El uso de placebo en ensayos clínicos de fase III en Brasil

16  Descargar (0)

Texto completo

(1)

c

O

lecti

VA, Buenos Aires, 11(1):99-114, enero - marzo, 2015

El uso de placebo en ensayos clínicos de fase III en

Brasil

the use of placebos in phase iii clinical trials in

Brazil

Rubenich

, Gustavo Butzge

1

;

Heck

, Stephanie Tomasi

2

;

Hellmann

, Fernando

3

;

Schlemper Junior

, Bruno Rodolfo

4

1Estudiante de Medicina,

Universidade do Oeste de Santa Catarina, Brasil. gustavorubenich@hotmail. com

2Estudiante de Medicina,

Universidade do Oeste de Santa Catarina, Brasil. tefiheck@hotmail.com

3Naturólogo. Magíster en

Salud Pública. Profesor, Universidade do Sul de Santa Catarina, Brasil.

hellmann.fernando@gmail. com

4Médico. Doctor en Medicina.

Profesor, Universidade do Oeste de Santa Catarina, Brasil.

schlemper.junior@gmail.com

rESuMEN El Consejo Federal de Medicina de Brasil (CFM) –órgano normativo y fiscali -zador del ejercicio ético de la medicina– prohibió, en 2008, la participación de médicos brasileños en investigaciones que utilizaran placebo para enfermedades con tratamiento

eficaz y efectivo, en contraposición a la Declaración de Helsinki, que permite su uso en condiciones metodológicamente justificadas. Con el objetivo de verificar si la normativa ética del CFM modificó el uso de placebo en ensayos clínicos de fase III en Brasil, se analizaron varias características de sus registros en el ClinicalTrials.gov, en los períodos de 2003 a 2007 y de 2009 a 2013. Se concluye que: a) la normativa promulgada por el CFM en 2008 fue ineficaz y prevaleció la posición adoptada por la Declaración de Helsinki; b) el patrocinio de ensayos con placebo por parte de la industria farmacéutica multinacional fue significativo; c) predominaron las investigaciones de fármacos para enfermedades crónicas, y fueron poco significativas para las enfermedades postergadas, de importancia para Brasil.

PAlABrAS clAVES Ética en Investigación; Ética Médica; Ensayo Clínico; Placebos; Declaración de Helsinki.

ABStrAct in 2008, Brazil’s Federal council of Medicine [Conselho Federal de Medicina] (cFM) – regulatory and supervisory agency on the ethical practice of medicine – banned

the participation of Brazilian doctors in studies using placebos for diseases with efficient and effective treatment. This position differs with the Helsinki Declaration, which allows the use of placebos in methodologically justified conditions. To ascertain whether the CMF’s ethical regulation modified the use of placebos in phase III clinical trials in

Brazil, characteristics of the records in ClinicalTrials.gov were researched in the periods

from 2003 to 2007 and from 2009 to 2013. The conclusions reached were: a) the

regulations issued by the cFM in 2008 were ineffective and the position adopted by the

Helsinki Declaration prevails; b) there was significant sponsorship by the multinational pharmaceutical industry of trials with placebos; c) the research was predominantly on

new drugs for chronic diseases, with little study done of the neglected diseases which are

of great importance to Brazil.

(2)

SA

lUD

c

O

lecti

VA, Buenos Aires, 11(1):99-114,

enero - marzo

INtroDuccIÓN

la utilización de placebo en terapia, si bien

se remonta a muchos siglos atrás, cuando era

usado por médicos y vendedores de medicinas, se mantuvo en los debates sobre la ética médica

hasta la actualidad (1-3). a su vez, la utilización

de placebo como comparador en investigaciones

clínicas se inició luego de la Segunda Guerra Mundial (4). aunque la inmoralidad de las inves -tigaciones médicas sea anterior a los horrores de los campos de concentración nazis (5), el tribunal Militar internacional y el juicio a los principales criminales de guerra fueron los que dieron origen, en 1947, al primer conjunto de principios éticos internacionales para investigaciones con humanos,

conocido como Código de núremberg. En ese mismo año renacía la asociación Médica Mundial

(AMM), con el objetivo de compartir los problemas comunes de los médicos alrededor del mundo

y recuperar la imagen de la medicina. En conse -cuencia, en 1954, en la 8a. asamblea General, en roma, la AMM adoptaba la “Resolution on human experimentation and the principles for those in research and experimentation”, documento

pre-cursor de la Declaración de Helsinki (6). Si bien

el tema era debatido en aquella época, ninguno de estos dos documentos abordó el tema del uso

de placebo en investigaciones médicas. Incluso en la 1ª Declaración de Helsinki de 1964 y en

su primera revisión de 1975, el término placebo continuaba ausente, aunque en esta revisión se adoptó el término best current para el diagnóstico y los métodos de tratamiento como comparador en los estudios, que aseguraba el mejor tratamiento a

todos los participantes de una investigación. Por

lo tanto, si bien en esta época aún no se expli-citaba el término placebo, quedaba sobrentendido que cuando existiese tratamiento conocido de la enfermedad en estudio, el uso de una substancia o un procedimiento inerte como comparador en

el grupo control sería considerado una falta ética.

A mediados de la década de 1970, por primera

vez, Sissela Bok advierte sobre el uso engañoso

del placebo en tratamientos médicos y ensayos

clínicos, en los que muchas veces no se informaba al paciente sobre su uso (7). Según esta autora, además de causar riesgos no previstos usualmente, el uso de placebo contribuía a comprometer el

prestigio de la institución y la pérdida de

con-fianza en el equipo médico. a partir de esta época,

por lo tanto, la discusión sobre el uso de placebo

se hizo más intensa, frecuente y con nuevos pa

-rámetros de evaluación. Ya a fines de la década

de 1980 e inicios de la siguiente, las denuncias de estudios con uso de placebo para enferme-dades con tratamiento existente se publicaban en

revistas científicas de gran prestigio (8,9), lo que llevó a la aMM a aprobar una modificación en la Declaración de Helsinki, en 1996, reafirmando que el uso de placebo solo sería ético cuando no existiese tratamiento conocido.

en octubre de 2000, la 52a asamblea General de la AMM, realizada en edimburgo, escocia,

adoptó la 5ª revisión de la Declaración de Helsinki que afirmaba que el uso de placebo en el grupo

control era ético solo en los casos en los que no

existieran intervenciones comprobadas. El texto

aprobado en esa ocasión generó controversias en todo el mundo, hasta el punto de que, en 2002, la AMM intentó aclarar las dudas sobre el

uso de placebo, como puede leerse en el párrafo 29 de aquella revisión. Fue entonces, en la 53a

asamblea General realizada en Washington, que

se amplió el uso de placebo en el grupo control de

los ensayos clínicos, permitiéndose su uso incluso

para enfermedades con tratamiento reconocido,

en situaciones en las que existieran razones cientí

-ficamente válidas o cuando no implicaran riesgos serios o daños irreversibles para los pacientes. Sin

embargo, la publicación de la nota aclaratoria, en vez de esclarecer, aumentó las controversias sobre

el uso de placebo (10).

De esta forma, el tema más polémico de la Declaración de Helsinki, por sus implicancias éticas, metodológicas, científicas y económicas,

continúa siendo el uso de placebo en ensayos

clínicos multicéntricos, especialmente aquellos realizados en países en desarrollo de recursos ex

-tremadamente limitados.

en relación con el debate sobre el uso de

placebo en investigaciones clínicas, Brasil, a

través del consejo Federal de Medicina, de la comisión Nacional de Ética en investigación, del consejo Nacional de Salud y de la Sociedad Brasileña de Bioética, se ha destacado en el es-cenario internacional por sus innumerables ac-tuaciones en defensa de la ética en los estudios

(3)

c

O

lecti

VA, Buenos Aires, 11(1):99-114, enero - marzo, 2015

los participantes y del uso de placebo exclusiva-mente en los estudios de enfermedades que no

tengan tratamiento reconocido (11,12). En este

escenario, el año 2008 fue importante en esta discusión, por tres razones: primero, por la

reali-zación de la 59ª asamblea General de la aMM, en Seúl, en la que se aprobó la mayor flexibilización de la Declaración de Helsinki, incluida en el ar

-tículo 32 (13). En segundo lugar, en función de esta modificación, que puede haber llevado a una

reducción de la protección de los participantes y

a un mayor beneficio de los patrocinadores (14),

el consejo Federal de Medicina, inmediatamente

finalizada la reunión de Seúl, aprobó la Resolución CFM 1885/2008 que, categóricamente, prohíbe a los médicos brasileños cualquier vínculo con in -vestigaciones que usen placebo en estudios con

medicamentos eficaces y efectivos (15). En tercer

lugar, aún en 2008, el consejo Nacional de Salud

de Brasil (CnS), órgano máximo de deliberación en el área de salud humana, instado por la Comisión nacional de Ética en Investigación (ConEP, por su

sigla en portugués), aprobó una norma ética sobre el control del uso de placebo (resolución cNS

404/2008) que restringía su uso a las situaciones en las que no existieran métodos probados de profi

-laxis, diagnóstico o tratamiento (16). Completando

y reforzando esta orientación, el cFM mantuvo, en el nuevo código de Ética Médica (17), aprobado

en 2009, en el capítulo que trata de la Enseñanza e Investigación Médica (art. 106), el mismo tenor de la Resolución CFM 1885/2008.

Por lo tanto, el objetivo del presente estudio es

conocer la frecuencia real del uso de placebo en los

ensayos clínicos de fase III realizados en Brasil, to

-mando como punto de corte el año 2008, e identifi

-cando algunas de sus características, como el papel de Brasil en los ensayos clínicos, sus principales patrocinadores, las enfermedades más investigadas,

su uso en enfermedades con tratamiento conocido (diabetes tipo 1 y 2 e hipertensión) y la inserción

de la palabra placebo en los títulos de los ensayos

registrados en el ClinicalTrials.gov.

MEtoDoloGíA

la investigación se realizó entre enero y marzo

de 2014, sobre los ensayos clínicos incluidos en el

sitio web ClinicalTrials.gov y registrados entre el 1 de enero de 2003 y el 31 de diciembre de 2007 y entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre

de 2013. Se buscó comparar los ensayos clínicos

de drogas realizados en los cinco años previos y posteriores a 2008, momento en el que se aprobó la resolución cFM 1858/2008 y la Declaración de

Helsinki de 2008, haciendo el relevamiento de los datos a través de la lectura de los títulos oficiales y la metodología de los proyectos registrados en los períodos referidos.

el ClinicalTrials.gov es un recurso en línea,

abierto a todas las personas, con información

sobre estudios clínicos para testear la eficacia de

drogas experimentales en una gran variedad de

enfermedades. El sitio, creado como resultado

de la ley de Modernización de la Food and Drug Administration (FDA) de 1997, fue puesto a disposición del público en febrero de 2000 y es mantenido y actualizado por la National Library of Medicine (NlM) dependiente de los National Institutes of Health (nIH) (18).

De esta forma, en una primera etapa, con el propósito de determinar el número total anual

de ensayos clínicos con drogas, en la opción Advanced Search se utilizaron los siguientes campos de búsqueda y descriptores:

ADVANCED SEARCH: Search terms: “Drug

Recruitment: “All studies”; “Exclude Unknown

Status

Study Results: “All studies”

Study Type: “Interventional Studies”

TARGETED SEARCH: Interventions: “Drug”

LOCATIONS: Country 1: “Brazil

ADDITIONAL CRITERIA: Gender: “All Studies”

Age Group: “Child”; “Adult”; “Senior”

Phase: “Phase 3”

Funder Type: “NHI”; “Other US Federal Agency”; “Industry”; All others (Individual, University, Organization,...)

(4)

SA

lUD

c

O

lecti

VA, Buenos Aires, 11(1):99-114,

enero - marzo

este mismo procedimiento fue repetido para

todos los años estudiados.

en la segunda etapa, con el objetivo de de-terminar el número de ensayos que utilizaron placebo, se cambió la palabra drug por placebo en el campo de búsqueda Interventions; y para las

diferentes variables de los estudios se introdujo, por ejemplo, el nombre de la enfermedad tomado

de la Clasificación Internacional de Enfermedades

de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el campo de búsqueda Conditions dentro de TARGETED SEARCH. Para identificar a los patro

-cinadores de los ensayos, en el ítem Funder Type, se seleccionaron separadamente las opciones “Industry”; “NHI”; “Other US Federal Agency”; “All others (Individual, University, Organization,...)”, a

los que se incorporaron institutos de investigación, hospitales y fundaciones, tanto brasileños y

extran-jeros como públicos y privados.

Con el objetivo de verificar la frecuencia del

uso de placebo en estudios de fase iii de enfer-medades con innumerables alternativas terapéu-ticas, se adoptaron los mismos procedimientos en el ClinicalTrials.gov para el relevamiento de los

ensayos en diabetes tipo 2 y en hipertensión ( hy-pertension) y se realizó una búsqueda el 12 de octubre de 2014 con y sin el término placebo en el campo Interventions. Finalmente, para identi

-ficar si los ensayos con placebo registrados en el ClinicalTrials.gov en los diez años referidos

con-signaban esa información en el título resumido y en el título oficial (Official Title), el 10 de enero de 2014 se realizó una lectura detallada de los di-seños metodológicos (study design) del grupo de pacientes tratados y del grupo control (placebo)

y se comparó con los dos tipos de títulos de los ensayos. El título resumido es elegido por el grupo

de investigación, el cual puede ser omitido si los

investigadores así lo desean, mientras que el título oficial es obligatorio, debe ser detallado y debe

incluir el nombre de la intervención, la condición

a ser estudiada y el resultado (19). actualmente, el ClinicalTrials.gov, además de reunir estudios de los 50 estados pertenecientes a EE.uu., concentra también información sobre los ensayos clínicos realizados en más de 180 países.

Para el análisis estadístico se utilizó el test exacto de Fisher.

Cuadro 1. Ensayos clínicos de fase III de intervención con droga, realizados

en Brasil con y sin uso de placebo, registrados en ClinicalTrials.gov de

2003 a 2007 y de 2009 a 2013.

Años Ensayos clínicos con

placebo Ensayos clínicos sin placebo Total de ensayos clínicos

n % n % n %

2003 12 1,2 10 1,0 22 2,2

2004 10 1,0 25 2,5 35 3,5

2005 43 4,3 67 6,6 110 10,9

2006 53 5,2 75 7,4 128 12,6

2007 49 4,9 48 4,8 97 9,7

Subtotal 167 16,6 225 22,3 392 38,9

2009a 53 5,2 88 8,7 141 13,9

2010a 87 8,6 70 6,9 157 15,5

2011a 41 4,1 82 8,2 123 12,3

2012a 45 4,5 59 5,9 104 10,4

2013a 45 4,5 45 4,5 90 9,0

Subtotal 271 26,9 344 34,2 615 61,1 Total 438 43,5 569 56,5 1.007 100,0

Fuente: Elaboración propia.

(5)

c

O

lecti

VA, Buenos Aires, 11(1):99-114, enero - marzo, 2015

rESultADoS

En los períodos considerados se produjo

un aumento en el número de ensayos (cuadro 1), pasando de 392 en los cinco años previos a

2008 a 615 en el quinquenio posterior. También se observa que, del total de 1.007 ensayos clí -nicos registrados en los 10 años considerados, el

placebo fue utilizado en 438 (43,5%). no hubo diferencias estadísticas entre las proporciones de los test clínicos que utilizaron placebo y los que no lo utilizaron en relación con el período anterior

y posterior a 2008 (p=0,696), considerando todos

los tipos de patrocinadores.

Al seleccionar solo los estudios patrocinados exclusivamente por la industria farmacéutica (cuadro 2), se mantiene la misma proporción de ensayos anteriores y posteriores a 2008 con uso de placebo (p=0,944). Sin embargo, en los ensayos financiados por otros organismos (universidades

brasileñas y extranjeras, National Institutes of Health de EE.uu. y otros nacionales), se produce un significativo aumento en el período analizado,

pasando de 16,1% (5/31) en los años previos a 2008, a 43,1% (44/102) en los cinco años pos-teriores (p=0,006). Incluso, tal como se observa en el Cuadro 2, la industria farmacéutica financió

el 92,1% (361/392) de los ensayos entre 2003 y

2007 y el 83,4% (513/615) en el siguiente período de 5 años, llegando al 86,8% (874/1.007) en los 10 años del relevamiento.

al identificar a los patrocinadores, se constata que siete industrias farmacéuticas financiaron el

47% (206/438) de los estudios con placebo en

Brasil: Sanofi-aventis, 37 ensayos; Hoffmann-la Roche, 35; novartis, 32; Bristol-Myers Squibb, 29; Eli lilly, 28; astraZeneca, 24; y Janssen, 21 en

-sayos (Figura 1).

en cuanto a las enfermedades investigadas con uso de placebo(cuadro 3), el mayor porcentaje co-rresponde a las neoplasias, con el 23,1% de los 438

Cuadro 2. Patrocinadores de los ensayos clínicos de fase III de intervención con droga,

realizados en Brasil con uso de placebo, registrados en ClinicalTrials.gov de 2003 a

2007 y de 2009 a 2013.

Años Total de ensayos clínicos

(Fase III) Ensayos patrocinados por la industria farmacéutica Ensayos patrocinados por otras institucionesa

Total Con placebo Total Con placebo Total Con placebo

N n % N n % N n %

2003 22 12 54,5 19 12 63,1 3 0 0,0

2004 35 10 28,6 31 9 29,0 4 1 25,0

2005 110 43 39,1 101 41 40,6 9 2 22,2

2006 128 53 41,0 122 53 43,4 6 0 0,0

2007 97 49 50,5 88 47 53,4 9 2 22,2

Subtotal 392 167 42,6 361 162 44,9 31 5 16,1 2009b 141 53 37,6 118 43 36,4 23 10 43,4

2010b 157 87 55,4 141 79 56,2 16 8 50,0

2011b 123 41 33,3 103 31 30,1 20 10 50,0

2012b 104 45 44,2 79 38 48,1 25 7 32,0

2013b 90 45 50,0 72 37 51,4 18 8 44,4

Subtotal 615 271 44,2 513 228 44,4 102 44 43,1 Total 1.007 438 43,6 874 390 44,6 133 48 33,8

Fuente: Elaboración propia.

aNational Institutes of Health (NIH) de EE.UU., otras agencias federales estadounidenses, individuales, universidades, laboratorios brasileños, Organizaciones, etc.

(6)

SA

lUD

c

O

lecti

VA, Buenos Aires, 11(1):99-114,

enero - marzo Sanofi-Aventis

37

Hoffmann-La Roche

35

Novartis 32 Bristol-Myers

Squibb 29 Eli Lilly

28 AstraZeneca

24

Janssen 21

Figura 1. Industrias farmacéuticas patrocinadoras del 47% (206/438) de los ensayos

clínicos de fase III de intervención con droga y con uso de placebo, realizados en Brasil

y registrados en ClinicalTrials.gov de 2003 a 2007 y de 2009 a 2013.

Fuente: Elaboración propia.

Cuadro 3. Enfermedades investigadas en los ensayos clínicos de fase III de intervención

con droga, realizados en Brasil con uso de placebo, registrados en ClinicalTrials.gov de

2003 a 2007 y de 2009 a 2013.

Enfermedadesa Antes de 2008 Después de 2008b Total

n % n % n %

Tumores (neoplasias) 39 8,9 62 14,2 101 23,1 Enfermedades del sistema circulatorio 28 6,4 28 6,4 56 12,8 Enfermedades endócrinas, nutricionales

y metabólicas 28 6,4 26 5,9 54 12,3

Ciertos desórdenes que involucran

al sistema inmune 14 3,2 34 7,8 48 11,0 Ciertas enfermedades infecciosas y

parasitarias 9 2,0 31 7,1 40 9,1

Enfermedades del sistema nervioso 8 1,8 19 4,3 27 6,1 Enfermedades del sistema digestivo 11 2,5 15 3,4 26 5,9 Enfermedades de la sangre 1 0,3 5 1,1 6 1,4

Otras 21 4,8 44 10,1 65 14,9

Total 167 38,1 271 61,9 438 100,0

Fuente: Elaboración propia.

(7)

c

O

lecti

VA, Buenos Aires, 11(1):99-114, enero - marzo, 2015

ensayos, seguidas por las enfermedades del sistema circulatorio (12,8%), las endócrinas, nutricionales y metabólicas (12,3%) y ciertos desórdenes que involucran al sistema inmune (11,0%), restando para ciertas enfermedades infecciosas y parasitarias

menos del 10% de los ensayos clínicos.

en relación con los ensayos de fase iii sobre diabetes tipo 2, realizados entre 2003 y 2013, y

financiados por cualquier tipo de patrocinador, se

constató la presencia de placebo en 49 (52,7%)de los 93 registros encontrados en el clinicalTrails.gov y, de este total, 92 (98,9%) fueron financiados por la industria farmacéutica. al confrontar la preva -lencia del uso de placebo en diabetes tipo 2 de los cinco años previos con los cinco años posteriores

a 2008, excluyendo el año 2008, se verificó un aumento importante, aunque no significativo en el

último quinquenio, pasando del 44,5% (20/45) al 64,2% (25/39) (p=0,05645). a su vez, en el releva

-miento sobre hipertensión, en el período de 2003

a 2013, en ensayos de fase iii, 15 (41,7%) ensayos de un total de 36 fueron con placebo, y 31 (86,1%) de ese total fueron patrocinados por las

multinacio-nales farmacéuticas. En la estratificación compa -rativa anterior (2003-2007) y posterior (2009-2013) a 2008, los porcentajes fueron del 40,0% (6/15) y del 31,2% (5/16), respectivamente, cuya diferencia

no tiene significancia estadística (p=0,4467).

cabe mencionar que, en la presente inves-tigación, el uso de placebo en el grupo control puede haber sido utilizado como complemento de alguna otra droga, activa o no, o como droga única (pura) en el grupo control de una droga

experimental.

con relación a la presencia de la palabra

placebo en el título oficial de los ensayos con

placebo, de los 438 analizados el 25 de enero de 2014, la palabra placebo estaba presente en 290 (66,2%), por lo tanto, cerca de un tercio no in-formaba que se trataba de un estudio controlado

con placebo. Sobre el título resumido, de los 391 registrados, 342 (88,5%) no exhibían el término placebo.

DIScuSIÓN

Se produjo un aumento significativo del número de ensayos clínicos de fase III con

reclutamiento en Brasil, registrados en el ClinicalTrials.gov en los períodos considerados,

pasando de 392 antes de 2008 a 615 con

pos-terioridad a este año (Cuadro 1). acerca de tal

aumento, entre 2003 y 2005, este número se

quin-tuplicó y pasó de 22 a 110. Este crecimiento puede

originarse en que, a partir de 2005, el International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) (20) comenzó a exigir que solo se aceptaran artículos que

tuvieran los resultados de los ensayos registrados en

una plataforma pública. aunque se haya producido un aumento significativo en el mencionado año en

virtud de esta exigencia (21), los datos de ese año, en Brasil, vienen al encuentro de un crecimiento en el número de proyectos analizados por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANViSA), la cual

había aprobado 198 ensayos clínicos, de los cuales 107 estudios (54%) eran de fase III (22). o sea, in -cluso si se considerara una posible limitación en

el registro de los ensayos clínicos antes de 2008, se podría decir que en el período estudiado el au

-mento de ensayos en Brasil es real.

En comparación con otros países de américa del Sur, Brasil es líder, como se constata en los

registros actuales del ClinicalTrials.gov. así, en el

mapa que se visualiza en esta plataforma y que sintetiza los números de todos los tipos de

es-tudios clínicos (de intervención y observacionales)

registrados en el mundo a lo largo de los años de

su funcionamiento, consta que de los 6.050 rea

-lizados en esta región hasta el día 12 de octubre de 2014, 4.115 se realizaron en Brasil, y 1.808 en argentina. Este número registrado en Brasil es

similar al referido para todo el continente africano

(4.121) (23). Brasil ocupa el decimoquinto lugar en

el mundo desde 1990 en la realización de ensayos

clínicos (24), estimándose que, solo en los últimos diez años, más de 100 mil voluntarios participaron de estudios clínicos (25). Esto permite estimar un

promedio aproximado de 100 participantes por

ensayo, si se consideran los 1.007 ensayos regis

-trados en el presente estudio en 10 años. Parte de

esa realidad se debe a la creciente globalización de

los ensayos clínicos en el panorama mundial, en la

búsqueda de reclutamiento de participantes para los estudios (26), los cuales pueden traer consigo

(8)

SA

lUD

c

O

lecti

VA, Buenos Aires, 11(1):99-114,

enero - marzo

necesidades de las industrias farmacéuticas, que

tienden a desplazarse hacia países de medianos

y bajos ingresos, tal como ocurre en el panorama

brasileño (28). los países en desarrollo entraron

en la ruta de las inversiones de las empresas farma-céuticas, dado que la reducción de costos es uno

de los principales estímulos que impulsan a am

-pliar su presencia en países periféricos (29). Este

fenómeno tiene su origen en la reducción de los

ensayos en los países desarrollados por la demora

en la ejecución por parte de los responsables en los centros académicos y la posterior utilización de las contract-research organizations (crO) para

acelerar el desarrollo de las investigaciones clí

-nicas (30). En consecuencia, se ha producido un aumento progresivo de la investigación clínica en

Brasil y una mayor participación de la industria

farmacéutica multinacional (31). En el presente es -tudio, se comprobó que la participación extranjera

en los ensayos clínicos realizados en Brasil fue del orden del 86,8% (874/1.007) en los 10 años del

relevamiento y que el 47% (206/438) de estas

investigaciones clínicas realizadas con placebo

en Brasil fueron patrocinadas por apenas siete

empresas (Figura 1), de las cuales cinco (Sanofi-aventis, Hoffmann-la Roche, novartis, Eli lilly y astraZeneca) son integrantes del grupo de la big pharma, que reúne las diez compañías de mayor presupuesto mundial en 2014 (32). otros estudios mencionan resultados similares, con índices del 75% y del 80% de los ensayos clínicos en Brasil, financiados por la industria farmacéutica (24,33),

siendo que el segundo porcentaje proviene de

la agencia nacional de Vigilancia Sanitaria. los

referidos números muestran el incremento de los

ensayos clínicos por drogas en Brasil patrocinados

por empresas extranjeras y se contraponen frontal-mente a las visiones acerca de que la prohibición impuesta por el consejo Federal de Medicina al

uso no ético de placebo habría reducido las inves

-tigaciones en el país (34).

De este modo, se percibe que la investigación de drogas en Brasil es multicéntrica, internacional y liderada por las casas matrices de las empresas y, por lo tanto, con baja interferencia de los

profe-sionales de los países en desarrollo, los cuales se

dedican a ejecutar y a monitorear la generación de los datos, según un diseño metodológico pre-establecido (24), aunque los profesionales brasi-leños tengan alta capacitación para la realización

de ensayos de fase iii, razonable para ensayos de

fases II y IV y bajísima para las investigaciones de fase I (35).

A propósito de las enfermedades

investi-gadas en los ensayos clínicos en Brasil con uso

de placebo en los diez años analizados, las

neo-plasias fueron las más investigadas, con el 23,1%

de los 438 ensayos, con una presencia creciente en el mundo y la búsqueda incesante de los la-boratorios para el descubrimiento de drogas

ac-tivas. las demás enfermedades más investigadas también son de comportamiento clínico pro -longado, como algunas relacionadas al sistema circulatorio, las endócrinas, nutricionales y me-tabólicas y ciertos desórdenes que involucran al

sistema inmune. Sin embargo, esta es tan solo una

parte de las necesidades brasileñas, dado que el

país aún sufre de endemias de gran importancia en su cuadro nosológico, destacándose: la ma -laria, el dengue, la enfermedad de chagas, la leishmaniasis, la esquistosomiasis, la lepra, las

hepatitis virales, entre otras (36). Históricamente,

las empresas farmacéuticas han realizado poca

in-vestigación de nuevos fármacos para las enferme -dades postergadas porque son enferme-dades que afectan, especialmente, a personas de muy bajos ingresos por lo que la inversión no es de interés de

las empresas farmacéuticas. un ejemplo de esto es que, desde 1975 a 1999, entre 1.393 medica -mentos, se comercializaron solo 16 nuevas drogas

para enfermedades tropicales y tuberculosis (37).

en la presente investigación, con relación a Brasil, el tratamiento para las enfermedades postergadas,

de gran interés para el país, fue poco estudiado,

con menos del 10% de las investigaciones de

in-tervención con drogas (Cuadro 3).

los resultados de este estudio muestran que

la investigación de fármacos está dominada por un

pequeño número de grandes empresas

multinacio-nales y que sus investigaciones obedecen más a las

leyes de mercado que a las prioridades médicas o necesidades sociales del lugar en donde se

rea-lizan (38). Por esta razón, dado que el desarrollo

de drogas para las enfermedades postergadas no

será realizado por la industria farmacéutica, de

(9)

c

O

lecti

VA, Buenos Aires, 11(1):99-114, enero - marzo, 2015

ejemplo más contundente y dramático es el de la identificación de nuevos antibióticos, relegada a un

plano secundario, a pesar del serio y creciente

pro-blema de resistencia bacteriana, que causa víctimas

en todo el mundo en números alarmantes y abre la perspectiva siniestra de amenazas del bioterrorismo

y pérdidas económicas irreparables (40).

En cuanto al uso de placebo en estudios clí

-nicos, la historia más reciente sobre ética en inves -tigación revela las contradicciones respecto al uso engañoso de placebo en tratamientos médicos y

ensayos clínicos, muchas veces sin que el paciente fuese informado de su uso pues, además de causar

riesgos no previstos usualmente, compromete el

prestigio de la institución y la pérdida de confianza en el equipo médico (7). Resulta increíble que, trans -currido casi medio siglo, el tema del placebo con-tinúe generando tantas discusiones y controversias, permitiendo imaginar la existencia de fuerzas pode-rosas capaces de presionar por interminables años

para intentar justificar lo injustificable respecto al uso de placebo de forma cotidiana en ensayos clí

-nicos de enfermedades con tratamiento conocido.

claramente, existen opiniones favorables de los ensayos controlados con placebo en las enfer-medades con tratamiento conocido (41) y otras que

se oponen a esta conducta (9,12). los primeros ar -gumentan que el uso de placebo reduce el número

de participantes en los ensayos, es más rápido y más barato para los patrocinadores y que se jus

-tifica, desde el punto de vista metodológico, para evaluar mejor la eficacia y la seguridad. algunos de los que justifican el uso de placebo, por ra

-zones metodológicas y científicas, entienden que

no es ético testear una nueva droga en enferme-dades en las cuales existe un tratamiento efectivo

comprobado (42). a su vez, los que critican esta

conducta señalan cuestiones éticas fundamen-tales, como el derecho al mejor tratamiento dis-ponible, teniendo en cuenta que, en los ensayos

controlados, la indeterminación clínica (clinical equipoise) deja de existir, dado que el placebo no trata enfermedades y, por consiguiente, cuando

se pierde la indeterminación clínica, el estudio es éticamente frágil (10). Es incuestionable que, en

esos ensayos, hay una reducción de la protección por el uso de placebo, el cual sustituye una droga

activa que podría ser administrada a los partici -pantes del grupo control en enfermedades con

tratamiento reconocido.

en el presente estudio, los resultados encon-trados muestran el exceso del uso de placebo, tanto antes como después de 2008, año en que fue

promulgada la nueva normativa ética por el CFM.

esto se puede apreciar en el 43,5% (438) del total

de los 1.007 ensayos clínicos registrados en los 10

años en la plataforma ClinicalTrials.gov, sin que

hayan sido detectadas diferencias significativas entre los dos períodos analizados. Cabe señalar que no fue posible encontrar en la bibliografía

otros estudios que hayan utilizado una

metodo-logía similar a la de la presente investigación. no obstante, un relevamiento bibliográfico sobre pso -riasis detectó el uso de placebo en el 38,5% de los ensayos de intervención con droga, con una

fre-cuencia mucho mayor en los estudios financiados por la industria farmacéutica que en aquellos fi

-nanciados por otros patrocinadores (43). Tales va -lores pueden ser producto del elevado número de ensayos controlados con placebo realizados por la industria farmacéutica a lo largo de los años, de manera independiente de cualquier norma ética nacional o internacional y, generalmente, con el respaldo de la agencia estadounidense de control

y aprobación de drogas.

No obstante, el dato sorprendente aportado

por este estudio es el aumento significativo del

uso de placebo luego de 2008, comparativamente

al período anterior, en los ensayos patrocinados

por sectores no industriales, como las universi-dades y los organismos públicos (p=0,006). una posible explicación puede ser la flexibilización

proporcionada por las últimas revisiones de la

Declaración de Helsinki, en contraposición a la

resolución cFM 1885/2008, que restringe su uti-lización a las enfermedades sin tratamiento

co-nocido. Complementando las observaciones del

presente estudio, llama la atención el excesivo uso de placebo en las investigaciones de diabetes tipo 2 y de hipertensión, enfermedades crónicas para las cuales se esperaba una reducción en la fre-cuencia, teniendo en cuenta la existencia de

múl-tiples drogas disponibles para sus tratamientos. En

los ensayos de fase iii para diabetes tipo 2, el uso de placebo en casi el 53% de las investigaciones

clínicas en el período estudiado es éticamente injustificable. Es importante también considerar

(10)

SA

lUD

c

O

lecti

VA, Buenos Aires, 11(1):99-114,

enero - marzo

una metodología empleada de forma permanente

por la industria farmacéutica y que no encuentra

respaldo ético en ninguna norma nacional. a su vez, el porcentaje más elevado con posterioridad a 2008, a pesar de no haber una significancia es

-tadística en el último quinquenio, representa un

aumento importante que debe ser considerado y puede estar relacionado al aumento de la per-misividad de la revisión de la Declaración de

Helsinki de 2008. ¿Cómo se justifica que, en más

de la mitad de esas intervenciones con drogas en diabetes tipo 2, el grupo control reciba placebo existiendo tantas alternativas de tratamiento

sabi-damente eficaces? Situación igualmente sorpren -dente y exagerada se produjo con los ensayos de

hipertensión, pues 4 de cada 10 contenían placebo

como control, con una frecuencia igualmente elevada al comparar los años previos y posteriores

a 2008, lo que demuestra que esta metodología

también es de uso constante a lo largo de los años,

como se detectó con la diabetes tipo 2. Tales en -sayos en hipertensión, controlados con placebo, se consideran no éticos, sobre todo porque su duración es prolongada, razón por la cual no es aconsejable el uso de placebo por los riesgos que implican para los participantes, como recomienda

la FDa en EE.uu. (44). los datos sobre los en -sayos de diabetes e hipertensión ilustran la des-atención a las normas éticas nacionales ya que, al

admitir que los protocolos de esas empresas están elaborados en el exterior y que más del 90,0% de estos ensayos están patrocinados por empresas

farmacéuticas multinacionales, cabe a los médicos brasileños la decisión de no integrar los equipos

locales en ensayos cuyas características son repu -diadas por la entidad médica nacional y latinoame-ricana y por los organismos brasileños de bioética y del sistema de comités de Ética en investigación

y la Comisión nacional de Ética en Investigación. un estudio sobre ensayos clínicos con placebo en Brasil concluyó que, aunque la mayoría de ellos

respete las normas éticas nacionales, es necesario un mayor rigor en el empleo de grupo control con placebo en la protección a los participantes de la

investigación (45).

en función de esos abusos éticos, se propuso para América latina (46): a) total rechazo del uso

de placebo en los ensayos clínicos, en cualquier tipo de estudio; b) abandono de la Declaración de Helsinki; c) creación de un documento ético

específico del continente latinoamericano volcado a su realidad regional.

Estas diferentes opiniones resultan más evi -dentes cuando se comparan los ensayos

contro-lados con placebo en los países desarrolcontro-lados y en desarrollo. En estos últimos, el denominado doble estándar es enérgicamente rechazado (47,48); sin

embargo, hay quienes conciben que su empleo en

países de bajos recursos económicos o en comu -nidades de escasa atención a la salud y de

infraes-tructura médica precaria es éticamente justificable (49). a su vez, el llamado “efecto placebo” re

-sulta un misterio como causante de beneficios, tal

como alega la industria farmacéutica, teniendo en

cuenta que un efecto positivo puede significar una mejora espontánea o ser producto del poder de sugestión del participante (39).

Por lo tanto, ¿cómo se justifica que en más de

50% de los referidos ensayos en diabetes tipo 2 y

en aproximadamente el 40% de los test clínicos

para hipertensión realizados en Brasil, el grupo control reciba placebo existiendo tantas drogas

sa-bidamente eficaces para las dos enfermedades?

resulta extraño que en Brasil, que tiene un sistema de control ético con doble valoración para

los ensayos clínicos con cooperación y financia -miento extranjeros –por un comité local y otro nacional– se hayan aprobado tantos estudios no éticos para diabetes e hipertensión, en los cuales

el placebo haya sido usado en el grupo control. En ensayos clínicos sobre cáncer presentados en el Congreso de la Sociedad americana de Clínica oncológica, el 65% de los 26 estudios no tenían

autorización de las agencias éticas (39) y, por otro lado, la mitad de los estudios que constan en el ClinicalTrials.gov nunca fueron publicados

(50). otro dato relevante es que, en 2005, se rea

-lizaron algunos ensayos clínicos en Brasil sin la autorización ética correspondiente (31). Pese a esta información, resulta difícil imaginar que esto

pueda suceder en Brasil con relación a tantos estudios sobre diabetes tipo 2 e hipertensión, o

quizá responda a fallas de los Comités de Ética en

investigación y en la comisión Nacional de Ética

en Investigación en Seres Humanos de forma sis

-temática. a su vez, la reconocida falta de control y seguimiento de los ensayos clínicos por parte del

sistema ético brasileño precisa ser revisada para que situaciones como estas no se transformen

(11)

c

O

lecti

VA, Buenos Aires, 11(1):99-114, enero - marzo, 2015

respuesta a estas dudas, es importante reflexionar

sobre la participación de los equipos que actúan en estos ensayos, sobre todo de los médicos-in-vestigadores, teniendo en cuenta que la acción

médica infringe el principio hipocrático primum non nocere, o la no maleficencia y cuyos parti -cipantes son denominados huérfanos terapéuticos

(51). Se admite que factores relacionados a serios conflictos de intereses serían capaces de llevar a

los médicos brasileños a participar de los mencio-nados estudios y a dejar de lado la resolución cFM 1885/2008, su código de Ética Médica y el

prin-cipio bioético de la beneficencia por un interés se

-cundario. Esa actitud invierte la relación histórica

entre el médico y el paciente, en la cual el médico satisface las necesidades del paciente, pero en la que el médico investigador puede estar motivado por otros intereses, como la búsqueda de prestigio

científico, la participación en el gerenciamiento de los recursos financieros del proyecto de inves

-tigación y el aumento de su producción científica (52). la posibilidad de que los médicos induzcan

a sus pacientes vulnerables a participar de los en-sayos, motivados por su alta remuneración en la conducción de los ensayos también es citada en la

bibliografía (53). En esta misma línea, los autores de la clásica obra Principles of Biomedical Ethics enfatizan que los roles dobles de científico-inves

-tigador y de médico-clínico van en diferentes di

-recciones y conllevan obligaciones y conflictos de intereses (54). Incluso señalan que la investigación

en seres humanos, a pesar de ser importante para la sociedad, es también moralmente peligrosa, pues se expone a los individuos a algún grado de

riesgo en beneficio de la ciencia, destacando que:

“no se puede hacer uso del placebo en el caso de que existan evidencias de algún tratamiento

adecuado” (54 p.492). Esto parece demonstrar la existencia de un problema ético intrínseco a la in

-vestigación clínica en el país, teniendo en cuenta

las normativas contrarias al uso de placebo en

ensayos clínicos cuando existen intervenciones comprobadas.

Cabe resaltar que, además de las normas

prohibitivas del consejo Federal de Medicina, el gobierno brasileño, por intermedio del consejo Nacional de Salud, en 2008, también se opuso a

las modificaciones en la Declaración de Helsinki que permitían liberar investigaciones con placebo

cuando contaran con tratamientos comprobados,

razón por la cual emitió la resolución cNS

404/2008 (16). la Resolución CnS 466/12 no ra

-tifica la Declaración de Helsinki de 2008, sino que

acepta solo la Declaración aprobada en 2000 en

Edimburgo, Escocia (55). De la misma forma, la

Sociedad Brasileña de Bioética (SBB) se opuso al

uso de placebo en ensayos clínicos para interven

-ciones con tratamiento ya existente (56).

en América latina existe un fuerte movimiento en contra del uso indiscriminado de placebo en

ensayos clínicos, liderado por la Confederación

Médica latinoamericana y del caribe (cONFeMel) (57), organización que congrega a las entidades

análogas de los países de la región, la cual se ha posicionado de forma vehemente en esta cuestión.

la primera manifestación pública fue, en 2012, con la Declaración de Bogotá (58) sobre investi-gación médica en seres humanos, en el marco de

su XV asamblea General ordinaria cuando afirmó

que: a) no admite el uso de placebo en

enferme-dades con medicación eficaz; b) se opone a los ar

-tículos 32 y 33 de la Declaración de Helsinki por

contrariar los principios y valores de la profesión

médica; c) las poblaciones pobres y vulnerables

de la región deben tener los mismos niveles de seguridad que en los ensayos realizados en los

países desarrollados. la ConFEMEl aprobó, en

noviembre de 2013, la Declaración de Pachuca (59), con severas y duras críticas a la revisión de la Declaración de Helsinki de 2013, realizada en Brasil. El documento propone que los gobiernos

no permitan ensayos con el sesgo ético de la utili-zación de placebo en estudios para enfermedades con tratamiento conocido, y recomienda

de-nunciar tal situación en todos los niveles del Poder

ejecutivo para impedir su aplicación en el

terri-torio. Esto parece reflejar la fuerte indignación de los órganos fiscalizadores de la práctica médica en américa latina y el Caribe sobre la flexibilización

del uso de placebo introducida en la Declaración

de Helsinki de 2013.

el uso de placebo en algunos tipos de

investi-gaciones clínicas, en el caso del Brasil en particular,

puede estar vinculado a otros intereses que no son precisamente la protección de los sujetos de inves-tigación, dado que se esperaba una reducción de

estas investigaciones consideradas críticas desde el punto de vista ético. Por el contrario, incluso con

(12)

SA

lUD

c

O

lecti

VA, Buenos Aires, 11(1):99-114,

enero - marzo

orientaciones sobre las restricciones a la utilización

de placebo en estos ensayos clínicos, lo que puede ser considerado un grave incumplimiento ético. la

necesidad de reconocimiento de los riesgos de los participantes en estos ensayos parece haber sido substituida por las necesidades mercadológicas de

producción de medicamentos.

En cuanto a las bases de datos más utili

-zadas para el registro de los ensayos clínicos, el ClinicalTrials.gov, era señalado como la única

base de registros existente que cumplía los cri -terios adoptados por el International Committee of Medical Journal Editors (19), aunque actualmente, se acepten otros registros en plataformas

interna-cionales. A su vez, dos estudios realizados sobre el ClinicalTrials.gov (60,61) y uno realizado sobre la International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) de la Organización Mundial de la Salud (62) concluyeron que tienen grandes limitaciones como, por ejemplo, la elevada prevalencia de

ensayos clínicos con metodologías descriptas de forma insuficiente, lo que se condice con lo encon -trado en la presente investigación respecto de las

dificultades para la identificación adecuada del tipo

de intervención del grupo control, lo que puede

constituirse en una limitación a ser considerada.

Se destaca que los tres estudios internacionales re-feridos, a pesar de abordar las intervenciones reali-zadas en los ensayos, extrañamente no incluyeron ninguna evaluación sobre el empleo de placebo, lo que parece demostrar la prevalencia del interés

técnico-científico sobre los aspectos éticos más re

-levantes y más debatidos en la temática de los en

-sayos con drogas. Frente a tales deficiencias de los

registros, se alerta sobre el hecho de que diferentes

estudios podrán obtener distintos resultados, razón

por la cual se sugieren revisiones de las plataformas

internacionales (61-63).

algunas de las críticas al ClinicalTrials.gov observadas en el presente estudio que podrían ser

ampliadas:

Ensayos multicéntricos que no especifican el

a)

número de participantes por país, aunque in

-formen el número total a nivel mundial. Significativo porcentaje de ensayos registrados

b)

con omisión voluntaria, por parte de los in-vestigadores –es una responsabilidad que les compete a ellos– de la palabra placebo en el

título resumido.

De igual importancia, aunque con menor fre-c)

cuencia, la ausencia de la palabra placebo en

el título oficial. En la identificación de la carac

-terística del estudio, si es o no un estudio con -trolado con placebo, se torna relevante dado que enmascara y esconde al gran público el uso

de esta droga inerte.

Diseños metodológicos poco claros, principal-d)

mente, con relación al grupo control y al uso de

droga activa y/o placebo, lo que dificulta identi

-ficar la intervención real a ser realizada.

en conclusión, la norma ética promulgada por el consejo Federal de Medicina, en 2008, no alteró

en nada el perfil general de los ensayos con uso de placebo en el período analizado, considerando

todos los patrocinadores entre los que se destaca la masiva participación de la industria

farma-céutica multinacional. En los estudios financiados

por estas empresas, la presencia de placebo en el grupo control se mantuvo en niveles elevados y

es-tables a lo largo de los diez años observados. Cabe

destacar que estos protocolos se elaboran fuera del

país, sin interferencia de los médicos brasileños y,

por lo tanto, no dependen de la legislación ética

nacional. a su vez, es sorprendente el resultado de los ensayos financiados por otras instituciones,

brasileñas y extranjeras (excepto las industrias far-macéuticas multinacionales) y para los cuales el

au-mento significativo del uso de placebo luego de la

promulgación de la norma prohibitiva del consejo Federal de Medicina, en 2008, no encuentra

expli-cación plausible. los elevados índices de uso de

placebo en ensayos sobre enfermedades con

tra-tamiento efectivo y eficaz, como la diabetes tipo

2 y la hipertensión, es una situación considerada

grave para un país con doble aprobación de los estudios multicéntricos. las enfermedades cró

-nicas fueron las más investigadas, probablemente,

porque exigen un tratamiento continuo, lo que despierta el interés económico de la big pharma y restringe las investigaciones de drogas para

en-fermedades postergadas. Por lo tanto, se concluye

que la norma promulgada en 2008 por el consejo

Federal de Medicina fue ineficaz, sobre todo para

los médicos brasileños que participaron o

elabo-raron protocolos clínicos en los períodos conside

-rados y que infringieron las normas éticas.

cabe señalar que las plataformas de registros

(13)

c

O

lecti

VA, Buenos Aires, 11(1):99-114, enero - marzo, 2015

público, así como los datos derivados de esos es

-tudios, lo que reafirma la importancia del aumento de la transparencia de tales bases, la calificación

de las evaluaciones de los protocolos de investi-gación, como también la necesidad de control de

las investigaciones clínicas por parte del sistema ético brasileño, a fin de ampliar los mecanismos

de seguridad de los participantes en los ensayos

clínicos.

coNFlIcto DE INtErESES

los autores declaran no tener compromisos con las fuentes de financiamiento, o cualquier otro tipo de vínculo que pueda ser entendido como conflicto de intereses.

AGrADEcIMIENtoS

al profesor Dr. Gerson azulim Muller por el análisis estadístico del presente trabajo. a la universidade

do Oeste de Santa catarina por la concesión de la Beca de iniciación de investigación a uno de los

au-tores (no. 08/unoESC-R 2013).

rEFErENcIAS BIBlIoGrÁFIcAS

1. Beecher Hk. The powerful placebo. JaMa. 1955;159(17):1602-1606.

2. Shapiro ak. a contribution to a history of the placebo effect. Systems Research and Behavioral Science. 1960;5(2):109-135.

3. Marcus DM. Clinical and ethical aspects of placebos in clinical practice. JaMa Internal Me

-dicine. 2013;173(8):711-712.

4. Pignarre P. o que é o medicamento?: um objeto estranho entre ciência, mercado e sociedade. São Paulo: Editora 34; 1999.

5. lederer SE. Subjected to science: human expe

-rimentation in america before the Second World War. Baltimore: Johns Hopkins university Press; 1995.

6. Human D, Fluss SS. The World Medical association’s Declaration of Helsinki: Historical and contemporary perspectives [Internet]. 2001 [citado 18 set 2014]. Disponible en: http://www. wma.net/en/20activities/10ethics/10helsinki/ draft_historical_contemporary_perspectives.pdf.

7. Bok S. The ethics of giving placebos. Scientific american. 1974;231(5):17-23.

8. angell M. Ethical imperialism?: Ethics in interna

-tional collaborative clinical research. new England Journal of Medicine. 1988;319(16):1081-1083.

9. Rothman kJ, Michels kB. The continuing une

-thical use of placebo controls. new England Journal of Medicine. 1994;331(6):394-398.

10. Malik aY, Ghafoor F. International collabo -rative trials, placebo controls and the Declaration

of Helsinki: need for clarification in paragraph 32. Indian Journal of Medical Ethics. 2012;9(1):13-17.

11. Schlemper Junior BR. Historia del control ético de la investigación en seres humanos en Brasil. Boletín Fármacos [Internet]. 2008;11(5):9-10 [citado 20 ago 2014). Disponible en: http://www. saludyfarmacos.org/wp-content/files//nov08.pdf.

12. Schlemper Junior BR, Hellmann F. Contro

-vérsias em tempos de mudanças na Declaração de Helsinque e a experiência brasileira em Ética em Pesquisa. En: Caponi S, Verdi M, Brzozowski FS, Hellmann F, organizadores. Medicalização da vida: ética, saúde pública e indústria farmacêutica. 2a ed. Curitiba: Editora Prismas; 2013.

13. associação Médica Mundial (aMM). Decla

-ração de Helsinki VI [Internet]. [citado 12 mar 2014]. Disponible en: http://www.wma.net/ es/30publications/10policies/b3/17c_es.pdf.

14. Garrafa V, lorenzo C. Helsinque 2008: re

-dução de proteção e maximização de interesses privados. Revista da associação Médica Brasileira. 2009;55(5):497-520.

15. Conselho Federal de Medicina (CFM). Reso

-lução nº 1885, de 23 de outubro de 2008 [In

(14)

SA

lUD

c

O

lecti

VA, Buenos Aires, 11(1):99-114,

enero - marzo

en: http://www.portalmedico.org.br/resolucoes/ CFM/2008/1885_2008.htm.

16. Brasil, Ministério da Saúde, Conselho na

-cional de Saúde (CnS). Resolução nº 404, de 1º de agosto de 2008 [Internet]. 2008 [citado 25 ago 2014]. Disponible en: http://bvsms.saude.gov.br/ bvs/saudelegis/cns/2008/res0404_01_08_2008. html.

17. Conselho Federal de Medicina. Resolução nº 1931, de 17 de setembro de 2009 [Internet]. 2009 [citado 20 mar 2014]. Disponible en: http://www.portalmedico.org.br/resolucoes/ CFM/2009/1931_2009.pdf.

18. national Institutes of Health. about this site [Internet]. 2014 [citado 25 ago 2014]. Disponible en: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/about-site.

19. De angelis C, Drazen JM, Frizelle Fa, Haug C, et al. Is this clinical trial fully registered? — a

statement from the international committee of

Medical Journal Editors. new England Journal of Medicine. 2005;352(23):2436-2438.

20. International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). update on trials registration [In

-ternet]. 2004 [citado 15 oct 2014]. Disponible en: http://www.icmje.org/news-and-editorials/trial_ reg_oct2004.html.

21. laine C, Horton R, Deangelis CD, Godlee F, et al. update on Trials Registration: Clinical Trial Registration: looking Back and Moving ahead [Internet]. International Committee of Medical Jo

-urnal Editors (ICMJE); 2007 [citado 27 sep 2014]. Disponible en: http://www.icmje.org/news-and-editorials/clincial_trial_reg_jun2007.html.

22. Scariot M, Pereira M. Ensaios clínicos apro -vados pela Agência Nacional de Vigilância

Sani-tária. Brasília Médica [Internet]. 2011;48(3) [citado 9 sep 2014]. Disponible en: http://www.ambr.org.

br/ensaios-clinicos-aprovados-pela-agencia-nacio-nal-de-vigilancia-sanitaria/.

23. national Institutes of Health. Map of all studies in ClinicalTrials.gov [Internet]. 2014 [citado 20 sep 2014]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/ search/map.

24. Gomes RP, Pimentel VP, landim aB, Pieroni JP. Ensaios clínicos no Brasil: competitividade internacional e desafios. BnDES Setorial Com

-plexo Industrial da Saúde [Internet]. 2012 [citado 9 set 2014];36:45-84. Disponible en: http://www. bndes.gov.br/SiteBnDES/export/sites/default/ bndes_pt/Galerias/arquivos/conhecimento/bnset/ set3602.pdf.

25. Zucchetti C, Morrone FB. Perfil da pesquisa clínica no Brasil. Revista do Hospital das Clínicas de Porto alegre. 2012;32(3):340-347.

26. Shah S. Cazadores de cuerpos: la experimen

-tación farmacéutica con los pobres del mundo. Madrid: 451 Editores; 2009.

27. Petryna a. When experiments travel: Clinical trials and the global search for human subjects. Princeton: Princeton university Press; 2009.

28. Petryna a. Experimentalidade: Ciência, capital e poder no mundo dos ensaios clínicos. Hori

-zontes antropológicos. 2011;17(35):127-160.

29. associação da Indústria Farmacêutica de Pesquisa (Interfarma). Guia Interfarma [Inter

-net]. 2014 [citado 16 sep 2014]. Disponible en: http://www.interfarma.org.br/biblioteca.php? publicacao=&categoria=G.

30. Bodenheimer T. uneasy alliance: Cli -nical investigators and the pharmaceutical

in-dustry. new England Journal of Medicine. 2000;342(20):1539-1544.

31. Freitas CBD, Schlemper Junior BR. Progress

and challenges of clinical research with new

medi-cations in Brazil. En: Homedes n, ugalde a, orga

-nizadores. Clinical trials in latin america: Where ethics and business clash. london: Springer; 2014.

32. Statista. 2014 ranking of the global top 10

biotech and pharmaceutical companies based

on revenue (in billion u.S. dollars) [Internet]. 2014 [citado 18 sep 2014]. Disponible en: http://

www.statista.com/statistics/272717/top-global-

biotech-and-pharmaceutical-companies-based-on-revenue/.

33. Zucchetti C, Morrone FB. Perfil da pesquisa clínica no Brasil. Revista do Hospital das Clínicas de Porto alegre. 2012;32(3):340-347.

34. Sousa MSa, Franco MaG, Massud Filho J. a nova declaração de Helsinque e o uso de placebo em estudos clínicos no Brasil: a polêmica continua. Revista Médica (São Paulo). 2012;91(3):178-188.

35. Quental C, Salles Filho S. Ensaios clínicos: capacitação nacional para avaliação de medica

-mentos e vacinas. Revista Brasileira de Epidemio

-logia. 2006;9(4):408-424.

36. Zago Ma. a pesquisa clínica no Brasil. Ciência & Saúde Coletiva. 2004;9(2):363-374.

(15)

-c

O

lecti

VA, Buenos Aires, 11(1):99-114, enero - marzo, 2015

seases: a deficient market and a public-health policy failure. The lancet. 2002;359(9324):2188-2194.

38. Moreno RP. la investigación de la industria farmacéutica: ¿condicionada por los intereses del mercado? acta Bioethica. 2011;17(2):237-246.

39. ugalde a, Homedes n. Four words regarding clinical trials: science/profit, risks/benefits. Salud Colectiva. 2011;17(2):135-148.

40. Spellberg B, Martin B, Guidos RJ, Boucher HW, Bradley JS, Eisenstein BI, Gerding D, lynfield R, Reller lB, Rex J, Schwartz D, Septimus E, Tenover FC, Gilbert Dn. Combating antimicrobial resistance: policy recommendations to save lives. Clinical In

-fectious Disease. 2011;52(Suppl 5):S397-S428.

41. Temple R, Ellenberg SS. Placebo-con -trolled trials and active-control trials in the

eva-luation of new treatments. Part 1: Ethical and scientific issues. annals of Internal Medicine. 2000;133(6):455-463.

42. Miller FG, Brod H. What makes placebo-con

-trolled trials unethical? The american Journal of Bioethics. 2002;2(2):3-9.

43. katz ka, karlawish JH, Chiang DS, Bognet Ra, Propert kJ, Margolis DJ. Prevalence and factors

associated with use of placebo control groups in randomized controlled trials in psoriasis: A

cross-sectional study. Jounal of the american academy of Dermatology. 2006;5(5):814-822.

44. Scott D, Halpern BS, Jason HT, karlawish MD. Placebo-controlled trials are unethical in clinical hypertension research. archives of Internal Me

-dicine. 2000; 160(20):3167-3168.

45. Jordão CE, Mêdola PR, luciane lC, Rosalen Pl. uso de placebo em experimentos clínicos envolvendo seres humanos no Brasil. Revista de Direito Sanitário. 2008;9(2):31-46.

46. kottow M. De Helsinki a Fortaleza: una Declaración desangrada. Revista Bioética. 2014;22(1):28-33.

47. lurie P, Wolfe SM. unethical trials of inter -ventions to reduce perinatal transmission of the

human immunodeficiency virus in developing countries. new England Journal of Medicine. 1997;337(12):853-856.

48. angell M. The ethics of clinical research in the Third World. [Editorials]. new England Journal of Medicine. 1997;337(12):847-849.

49. Macklin R. Double standard in multinational research. En: Porto D, Schlemper Junior BR,

Martins GZ, Dutra T, Hellmann F. Bioética: saúde, pesquisa, educação. Brasília: CFM, SBB; 2014.

50. Mayor S. Half of drug trials with results on Cli

-nicalTrials.gov are not published in journals. BMJ. 2013;347:f7219.

51. kottow M. El uso de placebos en estudios clínicos y comunitarios: consideraciones éticas. Cuadernos Médico Sociales (Chile). 2009;4(2):94-100.

52. Cabral MMl, Schindler HC, abath FGC. Regu

-lamentações, conflitos e ética da pesquisa médica em países em desenvolvimento. Revista de Saúde Pública. 2006;40(3):521-527.

53. Verástegui avilés E, Valdez-Martínez E. Regu

-lación y ética de los ensayos clínicos en México. En: Homedes n, ugalde a, coordinadores. Ética y ensayos clínicos en américa latina. Buenos aires: lugar Editorial; 2012.

54. Beauchamp Tl, Childress JF. Princípios de ética biomédica. São Paulo: Edições loyola; 2002.

55. Brasil, Ministério da Saúde, Conselho na

-cional de Saúde. Resolução CnS nº 466, de 12 de dezembro de 2012 [Internet]. 2012 [citado 10 sep 2014]. Disponible en: http://conselho.saude. gov.br/resolucoes/2012/Reso466.pdf.

56. Sociedade Brasileira de Bioética. Moção a respeito da Declaração de Helsinque, de 26 de setembro de 2013 [Internet]. 2013 [citado 10 sep 2014]. Disponible en: http://www.sbbioetica.org.

br/noticia/mocao-da-sbb-a-respeito-da-revisao-da-declaracao-de-helsinque-2013/.

57. Confederación Médica latinoamericana y del Caribe (ConFEMEl). [Internet]. 2014 [citado 18 jul 2014]. Disponible en: www.confemel.com/.

58. Confederación Médica latinoamericana y del Caribe (ConFEMEl). Declaración de Bogotá

sobre investigación médica en seres humanos

[Internet]. 2012 [citado 18 jul 2014]. Disponible en: http://www.confemel.com/asambleas/xvaao/ declaracion_bogota.pdf.

59. Confederación Médica latinoamericana y del Caribe (ConFEMEl). Declaración de Pachuca 2013 [Internet]. 2013 [citado 18 jun 2014]. Dis

-ponible en: http://www.confemel.com/asambleas/ xviaao/declaracion_helsinki.pdf.

(16)

SAlUD cOlectiVA, Buenos Aires, 11(1):99-114,

enero - marzo

61. Zarin Da, Tse T, Ide nC. Trial registration at ClinicalTrials.gov between May and oc-tober 2005. new England Journal of Medicine. 2005;353(26):2779-2787.

62. Viergever RF, Ghersi D. The quality of regis-tration of clinical trials. Plos onE. 2011;6(2):1-8.

63. Homedes n, ugalde a. la globalización de la investigación clínica en américa latina. En: Homedes n, ugalde a, coordinadores. Ética y en-sayos clínicos en américa latina. Buenos aires: lugar Editorial; 2012.

ForMA DE cItAr

Rubenich GB, Heck ST, Hellmann F, Schlemper Junior BR. El uso de placebo en ensayos clínicos de fase III en Brasil. Salud Colectiva. 2015;11(1):99-114.

recibido: 1 de octubre de 2014 Aprobado: 16 de diciembre de 2014

Figure

Actualización...

Referencias