Modelando celulas T de memoria CD8+

(1)

Modelando c´

elulas T de memoria CD8

+

Christiam Huertas Ram´ırez

w3.xhuertas.blogspot.com

(2)

Sistema inmunitario

El sistema inmune defiende al organismo contra sustancias extra˜nas que ingrese a ´el y que puedan dar origen a

(3)

(4)

La respuesta inmune: defensa natural del cuerpo

La respuesta inmune es cómo el organismo se defiende contra sustancias extrañas que lo invaden ocasionando infecciones o enfermedades. Este es un complicado proceso, involucrando los esfuerzos coordinados de diferentes tipos de células sangu´ıneas blancas.

Existen dos tipos principales de linfocitos encargados del reconocimiento espec´ıfico de los ant´ıgenos: las c´elulas B y las c´elulas T

Los linfocitos son las únicas células capaces de reconocer espec´ıficamente a los agentes patógenos, y, por tanto, ellos son los encargados de iniciar las respuestas inmunitarias

(5)

La respuesta inmune: defensa natural del cuerpo

Existen dos tipos principales de linfocitos encargados del reconocimiento espec´ıfico de los ant´ıgenos:

las c´elulas B y las c´elulas T

(6)

La respuesta inmune: defensa natural del cuerpo

Existen dos tipos principales de linfocitos encargados del reconocimiento espec´ıfico de los ant´ıgenos: las c´elulas B

y las c´elulas T

(7)

La respuesta inmune: defensa natural del cuerpo

(8)

La respuesta inmune: defensa natural del cuerpo

(9)

La respuesta inmune: defensa natural del cuerpo

C´elula B

Macr´ofago atacando una c´elula

C´elula T

(10)

Sistema inmunitario

Las ilustraciones siguientes describen el proceso mostrando como el sistema inmune destruye los virus.

La respuesta inmune comienza cuando una c´elula sangu´ınea blanca (macr´ofago) encuentra un virus y lo ingiere.

(11)

Sistema inmunitario

Las ilustraciones siguientes describen el proceso mostrando como el sistema inmune destruye los virus.

(12)

Sistema inmunitario

(13)

Sistema inmunitario

(14)

Sistema inmunitario

(15)

Sistema inmunitario

(16)

Sistema inmunitario

(17)

Sistema inmunitario

(18)

Sistema inmunitario

(19)

Sistema inmunitario

Memoria inmunol´ogica

La memoria inmunológica (la capacidad de recordarlos agentes patógenos encontrados anteriormente y responder más rápido a la re-exposición) es una caracter´ıstica central de la respuesta inmune de los vertebrados.

(20)

Sistema inmunitario

(21)

Sistema inmunitario

(22)

C´

elulas T CD8

+

de memoria

En este trabajo, se describen algunos modelos matemáticos que nos van a permitir comprender los diversos aspectos de la memoria inmunológica, que se centra en las cédulas T CD8+ como respuestas a patógenos intracelulares después de las infecciones agudas. Las células de memoria T CD8+ a un patógeno espec´ıfico (por lo general un virus o bacteria

intracelular) puede dividirse en fases con diferentes escalas de tiempo.

Primera fase

(23)

C´

elulas T CD8

+

de memoria

Primera fase

(24)

C´

elulas T CD8

+

de memoria

Primera fase

(25)

C´

elulas T CD8

+

de memoria

Segunda fase

Implica el mantenimiento de esta población de patógenos espec´ıficos de la memoria de las células durante mucho

tiempo-escala (muchos años) a falta de re-exposición al agente patógeno.

Tercera fase

Supone un aumento del número de células de memoria tras su regreso a la exposición al agente patógeno, que a su vez ofrece protección.

(26)

C´

elulas T CD8

+

de memoria

Segunda fase

Tercera fase

(27)

C´

elulas T CD8

+

de memoria

Segunda fase

Tercera fase

(28)

C´

elulas T CD8

+

de memoria

Segunda fase

Tercera fase

(29)

C´

elulas T CD8

+

de memoria

Segunda fase

Tercera fase

(30)

C´

elulas T CD8

+

de memoria

(31)

C´

elulas T CD8

+

de memoria

(32)

Modelo simple de la respuesta inmune

C´elulas activadas por expansi´on

Modelo matem´atico

Durante la fase de expansi´on, es decir, cuandot < T, las c´elulas T activadas, A, proliferan de acuerdo a:

dA dt =ρA

(33)

Modelo simple de la respuesta inmune

Modelo matem´atico

dA dt =ρA

(34)

Modelo simple de la respuesta inmune

Modelo matem´atico

dA dt =ρA

(35)

Modelo simple de la respuesta inmune

Fase de contracci´on Modelo matem´atico I

Durante la fase de

contracci´on, es decir, cuando

t > T, las c´elulas T activadas,

A, mueren y se forman las c´elulas de memoria:

dA

dt =−(r+α)A

dM

dt =rA−δMM

(36)

Modelo simple de la respuesta inmune

Fase de contracci´on

Modelo matem´atico I

Durante la fase de

dA

dt =−(r+α)A

dM

dt =rA−δMM

(37)

Modelo simple de la respuesta inmune

Fase de contracci´on Modelo matem´atico I

Durante la fase de

dA

dt =−(r+α)A

dM

dt =rA−δMM

(38)

An´

alisis del modelo I

Estudiemos el siguiente modelo.

         dx

dt =−(r+α)x

dy

dt =rx−δyy

Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x= 0

rx−δyy= 0

De (I): x= 0 En (II): y= 0

Entonces (0,0) es un punto cr´ıtico.

Ecuaci´on matricial:

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y De donde A=

−(r+α) 0

r −δy

Polinomio caracter´ıstico:

P(x) =x2_{+ (}_r₊_α₊_δ

y)x+ (r+α)δy

Los autovalores (considerando

δy = 0) son:

(39)

An´

alisis del modelo I

         dx

dt =−(r+α)x

dy

dt =rx−δyy

Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x= 0

rx−δyy= 0

De (I): x= 0 En (II): y= 0

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y De donde A=

−(r+α) 0

r −δy

P(x) =x2_{+ (}_r₊_α₊_δ

y)x+ (r+α)δy

δy = 0) son:

(40)

An´

alisis del modelo I

         dx

dt =−(r+α)x

dy

dt =rx−δyy

Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x= 0

rx−δyy= 0

De (I): x= 0

En (II): y= 0

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y De donde A=

−(r+α) 0

r −δy

P(x) =x2_{+ (}_r₊_α₊_δ

y)x+ (r+α)δy

δy = 0) son:

(41)

An´

alisis del modelo I

         dx

dt =−(r+α)x

dy

dt =rx−δyy

Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x= 0

rx−δyy= 0

De (I): x= 0 En (II): y= 0

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y De donde A=

−(r+α) 0

r −δy

P(x) =x2_{+ (}_r₊_α₊_δ

y)x+ (r+α)δy

δy = 0) son:

(42)

An´

alisis del modelo I

         dx

dt =−(r+α)x

dy

dt =rx−δyy

Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x= 0

rx−δyy= 0

De (I): x= 0 En (II): y= 0

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y De donde A=

−(r+α) 0

r −δy

P(x) =x2_{+ (}_r₊_α₊_δ

y)x+ (r+α)δy

δy = 0) son:

(43)

An´

alisis del modelo I

         dx

dt =−(r+α)x

dy

dt =rx−δyy

Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x= 0

rx−δyy= 0

De (I): x= 0 En (II): y= 0

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y De donde A=

−(r+α) 0

r −δy

P(x) =x2_{+ (}_r₊_α₊_δ

y)x+ (r+α)δy

δy = 0) son:

(44)

An´

alisis del modelo I

         dx

dt =−(r+α)x

dy

dt =rx−δyy

Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x= 0

rx−δyy= 0

De (I): x= 0 En (II): y= 0

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y De donde A=

−(r+α) 0

r −δy

P(x) =x2_{+ (}_r₊_α₊_δ

y)x+ (r+α)δy

δy = 0) son:

(45)

An´

alisis del modelo I

         dx

dt =−(r+α)x

dy

dt =rx−δyy

Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x= 0

rx−δyy= 0

De (I): x= 0 En (II): y= 0

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y De donde A=

−(r+α) 0

r −δy

P(x) =x2_{+ (}_r₊_α₊_δ

y)x+ (r+α)δy

δy = 0) son:

(46)

An´

alisis del modelo I

         dx

dt =−(r+α)x

dy

dt =rx−δyy

Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x= 0

rx−δyy= 0

De (I): x= 0 En (II): y= 0

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y De donde A=

−(r+α) 0

r −δy

P(x) =x2_{+ (}_r₊_α₊_δ

y)x+ (r+α)δy

(47)

Otros modelos a estudiar

Fase de contracci´on Modelo matem´atico II

Durante la fase de

dA

dt =−(r+α)A+γAM

dM

dt =rA−δMM+ηM A

(48)

Otros modelos a estudiar

Modelo matem´atico II

Durante la fase de

dA

dt =−(r+α)A+γAM

dM

dt =rA−δMM+ηM A

(49)

Otros modelos a estudiar

Fase de contracci´on Modelo matem´atico II

Durante la fase de

dA

dt =−(r+α)A+γAM

dM

dt =rA−δMM+ηM A

(50)

An´

alisis del modelo II

        

dx

dt =−(r+α)x+γxy

dy

dt =rx−δyy+ηyx

Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x+γxy= 0

rx−δyy+ηyx= 0

De (I):x[−(r+α) +γy] = 0

De dondex= 0∨y= r+α

γ

En (II):

Six= 0, entoncesy= 0

(51)

An´

alisis del modelo II

        

dx

dt =−(r+α)x+γxy

dy

dt =rx−δyy+ηyx

Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x+γxy= 0

rx−δyy+ηyx= 0

De (I):x[−(r+α) +γy] = 0

γ

En (II):

(52)

An´

alisis del modelo II

        

dx

dt =−(r+α)x+γxy

dy

dt =rx−δyy+ηyx

Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x+γxy= 0

rx−δyy+ηyx= 0

De (I):x[−(r+α) +γy] = 0

γ

En (II):

(53)

An´

alisis del modelo II

        

dx

dt =−(r+α)x+γxy

dy

dt =rx−δyy+ηyx

Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x+γxy= 0

rx−δyy+ηyx= 0

De (I):x[−(r+α) +γy] = 0

De dondex= 0∨y = r+α

γ

En (II):

(54)

An´

alisis del modelo II

        

dx

dt =−(r+α)x+γxy

dy

dt =rx−δyy+ηyx

Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x+γxy= 0

rx−δyy+ηyx= 0

De (I):x[−(r+α) +γy] = 0

γ

(55)

An´

alisis del modelo II

        

dx

dt =−(r+α)x+γxy

dy

dt =rx−δyy+ηyx

Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x+γxy= 0

rx−δyy+ηyx= 0

De (I):x[−(r+α) +γy] = 0

γ

En (II):

(56)

An´

alisis del modelo II

        

dx

dt =−(r+α)x+γxy

dy

dt =rx−δyy+ηyx

Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x+γxy= 0

rx−δyy+ηyx= 0

De (I):x[−(r+α) +γy] = 0

(57)

An´

alisis del modelo II

Siy= r+α

γ →x=

(r+α)δy γr+ηr+ηα

Luego,

(r+α)δy γr+ηr+ηα,

r+α γ

es otro punto cr´ıtico.

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y + γxy ηxy De donde A=

−(r+α) 0

r −δy

Polinomio caracter´ıstico: P(x) =x2+ (r+α+δy)x+ (r+α)δy

(58)

An´

alisis del modelo II

Siy= r+α

γ →x=

Luego,

r+α γ

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

−(r+α) 0

r −δy

(59)

An´

alisis del modelo II

Siy= r+α

γ →x=

Luego,

r+α γ

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

−(r+α) 0

r −δy

(60)

An´

alisis del modelo II

Siy= r+α

γ →x=

Luego,

r+α γ

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

−(r+α) 0

r −δy

(61)

An´

alisis del modelo II

Siy= r+α

γ →x=

Luego,

r+α γ

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

−(r+α) 0

r −δy

(62)

An´

alisis del modelo II

Siy= r+α

γ →x=

Luego,

r+α γ

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

−(r+α) 0

r −δy

(63)

An´

alisis del modelo II

Siy= r+α

γ →x=

Luego,

r+α γ

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

−(r+α) 0

r −δy

(64)

An´

alisis del modelo II

Hallamos el jacobiano del sistema

        

dx

dt =−(r+α)x+γxy

dy

dt =rx−δyy+ηyx

J(x, y) =

−(r+α) +γy γx r+ηy −δy+ηx

Luego

J(0,0) =

−(r+α) 0

r −δy

Polinomio caracter´ıstico

P(x) =x2+ (r+α)x

(65)

An´

alisis del modelo II

        

dx

dt =−(r+α)x+γxy

dy

dt =rx−δyy+ηyx

J(x, y) =

Luego

J(0,0) =

−(r+α) 0

r −δy

P(x) =x2+ (r+α)x

(66)

An´

alisis del modelo II

        

dx

dt =−(r+α)x+γxy

dy

dt =rx−δyy+ηyx

J(x, y) =

Luego

J(0,0) =

−(r+α) 0

r −δy

P(x) =x2+ (r+α)x

(67)

An´

alisis del modelo II

        

dx

dt =−(r+α)x+γxy

dy

dt =rx−δyy+ηyx

J(x, y) =

Luego

J(0,0) =

−(r+α) 0

r −δy

P(x) =x2+ (r+α)x

(68)

An´

alisis del modelo II

        

dx

dt =−(r+α)x+γxy

dy

dt =rx−δyy+ηyx

J(x, y) =

Luego

J(0,0) =

−(r+α) 0

r −δy

(69)

An´

alisis del modelo II

Ahora hallemos

J

r+α γ

=

    

0 γ(r+α)δy

γr+ηr+ηα

γr+ηr+ηα γ

−δyγr γr+ηr+ηα

    

P(x) =x2+

δyγr γr+ηr+ηα

x−(r+α)δy

Considerandoδy = 0 se obtieneP(x) =x2

(70)

An´

alisis del modelo II

Ahora hallemos

J

r+α γ

=

    

0 γ(r+α)δy

γr+ηr+ηα

γr+ηr+ηα γ

    

P(x) =x2+

δyγr γr+ηr+ηα

x−(r+α)δy

(71)

An´

alisis del modelo II

Ahora hallemos

J

r+α γ

=

    

0 γ(r+α)δy

γr+ηr+ηα

γr+ηr+ηα γ

    

P(x) =x2+

δyγr γr+ηr+ηα

x−(r+α)δy

(72)

An´

alisis del modelo II

Ahora hallemos

J

r+α γ

=

    

0 γ(r+α)δy

γr+ηr+ηα

γr+ηr+ηα γ

    

P(x) =x2+

δyγr γr+ηr+ηα

x−(r+α)δy

Considerandoδ = 0 se obtiene

P(x) =x2

(73)

An´

alisis del modelo II

Ahora hallemos

J

r+α γ

=

    

0 γ(r+α)δy

γr+ηr+ηα

γr+ηr+ηα γ

    

P(x) =x2+

δyγr γr+ηr+ηα

x−(r+α)δy

(74)

An´

alisis del modelo II

Ahora hallemos

J

r+α γ

=

    

0 γ(r+α)δy

γr+ηr+ηα

γr+ηr+ηα γ

    

P(x) =x2+

δyγr γr+ηr+ηα

x−(r+α)δy

(75)

Otros modelos a estudiar

Modelo matem´atico III

Durante la fase de contracción, es decir, cuando t > T, las células T activadas,A, mueren y se forman las células de memoria:

dA

dt =−(r+α)A+γ

A

1 +kA

M

dM

dt =rA−δMM+η

A

1 +kA

M

(76)

Otros modelos a estudiar

dA

dt =−(r+α)A+γ

A

1 +kA

M

dM

dt =rA−δMM+η

A

1 +kA

M

(77)

Otros modelos a estudiar

dA

dt =−(r+α)A+γ

A

1 +kA

M

dM

dt =rA−δMM+η

A

1 +kA

M

(78)

An´

alisis del modelo III

           dx

dt =−(r+α)x+γ

x

1 +kx

y

dy

dt =rx−δyy+η

x

1 +kx

y Puntos cr´ıticos:

−(r+α)x+γ

x

1+kx

y= 0

rx−δyy+η

x

1+kx

y= 0

x h

−(r+α) +γ

1 1+kx y i = 0

rx−δyy+η

x

1+kx

y= 0

De (I):x= 0∨y=c(1 +kx), c= r+_γα En (II):

(79)

An´

alisis del modelo III

           dx

dt =−(r+α)x+γ

x

1 +kx

y

dy

dt =rx−δyy+η

x

1 +kx

−(r+α)x+γ

x

1+kx

y= 0

rx−δyy+η

x

1+kx

y= 0

x h

−(r+α) +γ

1 1+kx y i = 0

rx−δyy+η

x

1+kx

y= 0

(80)

An´

alisis del modelo III

           dx

dt =−(r+α)x+γ

x

1 +kx

y

dy

dt =rx−δyy+η

x

1 +kx

−(r+α)x+γ

x

1+kx

y= 0

rx−δyy+η

x

1+kx

y= 0

x h

−(r+α) +γ

1 1+kx y i = 0

rx−δyy+η

x

1+kx

y= 0

(81)

An´

alisis del modelo III

           dx

dt =−(r+α)x+γ

x

1 +kx

y

dy

dt =rx−δyy+η

x

1 +kx

−(r+α)x+γ

x

1+kx

y= 0

rx−δyy+η

x

1+kx

y= 0

x h

−(r+α) +γ

1 1+kx y i = 0

rx−δyy+η

x

1+kx

y= 0

De (I):x= 0∨y=c(1 +kx), c= r+_γα

En (II):

(82)

An´

alisis del modelo III

           dx

dt =−(r+α)x+γ

x

1 +kx

y

dy

dt =rx−δyy+η

x

1 +kx

−(r+α)x+γ

x

1+kx

y= 0

rx−δyy+η

x

1+kx

y= 0

x h

−(r+α) +γ

1 1+kx y i = 0

rx−δyy+η

x

1+kx

y= 0

(83)

An´

alisis del modelo III

           dx

dt =−(r+α)x+γ

x

1 +kx

y

dy

dt =rx−δyy+η

x

1 +kx

−(r+α)x+γ

x

1+kx

y= 0

rx−δyy+η

x

1+kx

y= 0

x h

−(r+α) +γ

1 1+kx y i = 0

rx−δyy+η

x

1+kx

y= 0

(84)

An´

alisis del modelo III

Luego, (0,0) es un punto cr´ıtico.

Siy=c(1 +kx)...(III)→x= δyc

r−δyck+ηc

Luego en (III),y= c(r+ηc)

r−δyck+ηc

Por lo tanto,

δyc r−δyck+ηc

, c(r+ηc) r−δyck+ηc

es otro punto

cr´ıtico.

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y +     γxy

1 +kx

ηxy

1 +kx

    De donde A=

−(r+α) 0

r −δy

(85)

An´

alisis del modelo III

Siy=c(1 +kx)...(III)

→x= δyc

r−δyck+ηc

Por lo tanto,

δyc r−δyck+ηc

es otro punto

cr´ıtico.

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y +     γxy

1 +kx

ηxy

1 +kx

−(r+α) 0

r −δy

(86)

An´

alisis del modelo III

r−δyck+ηc

Por lo tanto,

δyc r−δyck+ηc

es otro punto

cr´ıtico.

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y +     γxy

1 +kx

ηxy

1 +kx

−(r+α) 0

r −δy

(87)

An´

alisis del modelo III

r−δyck+ηc

Por lo tanto,

δyc r−δyck+ηc

es otro punto

cr´ıtico.

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y +     γxy

1 +kx

ηxy

1 +kx

−(r+α) 0

r −δy

(88)

An´

alisis del modelo III

r−δyck+ηc

Por lo tanto,

δyc r−δyck+ηc

es otro punto

cr´ıtico.

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y +     γxy

1 +kx

ηxy

1 +kx

−(r+α) 0

r −δy

(89)

An´

alisis del modelo III

r−δyck+ηc

Por lo tanto,

δyc r−δyck+ηc

es otro punto

cr´ıtico.

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y +     γxy

1 +kx

ηxy

1 +kx

−(r+α) 0

r −δy

(90)

An´

alisis del modelo III

r−δyck+ηc

Por lo tanto,

δyc r−δyck+ηc

es otro punto

cr´ıtico.

x y 0 =

−(r+α) 0

r −δy

x y +     γxy

1 +kx

ηxy

1 +kx

   

(91)

An´

alisis del modelo III

Los autovalores (considerandoδy = 0) son: λ1 = 0 yλ2 =−(r+α)<0

           dx

dt =−(r+α)x+γ

x

1 +kx

y

dy

dt =rx−δyy+η

x

1 +kx

y

J(x, y) =

    

−(r+α) + γy (1 +kx)2

γx

1 +kx

r+ ηy

(1 +kx)2 −δy+

ηx

1 +kx

(92)

An´

alisis del modelo III

           dx

dt =−(r+α)x+γ

x

1 +kx

y

dy

dt =rx−δyy+η

x

1 +kx

y

J(x, y) =

    

−(r+α) + γy (1 +kx)2

γx

1 +kx

r+ ηy

(1 +kx)2 −δy+

ηx

1 +kx

(93)

An´

alisis del modelo III

Los autovalores (considerandoδy = 0) son:

λ1 = 0 yλ2 =−(r+α)<0 Hallamos el jacobiano del sistema

           dx

dt =−(r+α)x+γ

x

1 +kx

y

dy

dt =rx−δyy+η

x

1 +kx

y

J(x, y) =

    

−(r+α) + γy (1 +kx)2

γx

1 +kx

r+ ηy

(1 +kx)2 −δy+

ηx

1 +kx

(94)

An´

alisis del modelo III

           dx

dt =−(r+α)x+γ

x

1 +kx

y

dy

dt =rx−δyy+η

x

1 +kx

y

J(x, y) =

    

−(r+α) + γy (1 +kx)2

γx

1 +kx

r+ ηy

(1 +kx)2 −δy+

ηx

1 +kx

(95)

An´

alisis del modelo III

           dx

dt =−(r+α)x+γ

x

1 +kx

y

dy

dt =rx−δyy+η

x

1 +kx

y

J(x, y) =

    

−(r+α) + γy (1 +kx)2

γx

1 +kx

r+ ηy

(1 +kx)2 −δy+

ηx

1 +kx

(96)

An´

alisis del modelo III

           dx

dt =−(r+α)x+γ

x

1 +kx

y

dy

dt =rx−δyy+η

x

1 +kx

y

J(x, y) =

   

−(r+α) + γy (1 +kx)2

γx

1 +kx

ηy ηx

(97)

An´

alisis del modelo III

Luego

J(0,0) =

−(r+α) 0

r −δy

Polinomio caracter´ıstico (considerandoδy = 0) P(x) =x2+ (r+α)x

(98)

An´

alisis del modelo III

Luego

J(0,0) =

−(r+α) 0

r −δy

(99)

An´

alisis del modelo III

Luego

J(0,0) =

−(r+α) 0

r −δy

(100)

An´

alisis del modelo III

Luego

J(0,0) =

−(r+α) 0

r −δy

(101)

An´

alisis del modelo III

Ahora hallemos

J

δyc r−δyck+ηc

=               

−(r+α) +

γc(r+ηc)

r−δyck+ηc

1 + kδyc

r−δyck+ηc

2

γδyc r−δyck+ηc

1 + kδyc

r−δyck+ηc

r+

ηc(r+ηc)

r−δyck+ηc

1 + kδyc

r−δyck+ηc

2 −δy+

ηδyc r−δyck+ηc

1 + kδyc

r−δyck+ηc

(102)

An´

alisis del modelo III

Ahora hallemos

J

δyc r−δyck+ηc

=               

−(r+α) +

γc(r+ηc)

r−δyck+ηc

1 + kδyc

r−δyck+ηc

2

γδyc r−δyck+ηc

1 + kδyc

r−δyck+ηc

r+

ηc(r+ηc)

r−δyck+ηc

1 + kδyc

r−δyck+ηc

2 −δy+

ηδyc r−δyck+ηc

1 + kδyc

r−δyck+ηc

(103)

An´

alisis del modelo III

Considerandoδy = 0, obtenemos

J(0, c) =

−(r+α) +γc 0

r+ηc 0

Recordar quec= r+α

γ , entonces

J

0,r+α γ

=

0 0

r+ηc 0

Cuyo polinomio caracter´ıstico es

P(x) =x2−(0)x+ 0 =x2

(104)

An´

alisis del modelo III

J(0, c) =

−(r+α) +γc 0

r+ηc 0

Recordar quec= r+α

γ , entonces

J

0,r+α γ

=

0 0

r+ηc 0

P(x) =x2−(0)x+ 0 =x2

(105)

An´

alisis del modelo III

J(0, c) =

−(r+α) +γc 0

r+ηc 0

Recordar quec= r+α

γ , entonces

J

0,r+α γ

=

0 0

r+ηc 0

P(x) =x2−(0)x+ 0 =x2

(106)

An´

alisis del modelo III

J(0, c) =

−(r+α) +γc 0

r+ηc 0

Recordar quec= r+α

γ , entonces

J

0,r+α γ

=

0 0

r+ηc 0

(107)

Modelizaci´

on de la diferenciaci´

on de c´

elulas T CD8

+

de

memoria

No ha habido un considerable debate sobre la diferenciación de las v´ıas de linfocitos T CD8+ durante una respuesta inmune primaria y, en particular, sobre el origen de células T CD8+ de memoria. En este sentido, se ilustran cómo los modelos

matem´aticos pueden ayudar a discriminar entre dos v´ıas alternativas para la diferenciaci´on de ant´ıgeno espec´ıfico de linfocitos T CD8+.

(108)

Modelizaci´

on de la diferenciaci´

on de c´

elulas T CD8

+

de

memoria

(109)

Modelizaci´

on de la diferenciaci´

on de c´

elulas T CD8

+

de

memoria

(110)

Esquematizaci´

on de dos vias de diferenciaci´

on

Modelo PE

Se muestra el modelo PE de células de memoria que surgen de la proliferación de las células efectoras.

Modelo PM

(111)

Esquematizaci´

on de dos vias de diferenciaci´

on

Modelo PE

Modelo PM

(112)

Esquematizaci´

on de dos vias de diferenciaci´

on

Modelo PE

Modelo PM

(113)

Esquematizaci´

on de dos vias de diferenciaci´

on

(114)

Esquematizaci´

on de dos vias de diferenciaci´

on

En elmodelo PE, las células ingenuas, N, son reclutadas en la respuesta inmune en el tiempo (t)Ton después de la infección y

dar lugar a la proliferación de células efectoras que tienen función,PE. La población celular PE crece a una tasaρ hasta

el momentoTof f. Despu´es de esto,PE c´elulas se someten a la

apoptosis ya sea a la tasaα o diferenciar a la tasar para formar las c´elulas de memoria, M.

(115)

Esquematizaci´

on de dos vias de diferenciaci´

on

La figura muestra el modelo PE, en memoria de las células que surgen de la multiplicación de las células efectoras.

Modelo PE

Modelo matem´atico

dPE

dt =f(t)ρPE−[1−f(t)](α+r)PE

dM

dt =r[1−f(t)]PE−δMM

dondef(t) = 1 siTon≤t < Tof f;

(116)

Esquematizaci´

on de dos vias de diferenciaci´

on

La figura muestra el modelo PE, en memoria de las células que surgen de la multiplicación de las células efectoras.

Modelo PE

Modelo matem´atico

dPE

dt =f(t)ρPE−[1−f(t)](α+r)PE

dM

(117)

En elmodelo PM, la poblaci´on ingenua de c´elulas,N, han sido reclutadas en la respuesta inmune en el momentoTon

después de la infección, y estas células dan lugar a la proliferación de células que tienen propiedades de células de memoria,PM. Esta población celular crece a tasa ρ y diferencia

en las c´elulas efectoras, E, a tasar hasta el tiempoTof f.

Despu´es de esto,E c´elulas se someten a apoptosis a tasa α. Debido a la gran cantidad de datos que muestran el

mantenimiento a largo plazo de la memoria de las poblaciones de células en ambos modelos, el ritmo de pérdida de células con el fenotipo de memoria (δM) está ajustado a cero.

(118)

Esquematizaci´

on de dos vias de diferenciaci´

on

La figura muestra el modelo PM, en el que proliferan las células que tienen un fenotipo de memoria, y diferenciar estas células de las células efectoras.

Modelo PM

Modelo matem´atico

dPM

dt =f(t)(ρ−r)PM −δMPM

dE

dt =f(t)rPM −α[1−f(t)]E

(119)

Esquematizaci´

on de dos vias de diferenciaci´

on

La figura muestra el modelo PM, en el que proliferan las células que tienen un fenotipo de memoria, y diferenciar estas células de las células efectoras.

Modelo PM

Modelo matem´atico

dPM

dt =f(t)(ρ−r)PM −δMPM

dE

(120)

Esquematizaci´

on de dos vias de diferenciaci´

on

El tercer paso es determinar qu´e tan bien estos dos modelos describen los datos experimentales.

(121)

Respuesta a la NP118 (virus Coriomeningitis linfoc´ıtica)

Modelo PE (en ratones BALB/c)

dPE

dt =f(t)ρPE−[1−f(t)](α+r)PE dM

yf(t) = 0, en otro caso.

(122)

Respuesta a la NP118 (virus Coriomeningitis linfoc´ıtica)

Modelo PE (en ratones BALB/c)

dPE

dt =f(t)ρPE−[1−f(t)](α+r)PE dM

(123)

(124)

(125)

Respuesta a la NP118 (virus Coriomeningitis linfoc´ıtica)

Modelo PM (en ratones C57BL/6)

dPM

dt =f(t)(ρ−r)PM −δMPM dE

yf(t) = 0, en otro caso.

(126)

Respuesta a la NP118 (virus Coriomeningitis linfoc´ıtica)

Modelo PM (en ratones C57BL/6)

dPM

dt =f(t)(ρ−r)PM −δMPM dE

(127)

(128)

(129)

Esquematizaci´

on de dos vias de diferenciaci´

on

(130)

Esquematizaci´

on de dos vias de diferenciaci´

on

Re

Si la tasa máxima de crecimiento de las células T se ve limitada por un valor de 5 por d´ıa (correspondientes a las células

(131)