Tratamiento de la hepatitis crónica por
el
virus de la hepatitis B
M. RUIZ MORENO*
INTRODUCCION
El virus de la hepatitis B (VBH) es un hepadnavirus, tipo DNA, que presenta una envoltura glucoproteica o antígeno de superficie (AgHBs) y la nucleocápsi-de. En ésta se diferencia el antígeno del núcleo o core (AgHBc), el DNA, de 3,2Kb y doble hélice parcial, y la DNA
polimerasa (DNA-p), además del
AgHBe, fracción derivada del AgHBc al perder éste 34 aminoácidos. Cuando existe infección puede detectarse en suero: el antígeno de superficie, el virión completo o partícula de Dane, el AgHBc, una vez tratado por detergente el virión completo, el AgHBe, el DNA (DNA-VBH) y la DNA-p. La presencia de estos marcadores del VBH en el suero del paciente traduce la replicación activa del virus, y se corresponde con la primera fase de infección por el virus B, asociándose con actividad inflamatoria y necrótica hepática. La duración de esta primera etapa de la infección es impre-decible, pudiendo variar de meses a años y se relaciona con edad, sexo, vía de contagio y capacidad inmunitaria del huésped frente al VBH.
Generalmente, cuando los marcado-res anteriomarcado-res desaparecen del suero, comienza a detectarse en éste la presen-cia de antiHBe (seroconversión)(1), que se corresponde con el cese de replica-ción del virus y suele asociarse con la desaparición en la célula hepática del AgHBc y de las formas replicativas, libres o episomales, del DNA-VBH (2).
La seroconverSlOn traduce el previo reconocimiento inmunológico por los linfocitos de los antígenos diana en la membrana del hepatocito, así como la lisis celular, necesaria para erradicar el virus del organismo. Esta situación se evidencia por el incremento agudo de transaminasas, que es predictivo de seroconversión posterior. Después de esta primera fase mejora la morfología hepática al ceder la necrosis y desapare-cer la actividad inflamatoria. Unicamente persisten en hígado las lesiones que son irreversibles, como cirrosis hepática, y las formas ya integradas del DNA-VBH que son precursoras de carcinoma hepa-tocelular (3). Finalmente, desaparece del suero el AgHBs y aparece su anticuerpo, (antiHBs), lo cual traduce clínicamente el estado de curación de la infección por el VBH y la erradicación total del mismo (l).
Sin embargo, existen algunos casos en los que es indetectable el DNA-VBH por las técnicas habituales, (dot blot), hay antiHBe y AgHBs en suero y las transaminasas o pueden estar normales o seguir :Ilteradas. Estos 'casos suelen rela-cionarsL' con persistencia de daño necró-tico en hígado y, en ocasiones, con DNA-VBH integrado en el genoma del huésped. Como se ha comprobado recientemente (4), en estos pacientes existe, la mayoría de las veces, DNA-VBH en suero y tejido, pero en concentraciones tales que sólo la aplica-ción técnica de la reacaplica-ción de la polime-rasa en cadena (PCR), para su detección,
puede ponerlo de manifiesto (detecta de 10 a 100 paltículas de VBH por mI, fren-te a 105-106 defren-tectadas por dot bloO (5).
La edad del paciente al contagiarse por el VBH influye en el grado de tole-rancia inmunológica al virus. Si el contagio se produce en el periodo neo-natal la tolerancia es mayor y persiste la replicación activa viral en porcentaje sig-nificativamente más alto que cuando la infección se produce en el adulto (6). La prolongación de la fase de multiplicación viral traduce el estado crónico de infec-ción del vims B y, como se ha combado (7), se correlaciona con una pro-gresión de la patología hepática a mayor actividad necrótica y/o cirrosis (8), carci-noma hepático (9) e incluso muerte (10).
La tasa anual de pacientes que sero-convierten espontáneamente a AntiHBe está entre 5 y 15% (7,11), por lo que parece imprescindible encontrar una tera-pia eficaz que ayude al paciente a erradi-car el VBH de su organismo antes de que se produzca la integración del DNA-VBH en el genoma de sus células y de que la lesión hepática sea irreversible.
El tratamiento debe ir dirigido a la primera fase de la infección del vims B, la de replicación activa y con ello podrá controlarse el contagio, la progresión de la enfermedad, y la aparición posterior del carcinoma hepático (12). Así, en los enfermos candidatos al tratamiento deberán detectarse, durante un periodo superior a seis meses, los marcadores de replicación viral: DNA-VBH, DNA-p y AgHBe en suero y AgHBc y las formas episomales del DNA-VBH (12) en tejido. El incremento de los niveles séricos de alaninaminotransferasa (ALAT) expresa el daño necrótico hepático que, según se debe apreciar en la biopsia, podrá variar entre hepatitis lobular, persistente y activa, con o sin cirrosis (7,11).
Los tratamientos ensayados hasta ahora frente al VBH son de dos tipos: inmunomoduladores y antivirales.
TRATAMIENTO INMUNOMODULADORES
Entre los moduladores de la respues-ta inmune están los inmunoestimulantes Clevamisol, interleukina 2, BCG) y los inmunodepresores (esteroides, azatiopri-na).
Levam ísol
Aumenta el número de células T y estimula a los macrófagos. Fattovich y col. comprobaron su eficacia frente a la hepatitis crónica (HC) por VBH (13). Sin embargo, se precisa de estudios más amplios, controlados y bien randomiza-dos, para poderlo asegurar.
Interleukína2 (1L-2)
Es un factor de crecimiento de célu-las T, producido al ser éstas estimuladas por mitógenos o antígenos específicos. También actúa sobre las células ,Natural Killer" e induce la formación de interfe-rón gamma. Kakumu y col. realizaron un estudio piloto de tratamiento con interleukina-2 en pacientes con hepatitis crónica, cuyo resultado no mostró efica-cia del fármaco (14). Se precisa de más estudios, con otras dosis
y
pautas de tra-tamiento y quizás en asociación con otros antivirales, ya que desde un punto de vista teórico esta medicación cumple los objetivos que se persiguen, al esti-mular la respuesta inmunológica del paciente.Bec.
En 1978, Brzosko y col. utilizaron esta vacuna como inmunoestimulante humoral y celular en 20 niños con HC activa, observando resultados promete-dores (15) aunque no fueron comproba-dos en 1980 por Bassendine y col. en otro estudio piloto (16).
tansferencia. El anti-HEs se administró con objeto de bloquear las partículas de Dane circulantes. Aunque fue bien tole-rada, la formación de inmunocomplejos complicó el resultado de esta terapia. El factor de traniferencia, obtenido de leu-cocitos de sujetos que habían superado la hepatitis B aguda, fue ineficaz (18).
Retirada de esteroides
Así como el tratamiento convencional con esteroides está contraindicado en HC por virus E, su retirada provoca inmuno-estimulación. En suero se observa enton-ces disminución transitoria de los niveles de DNA-p, DNA-VBH y AgHBe incre-mento de transaminasas (19), factores todos ellos que predisponen a una buena respuesta el tratamiento con antivirales (12,20). Es importante tener en cuenta que su retirada brusca puede originar necrosis hepatocelular aguda y dar lugar a una hepatitis fulminante, que entraña riesgo de mortalidad (12).
Inmunodepresores
La inhibición de la actividad de las células T permite mantener el estado de tolerancia al VBH y potencia su replica-ción activa. El tratamiento con esteroides a dosis habituales y\ o en pauta prolon-gada de administración, retrasa la sero-conversión a antiHBe, la remisión histo-lógica y la erradicación del virus y potencia su posibilidad de contagio. Diversos trabajos (21,22) han demostra-do su peligrosidad en el tratamiento de HC por VBH, por lo que actualmente no se contempla su administración aislada (12). Por otra parte, el VBH tiene un receptor glucocorticoide (23) que podría actuar como un «enhancer» aumentando la replicación viral. Esta es la explica-ción hipotética que se ha invocado para explicar la reactivación de la replicación del VBH en pacientes que ya tenían en . suero antiHBe y en los que quizás exis-tiera el DNA-VBH en forma superenrro-Hada e inactiva en el citoplasma de sus hepatocitos.
Finalmente, como es bien sabido, el incremento y mayor duración de la replicación del VBH puede dar lugar a la integración del DNA-VBH en el geno-ma de las células del huésped favore-ciendo, en circunstancias especiales, la posterior aparición del carcinoma hepa-tocelular 0,10).
TRATAMIENTOS ANTIVIRALES
Puede ser sintéticos (arabinósido de adenina, su derivado monofosfato, aci-clovir, foscarnet y suramina) y naturales (interferones) .
Arabinósido de adenina (ARA-A)
Es la vidarabina o 9-beta-D-arabino-furanosil adenina. Fue el primer antiviral admitido por la FDA. Debido a su inso-lubilidad y corta vida media, entre 3 y 5 horas se debe administrar en infusión continua, por vía intravenosa. Es activo frente a diversos virus inhibiendo la sín-tesis del DNA-VBH por bloqueo de la DNA-p. Su grado de eficacia oscila entre 17 y 43% (24,25), pero por su delicada utilización ha sido sustituido, con venta-ja, por su derivado 5'monofosfato.
Arabinósido de adenina 5'monofosfato CARA-AMP)
Acíclovír
La acicloguanosina (9-2 hidroxietho-xi-metilguanina) actúa únicamente al ser fosforilado a su principio activo (aciclo-vir trifosfato) para lo cual precisa de la actividad de la timidinquinosa viral, enzima que no existe en el VBH. El aci-clovir tiene una vida media de 3 horas y se elimina por riñón. Su acción es sobre todo frente a los virus varicela-zóster y su administración aislada a pacientes con HC por VBH no ha demostrado efi-cacia alguna (28).
Foscarnet.
Es el fosfonoformato trisódico. Inhi-be la DNA-p, con lo que disminuye la concentración de DNA-VBH. Son preci-sos más estudios, randomizados y con-trolados, con esta medicación puesto que únicamente se ha podido mostrar su eficacia en un caso de hepatitis fulmi-nante (29).
Antívírales naturales: ínterferones
Son glucoproteinas producidas en cada especie animal como parte de la defensa natural frente a las infecciones virales. Existen tres tipos diferentes de interferones: alfa, beta y gamma. El alfa procede de leucocitos y linfoblastos. El beta, de los fibroblastos tratados con ácidos nucleicos de doble cadena y el gamma, de linfocitos expuestos a mitó-genos o a antímitó-genos específicos. Difieren en su composición de aminoácidos, pro-piedades físico-químicas y en el recep-tor celular específico, que es común para el alfa y beta y diferente para el gamma (30).
Como resultado de la aplicación de la tecnología de DNA recombinante se ha podido conseguir gran producción industrial de interferones (recombinan-tes), por clonación de los genes respon-sables en Escherichia coli (0).
Los interferones tienen tres funcio-nes, antiproliferativa, antiviral e
inmuno-moduladora, estas dos últimas de interés por su acción beneficiosa en la HC por VBH, (30).
En síntesis, el interferón se une al receptor específico de membrana y se cree que puede ejercer su función anti-viral sin necesidad de interiorizarse en la célula. Por un lado, su presencia activa la enzima 2'-5' oligoadenilato sintetasa (2'-5'AS) Y ésta a una ribonucleasa que degrada al RNA mensajero viral, inhi-biendo la síntesis de proteínas virales. La otra función antiviral la consigue al acti-var una proteinquinasa, que se encarga de fosforilar, inactivándolo, al factor de iniciación de la síntesis proteica viral (elf2) (30).
La función inmunológica consiste en, por una parte, aumentar la expresión en membrana de los antígenos de histo-compatibilidad (HLA) clases 1 (interfe-rón alfa) y 2 (interfe(interfe-rón gamma), permi-tiendo su identificación por los linfocitos T citotóxicos. También aumenta la población de las células «natural Killer" (NK) y el cociente CD4/CD8, (30).
Los resultados del tratamiento con IFN alfa recombinante en adultos oscilan entre 40 y 60% (31), aunque el aclara-miento del AgHBe llega al 34% en los tratados entre 1 y 6 meses (32). La mejor dosis y pauta parece ser la de 10 mu \ m2 de superficie corporal (SC), 3
veces por semana y de 4 a 6 meses (12).
3 meses. Al retirar la terapia se observó nuevo incremento de la concentración de DNA-VBH en suero en los pacientes que aún no habían negativizado este marcador. Otro estudio del mismo grupo de autores en el que mantenían la dosis y la pauta anterior pero prolongando el periodo de tratamiento a 6 meses, logró demostrar la eficacia del IFN alfa recom-binante en niños con HC, ya que un 58% (p<0.005) negativizaron el DNA-VBH y en la mayoría de ellos se observó seroconversión a antiHBe, nor-nulidad de las transaminasas y mejoría de la morfología hepática en la biopsia obtenida al final del seguimiento (15 meses) (35). No se observaron reactiva-ciones. En todos los pacientes que habían respondido al tratamiento persistió el AgHBs en suero, hecho que aunque es importante, no excluye la eficacia del IFN, ya que se precisa el transcurso de algunos años después de la serconver-sión a antiHBe para que desaparezca el AgHBs y se tenga así la seguridad de la erradicación total del virus B(6).
Los diferentes resultados en mnos pueden explicarse por diversos motivos: menor respuesta al tratamiento observa-da en general en sujetos de raza china (7), menor edad media de los pacientes incluidos en el estudio de Lai y cols. que 22 de sus 24 pacientes tuvieran basalmente normales las transaminasas (33), y, finalmente, que el 80% de ellos presentaran anticuerpos antIFN neutrali-zantes, que, como se sabe, pueden evi-tar la eficacia del tratamiento (39).
Tanto en adultos como en niños con HC por VBH (12,20) existen factores predictivos de respuesta a la terapia. Responden mejor los pacientes con mayor actividad hepática basal (mayor nivel de ALAT, mayor índice de Knodell) y menor grado de replicación viral (menor concentración de DNAp-VBH, y de DNA-VBH en suero, y menor
núme-ro de hepatocitos con AgHBc). Ambos aspectos indican la mejor capacidad inmunitaria del organismo para recono-cer y destruir a los hepatocitos infecta-dos con el VBH.
Aunque el interferón alfa recombi-nante es bien tolerado, se suelen obser-var ciertos efectos secundarios a su administración (12,20). Consisten en un síndrome seudogripal, que cursa con fie-bre, mialgias, cefaleas, escalofríos y per-siste una media de 2 semanas. Además, los pacientes tratados presentan astenia, anorexia y caída difusa de pelo, todo ello poco significativo aunque se pro-longue durante todo el tiempo que dura el tratamiento. También se ha compro-bado cierto grado de leucopenia y trom-bopenia (20). En algunas ocasiones el tratamiento va seguido de formación de anticuerpos anti-interferón, hecho que aparece con mayor frecuencia en adul-tos (8). Si los anticuerpos son neutrali-zantes y se desarrollan cuando el paciente está aún con marcadores de replicación activa viral, éste no respon-derá al tratamiento (9).
Interjerón gamma
Existen pocos estudios con esta medicación pero, tanto en adultos como en niños, los resultados no parecen mejorar a los obtenidos con interferón alfa y las complicaciones parecen mayo-res (12,40,41).
Terapia combinada
todo teniendo en cuenta la potenciación observada de los efectos colaterales.
Retirada esteroideay antivirales
El objeto de esta combinación tera-péutica fue aprovechar el efecto de la disminución de la replicación viral observada al retirar los esteroides, dados durante un corto periodo de tiempo (12), con el subsiguiente tratamiento de un antiviral (ARA-A; ARA-AMP o inter-ferones). Se administra el fármaco antivi-ral cuando el organismo experimenta un estímulo inmunológico, conseguido al retirar los esteroides, efecto cuyo meca-nismo aun no se ha dilucidado.
En 1985 Perrillo y col. (26) observa-ron el aclaramiento del AgHBe en el 73% de pacientes con HC por VBH tratados con prednisolona seguida de ARA-AMP y el resultado fue significativamente superior al obtenido con cada agente terapéutico por separado. El mismo año, a Yokosuka y cols. (42) les respondie-ron, aclarando el AgHBe, el 67% de los tratados con prednisolona seguida de ARA-A frente al 17% de los que recibie-ron sólo ARA-A. Sin embargo, aunque la mayoría de los pacientes no tienen com-plicaciones hay descritos casos de des-compensación cirrótica (43) e incluso muerte (44), lo cual obliga a indicar esta terapia con precaución y seleccionando previamente los pacientes para que la retirada de esteroides no produzca necrosis hepatocelular aguda (12).
El mismo esquema de tratamiento y persiguiendo similares objetivos fue seguido por Omata y col. en 1985 al uti-lizar prednisolona seguida de interferón alfa. Al igual que Perrillo y col. en 1986 (45) obtuvieron mejores resultados que los que se lograban con interferón solo en relación a la pérdida de la DNA-p y del DNA-VBH en suero (6%). Sin embargo, no observaron diferencias con respecto al aclaramiento del AgHBe. En
1989, Perrillo y col. dieron a conocer resultados similares con los dos tipos de tratamiento, (esteroides seguido de alfa interferón versus interferón solo), obte-nidos de un estudio multicéntrico (46).
Lai y col. (47) han realizado en niños chinos un estudio randomizado y con-.trolado, utilizando un ciclo corto de
predmisona (dosis entre 0.6-0.2
mg\kg\d, 6 semanas) seguido de inter-ferón alfa recombinante (alfa 2b: 5mu\m2 , tres veces en semana, 16 sema-nas). Obtuvieron un aclaramiento del AgHBe en el 13% de los tratados con la terapia combinada versus 3% con place-bo e IFN solo y 0% en los controles (pns). Obervaron peor respuesta en los niños con edad menor en 10 años. En conclusión, parece que este tipo de tera-pia tampoco mejora significativamente en niños chinos los resultados obtenidos con el exclusivo tratamiento de interfe-rón alfa. Quizás sean precisas otras pau-tas de tratamiento y otras dosis para extraer una conclusión definitiva.
Otros tratamientos comhinados
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