BRCA1 EN UNA FAMILIA QUE PRESENTA CANCER DE MAMA HEREDITARIO, REVISTA

MEDICA DE CHILE, VOL.132:203-210, 2004.

# Autores Asociados al Proyecto

# ALVAREZ ZENTENO, MANUEL GERARDO

# CARVALLO DE SAINT QUENTIN, MARIA DEL PILAR.

Autores No Asociados al Proyecto

# CRUZ, ADOLFO

# FAUNDEZ, PAOLA

# GALLARDO CORDOVA, MARCELA PAOLA

# RODRIGUEZ, MARIO.

EVENTOS

#ANALISIS MOLECULAR DEL GEN BRCA2 EN FAMILIAS CHILENAS CON CANCER DE MAMA, En: 24º REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD DE

BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR DE CHILE. CHILE. 20010924-20010927.

# Autores Asociados al Proyecto

# CARVALLO DE SAINT QUENTIN, MARIA DEL PILAR.

Autores No Asociados al Proyecto

# EGAÑA, L

# GALLARDO CORDOVA, MARCELA PAOLA

# KING, MARY CLAIRE

# PALMA, LORENA

# PAREDES, HERNANDO

# RODRIGUEZ, MARIO

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#ANALYSIS OF MUTATIONS IN THE BRCA2 GENE IN CHILEAN FAMILIES WITH BREAST CANCER, En: EUROPEAN JOURNAL OF HUMAN GENETICS.

STRASBOURG, FRANCIA. 20020525-20020529.

# Autores Asociados al Proyecto

# CARVALLO DE SAINT QUENTIN, MARIA DEL PILAR.

Autores No Asociados al Proyecto

# GALLARDO CORDOVA, MARCELA PAOLA

# KING, MARY CLAIRE

# PALMA, LORENA

# ROUSSEAU, CHRISTINE.

#DETECCION DE MUTACIONES EN EL GEN BRCA1 MEDIANTE EL ENSAYO DE LA PROTEINA TRUNCA EN PACIENTES CHILENAS CON CANCER HEREDITARIO, En: 45º REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD DE

BIOLOGIA DE CHILE. PULLEHUE, CHILE. 20021112-20021116.

# Autores Asociados al Proyecto

# CARVALLO DE SAINT QUENTIN, MARIA DEL PILAR.

Autores No Asociados al Proyecto

# FAUNDEZ, PAOLA

# SALINAS, MAURICIO.

#DETECCION DE MUTACIONES EN EL GEN BRCA2 EN PACIENTES CHILENAS CON CANCER DE MAMA HEREDITARIO, En: 45º REUNION

ANUAL DE LA SOCIEDAD DE BIOLOGIA DE CHILE. PULLEHUE, CHILE. 20021112-20021116.

# Autores Asociados al Proyecto

# ALVAREZ ZENTENO, MANUEL GERARDO

# CARVALLO DE SAINT QUENTIN, MARIA DEL PILAR.

Autores No Asociados al Proyecto

# BERRIOS, C G

(6)

# SILVA, ANTONIA.

#INCIDENCIA DE MUTACIONES EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2 EN MUJERES CHILENAS CON CANCER DE MAMA HEREDITARIO, En: 26º

REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD DE BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR DE CHILE. CHILE. 20030923-20030926.

# Autores Asociados al Proyecto

# ALVAREZ ZENTENO, MANUEL GERARDO

# CARVALLO DE SAINT QUENTIN, MARIA DEL PILAR.

Autores No Asociados al Proyecto

# ALVAREZ, CAROLINA # FAUNDEZ, PAOLA # GALLARDO, M # PALMA, LORENA # RUBIO, LORENA # SALINAS, MAURICIO # SILVA, ANTONIO.

#LOW FREQUENCY OF BRCA2 MUTATIONS IN FAMILIAL BREAST

CANCER IN CHILE, En: 2003 HUMAN GENOME MEETING (HGM). MEXICO.

20030427-20030430.

# Autores Asociados al Proyecto

# ALVAREZ ZENTENO, MANUEL GERARDO

# CARVALLO DE SAINT QUENTIN, MARIA DEL PILAR.

Autores No Asociados al Proyecto

# ALVAREZ, CAROLINA

# FAUNDEZ, PAOLA

# PALMA, LORENA

# RUBIO, LORENA

# SILVA, ANTONIO.

#PARTICIPACION DE LOS GENES BRCA1 Y BRCA2 EN CANCER DE MAMA Y/U OVARIO HEREDITARIO EN CHILE, En: 35º REUNION ANUAL DE LA

(7)

20021028-20021030.

# Autores Asociados al Proyecto

# ALVAREZ ZENTENO, MANUEL GERARDO

# CARVALLO DE SAINT QUENTIN, MARIA DEL PILAR.

Autores No Asociados al Proyecto

# CRUZ, ADOLFO

# FAUNDEZ, PAOLA

# GALLARDO CORDOVA, MARCELA PAOLA

# PALMA, LORENA # PAREDES, HERNANDO # RODRIGUEZ, MARIO # SALINAS, MAURICIO # SILVA, ANTONIA.

INFORME FINAL

#BUSQUEDA DE MUTACIONES EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2, EN PACIENTES CON CANCER DE MAMA HEREDITARIO, 2004. 15 p.

# Autores Asociados al Proyecto

# CARVALLO DE SAINT QUENTIN, MARIA DEL PILAR.

MANUSCRITOS

#DIAGNOSTICO MOLECULAR DEL GEN BRCA1 EN PACIENTES SANOS DE UNA FAMILIA QUE PRESENTA CANCER DE MAMA HEREDITARIO, 17 p.

# Autores Asociados al Proyecto

# ALVAREZ ZENTENO, MANUEL GERARDO

# CARVALLO DE SAINT QUENTIN, MARIA DEL PILAR.

Autores No Asociados al Proyecto

# CRUZ, ADOLFO

# FAUNDEZ, PAOLA

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# RODRIGUEZ, MARIO.

#HAPLOTYPE ANALYSIS OF THE BRCA2 6857 DE LAA RECURRENT MUTATION IN BREAST/OVARIAN CANCER FAMILIES ORIGINATED FROM SPAIN, 8 p.

# Autores Asociados al Proyecto

# CARVALLO DE SAINT QUENTIN, MARIA DEL PILAR.

Autores No Asociados al Proyecto

# ALONSO, M C # ALVAREZ, CAROLINA # BAENA, M # BAIGET, MONTSERRAT # BALMAÑA, JUDITH # CAMPOS, BERTA # DIEZ, ORLAND # DOMENECH, MONTSERRAT # PALMA, LORENA # RAMIREZ, A.

#SCREENING FOR BRCA1 MUTATIONS IN CHILEAN FAMILIES WITH BREAST/OVARIAN CANCER: ONE NOVEL TRUNCATING MUTATION, 17 p.

# Autores Asociados al Proyecto

# ALVAREZ ZENTENO, MANUEL GERARDO

# CARVALLO DE SAINT QUENTIN, MARIA DEL PILAR.

Autores No Asociados al Proyecto

# ALVAREZ, CAROLINA

# FAUNDEZ, PAOLA

# GALLARDO CORDOVA, MARCELA PAOLA

# KING, MARY CLAIRE

# PAREDES, HERNANDO

# RODRIGUEZ, MARIO

# ROUSSEAU, CHRISTINE

# RUBIO, LORENA

# SALINAS, MAURICIO

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TESIS

#ANALISIS DE MUTACIONES DE ORIGEN ESPAÑOL EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2 EN FAMILIAS CHILENAS CON CANCER DE MAMA

HEREDITARIO, Tesis para optar al grado de LICENCIADO EN BIOLOGIA.

SANTIAGO, CHILE. PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE (PUC), FACULTAD DE CIENCIAS BIOLOGICAS. 2003. 2 p. Profesor Guia: CARVALLO DE SAINT QUENTIN, MARIA DEL PILAR.

# Autores Asociados al Proyecto

Autores No Asociados al Proyecto

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Referencias

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