Enfermedad de Alzheimer

• Médico neurólogo de la Unidad de Neurología Cognitiva y Demencias del Servicio de Neurología del Hospital del Salvador.

• Miembro del Grupo de Trabajo de Demencias, de la Sociedad de Neurología, Psiquiatría y Neurocirugía de Chile.

• Jefe de la Unidad de Salud Mental, del Centro de Rehabilitación Capredena, La Florida.

• Asesor científico y Director de la Corporación Alzheimer-Chile. • Docente de Postgrado, Facultad de Medicina, Universidad Mayor. Efectos de memantina en síntomas conductuales en pacientes con enfermedad de Alzheimer: un análisis de datos del Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) de dos estudios controlados y randomizados.

S. Gauthier, Y. Wirth y H. J. Mobius.

Int J Geriatr Psychiatry 2005; 20: 459 - 464

Resumen

Comentario a cargo del Dr. Patricio Fuentes G.

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Enfermedad

de Alzheimer

a sintomatología de la enfermedad de Alzheimer (EA) cambia a lo largo del curso de la misma. Los síntomas cognitivos, como la pér-dida progresiva de la memoria reciente, predominan en los esta-dios moderados de la enfermedad, mientras que los rasgos clínicos de enfermedad más avanzada están marcados por las perturba-ciones del comportamiento y el incremento de las deficiencias fun-cionales. Las manifestaciones no cognitivas de la conducta, como desórdenes del ánimo, ansiedad, rasgos psicóticos, y

agitación/agresión representan fre-cuentemente una carga tan impor-tante como el deterioro cognitivo para los pacientes y sus familiares o cuidadores. Los síntomas psicó-ticos y la agitación/agresión pue-den incrementar enormemente el peso de la tarea del cuidador y convertirse en factores determi-nantes para decidir su internación en una clínica.

Memantina es la única droga aprobada a nivel mundial para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderada a severa. Memantina es un antagonista no competitivo, de afinidad moderada y dependiente del voltaje de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) con una farmacocinética de bloqueo rápido y desbloqueo. Memantina bloquea los efectos del glutamato, un neurotransmisor que estaría elevado en el cerebro de

estos pacientes, pero rápidamente deja al canal de NMDA bajo la acti-vación fisiológica transitoria de concentraciones milimolares del glutamato sináptico.

Estas propiedades constituyen la base de la excelente tolerabilidad de memantina en la práctica clínica. Memantina ha demostrado su eficacia en dos estudios en población de pacientes con EA moderada a severa. En los mismos, los efectos de memantina fueron evaluados utili-zando el Inventario

Neuropsiquiátrico (NPI). El trabajo presente está basado en el estudio de las bases de datos incluyendo una cantidad de subanálisis.

Métodos

Se analizaron los efectos de memantina sobre la conducta en dos ensayos clínicos. Un estudio de 28 semanas en 252 pacientes con EA moderada a severa, reci-biendo memantina (20 mg/día) o placebo (Reisberg y col., 2003) y un estudio de 24 semanas, donde 404 pacientes con EA moderada a severa que habían estado bajo tra-tamiento con donepecilo durante 6 meses y con dosis estables de donepecilo (5 o 10 mg/día) durante 3 meses, y a lo largo del ensayo, recibiendo memantina (20 mg/día) o placebo (Tarriot y col., 2004) Ambos estudios fueron randomi-zados, a doble ciego y controla-dos con placebo.

El NPI fue desarrollado para

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Efectos de memantina en

síntomas conductuales en

pacientes con enfermedad

de Alzheimer: análisis de

registros de Inventario

Neuropsiquiátrico (NPI) de

dos estudios controlados,

randomizados.

S. Gauthier, Y. Wirth y H. J. Mobius

Int J Geriatr Psychiatry 2005; 20: 459-464

Resumen

Comentario

Enfermedad

de Alzheimer

luar alteraciones del comporta-miento y fue utilizado como patrón de medida en los pacientes con EA de ambos estudios. Los datos son obtenidos a través de una entrevista con el cuidador del paciente. Los pacientes fueron evaluados desde el inicio hasta la semana 28 en el estudio de mono-terapia, y desde el inicio a la semana 24 en el estudio de tera-pia combinada.

Resultados

El cambio en el puntaje total del NPI mostró una ventaja estadísti-camente significativa para los pacientes tratados con memantina sobre los tratados con placebo en el estudio combinado para la semana 24 (p=0,002). Este dato fue consistente con la ventaja numérica observada en el grupo de memantina en el estudio de monoterapia.

Nueve de las 12 subescalas del NPI presentaron puntajes favorables en el grupo de memantina en relación a pla-cebo en el estudio de monoterapia y 10 de las 12 subescalas resultaron favo-recidas en el estudio combinado.En ambos estudios, el análisis de los ítems individuales desde el inicio al fin del tratamiento reveló un beneficio estadísticamente consi-derable para los pacientes trata-dos con memantina en el ítem de agitación/agresión.

Además, memantina provocó una mejoría notable en los ítems de

deli-rio, irritabilidad/labilidad, apetito/cambios de alimentación, y una tendencia a la mejoría en el ítem depresión/disforia.

Al inicio del estudio, la prevalen-cia de cada subtipo conductual resultó similar para los grupos de memantina y placebo con la excepción notable en el ensayo de monoterapia donde el grupo memantina presentó una prevalen-cia significativamente elevada de delirio en el inicio y de cambios alimentarios y del apetito, al ser comparado con el grupo placebo.

Los informes del estudio de monoterapia mostraron una mani-festación significativa de agita-ción/agresión en el grupo place-bo, que resultó mucho menos pronunciada en el grupo memanti-na. En coincidencia con este hallazgo, el análisis de la mejoría sintomática reveló que los pacien-tes tratados con memantina demostraron mejorías en el terre-no de la agitación/agresión, en comparación a placebo.

La mayoría de los eventos adversos resultaron leves a mode-rados en severidad. En el estudio de monoterapia, los pacientes tra-tados con memantina experimen-taron menos episodios de agita-ción que aquellos que recibieron placebo. Los resultados del estu-dio combinado mostraron que no ocurrieron efectos indeseables en más del 10% de los tratados con memantina.

En el estudio de monoterapia, 22 pacientes tratados con placebo (17%) discontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos, en com-paración a 13 pacientes (10%) del grupo de memantina. La agitación fue el motivo más frecuente para discontinuar la terapia. En el estudio combinado, 15 pacientes (7%) dis-continuaron el tratamiento por efec-tos adversos, en comparación a 25 pacientes (12%) del grupo placebo.

Discusión

Los síntomas neuropsiquiátricos asociados con demencia están siendo reconocidos como el mayor componente de la carga que deben sobrellevar los pacientes con EA y sus familiares. Los análisis de este trabajo demuestran los beneficios del tratamiento con memantina sobre varios síntomas neuropsi-quiátricos asociados con demencia, con efectos pronunciados sobre la agitación/agresión.

El efecto anti-agitación/agresión de memantina parece ser único en compa-ración a otra clase de drogas utilizadas para el manejo de los síntomas neurop-siquiátricos lo que podría justificar el uso incrementado de esta droga, como monoterapia o en tratamiento combina-do con inhibicombina-dores de la colinesterasa. Ya que la agitación/agresión es uno de los factores determinantes de institucionalización, el beneficio de memantina en este síntoma podría reducir el uso de recursos y los costos de salud.

Comentario

n las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer (EA) los síntomas cogniti-vos característicos, como los defectos de memoria de corto plazo, son los más prominentes. Sin embargo, ya en las etapas moderadas de la enfermedad, los síntomas psicológicos y conductuales son los dominantes representando el principal componente de carga que deben sobrellevar familiares y cuidado-res de estos pacientes. Estas manifesta-ciones neuropsiquiátricas pueden ser de diverso tipo como: cambios de ánimo, ansiedad, trastornos del sueño, fenóme-nos psicóticos o agitación disruptiva. Suelen ser de intensidad variable y pue-den fluctuar durante el transcurso del cuadro. Lo relevante es que estos tras-tornos con frecuencia conducen a un uso incrementado de diferentes psico-fármacos y muchas veces a la difícil decisión de internar al paciente en un hogar protegido.

Por otra parte, se han desarrollado numerosos instrumentos para detectar, monitorizar y ponderar la severidad de estos síntomas conductuales, constitu-yendo hoy el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI), probablemente el cuestionario de más amplio uso en clínica para valorar los trastornos comportamentales de los pacientes con demencia.

En el grupo de las drogas antidemen-ciantes, la memantina, que es un antago-nista de baja afinidad al glutamato en

receptores NMDA y que disminuye la neurotoxicidad excitatoria, produce clíni-camente efectos benéficos tanto en cog-nición como en actividades de la vida diaria de pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a severa.

En el artículo que comentamos,

Gauthier y cols. exploran ahora los efec-tos de memantina en los síntomas con-ductuales de pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a severa, que fueron tratados con monoterapia

(20 mg/día por 28 semanas) y con terapia combinada con donepecilo (5-10 mg/día por 24 semanas), en estudios con 252 pacientes (Reisberg, 2003) y 404 pacien-tes (Tariot, 2004) respectivamente.

Ambos ensayos fueron randomizados, doble ciego y controlados con placebo.

Los cambios en los trastornos con-ductuales fueron registrados mediante entrevistas con los cuidadores utili-zando el NPI.

Al analizar los cambios, en comparación con el registro basal, se apreció ventajas del grupo memantina en casi todos los síntomas conductuales evaluados por la escala NPI. Especialmente los síntomas de agresión y agitación mejoraron significativa y consisten-temente en ambos estudios, en comparación con el grupo placebo. Además, memantina exhibió efectos positivos en otros trastornos comportamentales importantes tales como ideación delirante, irritabilidad/labilidad y cambios en el apetito.

Dr. Patricio Fuentes G.

Dr. Facundo Manes

En pacientes que todavía no presenta-ban síntomas al comienzo del estudio, la administración de memantina redujo sig-nificativamente la emergencia de agita-ción y agresión, 27% v/s 58%, en com-paración con el grupo placebo. Similares magnitudes aplican a hallazgos con res-pecto al grado de severidad de agitación y agresión. Entre los pacientes ya afecta-dos por esta sintomatología, un 55% exhibió mejoría objetiva bajo la terapia con memantina, en comparación con un 36% del grupo placebo.

La mayoría de los eventos adversos resultaron leves a moderados en severi-dad. En el estudio de monoterapia, 22 pacientes tratados con placebo (17%) discontinuaron el tratamiento debido a efectos secundarios, en comparación a 13 pacientes (10%) del grupo memanti-na. En el estudio combinado, 25 pacien-tes (12%) del grupo placebo discontinua-ron el tratamiento por efectos adversos, en comparación con 15 pacientes (7%) del grupo memantina.

Estos resultados son importantes dado que hay problemas de efectividad, tole-rancia y seguridad con los agentes tera-péuticos convencionalmente utilizados para tratar estas frecuentes manifesta-ciones conductuales observadas en las demencias como la enfermedad de Alzheimer. Incluso, últimamente, para algunos nuevos antipsicóticos atípicos han surgido recomendaciones de

adver-tencia ante el riesgo de eventos cerebro-vasculares.

También los anticolinesterásicos han demostrado tener algunos efectos sobre los síntomas neuropsiquiátricos asocia-dos a demencia y especialmente sobre apatía/indiferencia. Sin embargo es memantina la droga antidemenciante que presenta un efecto antiagitación y agre-sión. Una explicación de su efecto se basa en el hecho de que el neurotransmi-sor excitatorio glutamato jugaría un rol en el mecanismo de destrucción de neu-ronas colinérgicas y se sabe que algunos cambios neuropsiquiátricos asociados con enfermedad de Alzheimer están rela-cionados con déficits colinérgicos.

En conclusión, del análisis efectuado por Gauthier y cols. se desprende que, con el tra-tamiento con memantina, es posible también reducir significativamente aquellos trastornos de conducta como agitación y agresión, los cuales son especialmente problemáticos por-que sobrecargan notablemente al cuidador y porque constituyen la primera razón invocada para ingresar a un paciente demente a un centro hospitalario o a una casa de reposo. Adicionalmente, la indicación de memantina podría retrasar la utilización de medicamen-tos neurolépticos o disminuir el uso concomi-tante de otros psicofármacos.

Dr. Patricio Fuentes G.