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El uso de placebo en ensayos clínicos de fase III en
Brasil
the use of placebos in phase iii clinical trials in
Brazil
Rubenich
, Gustavo Butzge
1;
Heck
, Stephanie Tomasi
2;
Hellmann
, Fernando
3;
Schlemper Junior
, Bruno Rodolfo
41Estudiante de Medicina,
Universidade do Oeste de Santa Catarina, Brasil. gustavorubenich@hotmail. com
2Estudiante de Medicina,
Universidade do Oeste de Santa Catarina, Brasil. tefiheck@hotmail.com
3Naturólogo. Magíster en
Salud Pública. Profesor, Universidade do Sul de Santa Catarina, Brasil.
hellmann.fernando@gmail. com
4Médico. Doctor en Medicina.
Profesor, Universidade do Oeste de Santa Catarina, Brasil.
schlemper.junior@gmail.com
rESuMEN El Consejo Federal de Medicina de Brasil (CFM) –órgano normativo y fiscali -zador del ejercicio ético de la medicina– prohibió, en 2008, la participación de médicos brasileños en investigaciones que utilizaran placebo para enfermedades con tratamiento
eficaz y efectivo, en contraposición a la Declaración de Helsinki, que permite su uso en condiciones metodológicamente justificadas. Con el objetivo de verificar si la normativa ética del CFM modificó el uso de placebo en ensayos clínicos de fase III en Brasil, se analizaron varias características de sus registros en el ClinicalTrials.gov, en los períodos de 2003 a 2007 y de 2009 a 2013. Se concluye que: a) la normativa promulgada por el CFM en 2008 fue ineficaz y prevaleció la posición adoptada por la Declaración de Helsinki; b) el patrocinio de ensayos con placebo por parte de la industria farmacéutica multinacional fue significativo; c) predominaron las investigaciones de fármacos para enfermedades crónicas, y fueron poco significativas para las enfermedades postergadas, de importancia para Brasil.
PAlABrAS clAVES Ética en Investigación; Ética Médica; Ensayo Clínico; Placebos; Declaración de Helsinki.
ABStrAct in 2008, Brazil’s Federal council of Medicine [Conselho Federal de Medicina] (cFM) – regulatory and supervisory agency on the ethical practice of medicine – banned
the participation of Brazilian doctors in studies using placebos for diseases with efficient and effective treatment. This position differs with the Helsinki Declaration, which allows the use of placebos in methodologically justified conditions. To ascertain whether the CMF’s ethical regulation modified the use of placebos in phase III clinical trials in
Brazil, characteristics of the records in ClinicalTrials.gov were researched in the periods
from 2003 to 2007 and from 2009 to 2013. The conclusions reached were: a) the
regulations issued by the cFM in 2008 were ineffective and the position adopted by the
Helsinki Declaration prevails; b) there was significant sponsorship by the multinational pharmaceutical industry of trials with placebos; c) the research was predominantly on
new drugs for chronic diseases, with little study done of the neglected diseases which are
of great importance to Brazil.
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INtroDuccIÓN
la utilización de placebo en terapia, si bien
se remonta a muchos siglos atrás, cuando era
usado por médicos y vendedores de medicinas, se mantuvo en los debates sobre la ética médica
hasta la actualidad (1-3). a su vez, la utilización
de placebo como comparador en investigaciones
clínicas se inició luego de la Segunda Guerra Mundial (4). aunque la inmoralidad de las inves -tigaciones médicas sea anterior a los horrores de los campos de concentración nazis (5), el tribunal Militar internacional y el juicio a los principales criminales de guerra fueron los que dieron origen, en 1947, al primer conjunto de principios éticos internacionales para investigaciones con humanos,
conocido como Código de núremberg. En ese mismo año renacía la asociación Médica Mundial
(AMM), con el objetivo de compartir los problemas comunes de los médicos alrededor del mundo
y recuperar la imagen de la medicina. En conse -cuencia, en 1954, en la 8a. asamblea General, en roma, la AMM adoptaba la “Resolution on human experimentation and the principles for those in research and experimentation”, documento
pre-cursor de la Declaración de Helsinki (6). Si bien
el tema era debatido en aquella época, ninguno de estos dos documentos abordó el tema del uso
de placebo en investigaciones médicas. Incluso en la 1ª Declaración de Helsinki de 1964 y en
su primera revisión de 1975, el término placebo continuaba ausente, aunque en esta revisión se adoptó el término best current para el diagnóstico y los métodos de tratamiento como comparador en los estudios, que aseguraba el mejor tratamiento a
todos los participantes de una investigación. Por
lo tanto, si bien en esta época aún no se expli-citaba el término placebo, quedaba sobrentendido que cuando existiese tratamiento conocido de la enfermedad en estudio, el uso de una substancia o un procedimiento inerte como comparador en
el grupo control sería considerado una falta ética.
A mediados de la década de 1970, por primera
vez, Sissela Bok advierte sobre el uso engañoso
del placebo en tratamientos médicos y ensayos
clínicos, en los que muchas veces no se informaba al paciente sobre su uso (7). Según esta autora, además de causar riesgos no previstos usualmente, el uso de placebo contribuía a comprometer el
prestigio de la institución y la pérdida de
con-fianza en el equipo médico. a partir de esta época,
por lo tanto, la discusión sobre el uso de placebo
se hizo más intensa, frecuente y con nuevos pa
-rámetros de evaluación. Ya a fines de la década
de 1980 e inicios de la siguiente, las denuncias de estudios con uso de placebo para enferme-dades con tratamiento existente se publicaban en
revistas científicas de gran prestigio (8,9), lo que llevó a la aMM a aprobar una modificación en la Declaración de Helsinki, en 1996, reafirmando que el uso de placebo solo sería ético cuando no existiese tratamiento conocido.
en octubre de 2000, la 52a asamblea General de la AMM, realizada en edimburgo, escocia,
adoptó la 5ª revisión de la Declaración de Helsinki que afirmaba que el uso de placebo en el grupo
control era ético solo en los casos en los que no
existieran intervenciones comprobadas. El texto
aprobado en esa ocasión generó controversias en todo el mundo, hasta el punto de que, en 2002, la AMM intentó aclarar las dudas sobre el
uso de placebo, como puede leerse en el párrafo 29 de aquella revisión. Fue entonces, en la 53a
asamblea General realizada en Washington, que
se amplió el uso de placebo en el grupo control de
los ensayos clínicos, permitiéndose su uso incluso
para enfermedades con tratamiento reconocido,
en situaciones en las que existieran razones cientí
-ficamente válidas o cuando no implicaran riesgos serios o daños irreversibles para los pacientes. Sin
embargo, la publicación de la nota aclaratoria, en vez de esclarecer, aumentó las controversias sobre
el uso de placebo (10).
De esta forma, el tema más polémico de la Declaración de Helsinki, por sus implicancias éticas, metodológicas, científicas y económicas,
continúa siendo el uso de placebo en ensayos
clínicos multicéntricos, especialmente aquellos realizados en países en desarrollo de recursos ex
-tremadamente limitados.
en relación con el debate sobre el uso de
placebo en investigaciones clínicas, Brasil, a
través del consejo Federal de Medicina, de la comisión Nacional de Ética en investigación, del consejo Nacional de Salud y de la Sociedad Brasileña de Bioética, se ha destacado en el es-cenario internacional por sus innumerables ac-tuaciones en defensa de la ética en los estudios
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los participantes y del uso de placebo exclusiva-mente en los estudios de enfermedades que no
tengan tratamiento reconocido (11,12). En este
escenario, el año 2008 fue importante en esta discusión, por tres razones: primero, por la
reali-zación de la 59ª asamblea General de la aMM, en Seúl, en la que se aprobó la mayor flexibilización de la Declaración de Helsinki, incluida en el ar
-tículo 32 (13). En segundo lugar, en función de esta modificación, que puede haber llevado a una
reducción de la protección de los participantes y
a un mayor beneficio de los patrocinadores (14),
el consejo Federal de Medicina, inmediatamente
finalizada la reunión de Seúl, aprobó la Resolución CFM 1885/2008 que, categóricamente, prohíbe a los médicos brasileños cualquier vínculo con in -vestigaciones que usen placebo en estudios con
medicamentos eficaces y efectivos (15). En tercer
lugar, aún en 2008, el consejo Nacional de Salud
de Brasil (CnS), órgano máximo de deliberación en el área de salud humana, instado por la Comisión nacional de Ética en Investigación (ConEP, por su
sigla en portugués), aprobó una norma ética sobre el control del uso de placebo (resolución cNS
404/2008) que restringía su uso a las situaciones en las que no existieran métodos probados de profi
-laxis, diagnóstico o tratamiento (16). Completando
y reforzando esta orientación, el cFM mantuvo, en el nuevo código de Ética Médica (17), aprobado
en 2009, en el capítulo que trata de la Enseñanza e Investigación Médica (art. 106), el mismo tenor de la Resolución CFM 1885/2008.
Por lo tanto, el objetivo del presente estudio es
conocer la frecuencia real del uso de placebo en los
ensayos clínicos de fase III realizados en Brasil, to
-mando como punto de corte el año 2008, e identifi
-cando algunas de sus características, como el papel de Brasil en los ensayos clínicos, sus principales patrocinadores, las enfermedades más investigadas,
su uso en enfermedades con tratamiento conocido (diabetes tipo 1 y 2 e hipertensión) y la inserción
de la palabra placebo en los títulos de los ensayos
registrados en el ClinicalTrials.gov.
MEtoDoloGíA
la investigación se realizó entre enero y marzo
de 2014, sobre los ensayos clínicos incluidos en el
sitio web ClinicalTrials.gov y registrados entre el 1 de enero de 2003 y el 31 de diciembre de 2007 y entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre
de 2013. Se buscó comparar los ensayos clínicos
de drogas realizados en los cinco años previos y posteriores a 2008, momento en el que se aprobó la resolución cFM 1858/2008 y la Declaración de
Helsinki de 2008, haciendo el relevamiento de los datos a través de la lectura de los títulos oficiales y la metodología de los proyectos registrados en los períodos referidos.
el ClinicalTrials.gov es un recurso en línea,
abierto a todas las personas, con información
sobre estudios clínicos para testear la eficacia de
drogas experimentales en una gran variedad de
enfermedades. El sitio, creado como resultado
de la ley de Modernización de la Food and Drug Administration (FDA) de 1997, fue puesto a disposición del público en febrero de 2000 y es mantenido y actualizado por la National Library of Medicine (NlM) dependiente de los National Institutes of Health (nIH) (18).
De esta forma, en una primera etapa, con el propósito de determinar el número total anual
de ensayos clínicos con drogas, en la opción Advanced Search se utilizaron los siguientes campos de búsqueda y descriptores:
ADVANCED SEARCH: Search terms: “Drug”
Recruitment: “All studies”; “Exclude Unknown
Status”
Study Results: “All studies”
Study Type: “Interventional Studies”
TARGETED SEARCH: Interventions: “Drug”
LOCATIONS: Country 1: “Brazil”
ADDITIONAL CRITERIA: Gender: “All Studies”
Age Group: “Child”; “Adult”; “Senior”
Phase: “Phase 3”
Funder Type: “NHI”; “Other US Federal Agency”; “Industry”; All others (Individual, University, Organization,...)
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este mismo procedimiento fue repetido para
todos los años estudiados.
en la segunda etapa, con el objetivo de de-terminar el número de ensayos que utilizaron placebo, se cambió la palabra drug por placebo en el campo de búsqueda Interventions; y para las
diferentes variables de los estudios se introdujo, por ejemplo, el nombre de la enfermedad tomado
de la Clasificación Internacional de Enfermedades
de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el campo de búsqueda Conditions dentro de TARGETED SEARCH. Para identificar a los patro
-cinadores de los ensayos, en el ítem Funder Type, se seleccionaron separadamente las opciones “Industry”; “NHI”; “Other US Federal Agency”; “All others (Individual, University, Organization,...)”, a
los que se incorporaron institutos de investigación, hospitales y fundaciones, tanto brasileños y
extran-jeros como públicos y privados.
Con el objetivo de verificar la frecuencia del
uso de placebo en estudios de fase iii de enfer-medades con innumerables alternativas terapéu-ticas, se adoptaron los mismos procedimientos en el ClinicalTrials.gov para el relevamiento de los
ensayos en diabetes tipo 2 y en hipertensión ( hy-pertension) y se realizó una búsqueda el 12 de octubre de 2014 con y sin el término placebo en el campo Interventions. Finalmente, para identi
-ficar si los ensayos con placebo registrados en el ClinicalTrials.gov en los diez años referidos
con-signaban esa información en el título resumido y en el título oficial (Official Title), el 10 de enero de 2014 se realizó una lectura detallada de los di-seños metodológicos (study design) del grupo de pacientes tratados y del grupo control (placebo)
y se comparó con los dos tipos de títulos de los ensayos. El título resumido es elegido por el grupo
de investigación, el cual puede ser omitido si los
investigadores así lo desean, mientras que el título oficial es obligatorio, debe ser detallado y debe
incluir el nombre de la intervención, la condición
a ser estudiada y el resultado (19). actualmente, el ClinicalTrials.gov, además de reunir estudios de los 50 estados pertenecientes a EE.uu., concentra también información sobre los ensayos clínicos realizados en más de 180 países.
Para el análisis estadístico se utilizó el test exacto de Fisher.
Cuadro 1. Ensayos clínicos de fase III de intervención con droga, realizados
en Brasil con y sin uso de placebo, registrados en ClinicalTrials.gov de
2003 a 2007 y de 2009 a 2013.
Años Ensayos clínicos con
placebo Ensayos clínicos sin placebo Total de ensayos clínicos
n % n % n %
2003 12 1,2 10 1,0 22 2,2
2004 10 1,0 25 2,5 35 3,5
2005 43 4,3 67 6,6 110 10,9
2006 53 5,2 75 7,4 128 12,6
2007 49 4,9 48 4,8 97 9,7
Subtotal 167 16,6 225 22,3 392 38,9
2009a 53 5,2 88 8,7 141 13,9
2010a 87 8,6 70 6,9 157 15,5
2011a 41 4,1 82 8,2 123 12,3
2012a 45 4,5 59 5,9 104 10,4
2013a 45 4,5 45 4,5 90 9,0
Subtotal 271 26,9 344 34,2 615 61,1 Total 438 43,5 569 56,5 1.007 100,0
Fuente: Elaboración propia.
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rESultADoS
En los períodos considerados se produjo
un aumento en el número de ensayos (cuadro 1), pasando de 392 en los cinco años previos a
2008 a 615 en el quinquenio posterior. También se observa que, del total de 1.007 ensayos clí -nicos registrados en los 10 años considerados, el
placebo fue utilizado en 438 (43,5%). no hubo diferencias estadísticas entre las proporciones de los test clínicos que utilizaron placebo y los que no lo utilizaron en relación con el período anterior
y posterior a 2008 (p=0,696), considerando todos
los tipos de patrocinadores.
Al seleccionar solo los estudios patrocinados exclusivamente por la industria farmacéutica (cuadro 2), se mantiene la misma proporción de ensayos anteriores y posteriores a 2008 con uso de placebo (p=0,944). Sin embargo, en los ensayos financiados por otros organismos (universidades
brasileñas y extranjeras, National Institutes of Health de EE.uu. y otros nacionales), se produce un significativo aumento en el período analizado,
pasando de 16,1% (5/31) en los años previos a 2008, a 43,1% (44/102) en los cinco años pos-teriores (p=0,006). Incluso, tal como se observa en el Cuadro 2, la industria farmacéutica financió
el 92,1% (361/392) de los ensayos entre 2003 y
2007 y el 83,4% (513/615) en el siguiente período de 5 años, llegando al 86,8% (874/1.007) en los 10 años del relevamiento.
al identificar a los patrocinadores, se constata que siete industrias farmacéuticas financiaron el
47% (206/438) de los estudios con placebo en
Brasil: Sanofi-aventis, 37 ensayos; Hoffmann-la Roche, 35; novartis, 32; Bristol-Myers Squibb, 29; Eli lilly, 28; astraZeneca, 24; y Janssen, 21 en
-sayos (Figura 1).
en cuanto a las enfermedades investigadas con uso de placebo(cuadro 3), el mayor porcentaje co-rresponde a las neoplasias, con el 23,1% de los 438
Cuadro 2. Patrocinadores de los ensayos clínicos de fase III de intervención con droga,
realizados en Brasil con uso de placebo, registrados en ClinicalTrials.gov de 2003 a
2007 y de 2009 a 2013.
Años Total de ensayos clínicos
(Fase III) Ensayos patrocinados por la industria farmacéutica Ensayos patrocinados por otras institucionesa
Total Con placebo Total Con placebo Total Con placebo
N n % N n % N n %
2003 22 12 54,5 19 12 63,1 3 0 0,0
2004 35 10 28,6 31 9 29,0 4 1 25,0
2005 110 43 39,1 101 41 40,6 9 2 22,2
2006 128 53 41,0 122 53 43,4 6 0 0,0
2007 97 49 50,5 88 47 53,4 9 2 22,2
Subtotal 392 167 42,6 361 162 44,9 31 5 16,1 2009b 141 53 37,6 118 43 36,4 23 10 43,4
2010b 157 87 55,4 141 79 56,2 16 8 50,0
2011b 123 41 33,3 103 31 30,1 20 10 50,0
2012b 104 45 44,2 79 38 48,1 25 7 32,0
2013b 90 45 50,0 72 37 51,4 18 8 44,4
Subtotal 615 271 44,2 513 228 44,4 102 44 43,1 Total 1.007 438 43,6 874 390 44,6 133 48 33,8
Fuente: Elaboración propia.
aNational Institutes of Health (NIH) de EE.UU., otras agencias federales estadounidenses, individuales, universidades, laboratorios brasileños, Organizaciones, etc.
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enero - marzo Sanofi-Aventis
37
Hoffmann-La Roche
35
Novartis 32 Bristol-Myers
Squibb 29 Eli Lilly
28 AstraZeneca
24
Janssen 21
Figura 1. Industrias farmacéuticas patrocinadoras del 47% (206/438) de los ensayos
clínicos de fase III de intervención con droga y con uso de placebo, realizados en Brasil
y registrados en ClinicalTrials.gov de 2003 a 2007 y de 2009 a 2013.
Fuente: Elaboración propia.
Cuadro 3. Enfermedades investigadas en los ensayos clínicos de fase III de intervención
con droga, realizados en Brasil con uso de placebo, registrados en ClinicalTrials.gov de
2003 a 2007 y de 2009 a 2013.
Enfermedadesa Antes de 2008 Después de 2008b Total
n % n % n %
Tumores (neoplasias) 39 8,9 62 14,2 101 23,1 Enfermedades del sistema circulatorio 28 6,4 28 6,4 56 12,8 Enfermedades endócrinas, nutricionales
y metabólicas 28 6,4 26 5,9 54 12,3
Ciertos desórdenes que involucran
al sistema inmune 14 3,2 34 7,8 48 11,0 Ciertas enfermedades infecciosas y
parasitarias 9 2,0 31 7,1 40 9,1
Enfermedades del sistema nervioso 8 1,8 19 4,3 27 6,1 Enfermedades del sistema digestivo 11 2,5 15 3,4 26 5,9 Enfermedades de la sangre 1 0,3 5 1,1 6 1,4
Otras 21 4,8 44 10,1 65 14,9
Total 167 38,1 271 61,9 438 100,0
Fuente: Elaboración propia.
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ensayos, seguidas por las enfermedades del sistema circulatorio (12,8%), las endócrinas, nutricionales y metabólicas (12,3%) y ciertos desórdenes que involucran al sistema inmune (11,0%), restando para ciertas enfermedades infecciosas y parasitarias
menos del 10% de los ensayos clínicos.
en relación con los ensayos de fase iii sobre diabetes tipo 2, realizados entre 2003 y 2013, y
financiados por cualquier tipo de patrocinador, se
constató la presencia de placebo en 49 (52,7%)de los 93 registros encontrados en el clinicalTrails.gov y, de este total, 92 (98,9%) fueron financiados por la industria farmacéutica. al confrontar la preva -lencia del uso de placebo en diabetes tipo 2 de los cinco años previos con los cinco años posteriores
a 2008, excluyendo el año 2008, se verificó un aumento importante, aunque no significativo en el
último quinquenio, pasando del 44,5% (20/45) al 64,2% (25/39) (p=0,05645). a su vez, en el releva
-miento sobre hipertensión, en el período de 2003
a 2013, en ensayos de fase iii, 15 (41,7%) ensayos de un total de 36 fueron con placebo, y 31 (86,1%) de ese total fueron patrocinados por las
multinacio-nales farmacéuticas. En la estratificación compa -rativa anterior (2003-2007) y posterior (2009-2013) a 2008, los porcentajes fueron del 40,0% (6/15) y del 31,2% (5/16), respectivamente, cuya diferencia
no tiene significancia estadística (p=0,4467).
cabe mencionar que, en la presente inves-tigación, el uso de placebo en el grupo control puede haber sido utilizado como complemento de alguna otra droga, activa o no, o como droga única (pura) en el grupo control de una droga
experimental.
con relación a la presencia de la palabra
placebo en el título oficial de los ensayos con
placebo, de los 438 analizados el 25 de enero de 2014, la palabra placebo estaba presente en 290 (66,2%), por lo tanto, cerca de un tercio no in-formaba que se trataba de un estudio controlado
con placebo. Sobre el título resumido, de los 391 registrados, 342 (88,5%) no exhibían el término placebo.
DIScuSIÓN
Se produjo un aumento significativo del número de ensayos clínicos de fase III con
reclutamiento en Brasil, registrados en el ClinicalTrials.gov en los períodos considerados,
pasando de 392 antes de 2008 a 615 con
pos-terioridad a este año (Cuadro 1). acerca de tal
aumento, entre 2003 y 2005, este número se
quin-tuplicó y pasó de 22 a 110. Este crecimiento puede
originarse en que, a partir de 2005, el International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) (20) comenzó a exigir que solo se aceptaran artículos que
tuvieran los resultados de los ensayos registrados en
una plataforma pública. aunque se haya producido un aumento significativo en el mencionado año en
virtud de esta exigencia (21), los datos de ese año, en Brasil, vienen al encuentro de un crecimiento en el número de proyectos analizados por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANViSA), la cual
había aprobado 198 ensayos clínicos, de los cuales 107 estudios (54%) eran de fase III (22). o sea, in -cluso si se considerara una posible limitación en
el registro de los ensayos clínicos antes de 2008, se podría decir que en el período estudiado el au
-mento de ensayos en Brasil es real.
En comparación con otros países de américa del Sur, Brasil es líder, como se constata en los
registros actuales del ClinicalTrials.gov. así, en el
mapa que se visualiza en esta plataforma y que sintetiza los números de todos los tipos de
es-tudios clínicos (de intervención y observacionales)
registrados en el mundo a lo largo de los años de
su funcionamiento, consta que de los 6.050 rea
-lizados en esta región hasta el día 12 de octubre de 2014, 4.115 se realizaron en Brasil, y 1.808 en argentina. Este número registrado en Brasil es
similar al referido para todo el continente africano
(4.121) (23). Brasil ocupa el decimoquinto lugar en
el mundo desde 1990 en la realización de ensayos
clínicos (24), estimándose que, solo en los últimos diez años, más de 100 mil voluntarios participaron de estudios clínicos (25). Esto permite estimar un
promedio aproximado de 100 participantes por
ensayo, si se consideran los 1.007 ensayos regis
-trados en el presente estudio en 10 años. Parte de
esa realidad se debe a la creciente globalización de
los ensayos clínicos en el panorama mundial, en la
búsqueda de reclutamiento de participantes para los estudios (26), los cuales pueden traer consigo
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enero - marzo
necesidades de las industrias farmacéuticas, que
tienden a desplazarse hacia países de medianos
y bajos ingresos, tal como ocurre en el panorama
brasileño (28). los países en desarrollo entraron
en la ruta de las inversiones de las empresas farma-céuticas, dado que la reducción de costos es uno
de los principales estímulos que impulsan a am
-pliar su presencia en países periféricos (29). Este
fenómeno tiene su origen en la reducción de los
ensayos en los países desarrollados por la demora
en la ejecución por parte de los responsables en los centros académicos y la posterior utilización de las contract-research organizations (crO) para
acelerar el desarrollo de las investigaciones clí
-nicas (30). En consecuencia, se ha producido un aumento progresivo de la investigación clínica en
Brasil y una mayor participación de la industria
farmacéutica multinacional (31). En el presente es -tudio, se comprobó que la participación extranjera
en los ensayos clínicos realizados en Brasil fue del orden del 86,8% (874/1.007) en los 10 años del
relevamiento y que el 47% (206/438) de estas
investigaciones clínicas realizadas con placebo
en Brasil fueron patrocinadas por apenas siete
empresas (Figura 1), de las cuales cinco (Sanofi-aventis, Hoffmann-la Roche, novartis, Eli lilly y astraZeneca) son integrantes del grupo de la big pharma, que reúne las diez compañías de mayor presupuesto mundial en 2014 (32). otros estudios mencionan resultados similares, con índices del 75% y del 80% de los ensayos clínicos en Brasil, financiados por la industria farmacéutica (24,33),
siendo que el segundo porcentaje proviene de
la agencia nacional de Vigilancia Sanitaria. los
referidos números muestran el incremento de los
ensayos clínicos por drogas en Brasil patrocinados
por empresas extranjeras y se contraponen frontal-mente a las visiones acerca de que la prohibición impuesta por el consejo Federal de Medicina al
uso no ético de placebo habría reducido las inves
-tigaciones en el país (34).
De este modo, se percibe que la investigación de drogas en Brasil es multicéntrica, internacional y liderada por las casas matrices de las empresas y, por lo tanto, con baja interferencia de los
profe-sionales de los países en desarrollo, los cuales se
dedican a ejecutar y a monitorear la generación de los datos, según un diseño metodológico pre-establecido (24), aunque los profesionales brasi-leños tengan alta capacitación para la realización
de ensayos de fase iii, razonable para ensayos de
fases II y IV y bajísima para las investigaciones de fase I (35).
A propósito de las enfermedades
investi-gadas en los ensayos clínicos en Brasil con uso
de placebo en los diez años analizados, las
neo-plasias fueron las más investigadas, con el 23,1%
de los 438 ensayos, con una presencia creciente en el mundo y la búsqueda incesante de los la-boratorios para el descubrimiento de drogas
ac-tivas. las demás enfermedades más investigadas también son de comportamiento clínico pro -longado, como algunas relacionadas al sistema circulatorio, las endócrinas, nutricionales y me-tabólicas y ciertos desórdenes que involucran al
sistema inmune. Sin embargo, esta es tan solo una
parte de las necesidades brasileñas, dado que el
país aún sufre de endemias de gran importancia en su cuadro nosológico, destacándose: la ma -laria, el dengue, la enfermedad de chagas, la leishmaniasis, la esquistosomiasis, la lepra, las
hepatitis virales, entre otras (36). Históricamente,
las empresas farmacéuticas han realizado poca
in-vestigación de nuevos fármacos para las enferme -dades postergadas porque son enferme-dades que afectan, especialmente, a personas de muy bajos ingresos por lo que la inversión no es de interés de
las empresas farmacéuticas. un ejemplo de esto es que, desde 1975 a 1999, entre 1.393 medica -mentos, se comercializaron solo 16 nuevas drogas
para enfermedades tropicales y tuberculosis (37).
en la presente investigación, con relación a Brasil, el tratamiento para las enfermedades postergadas,
de gran interés para el país, fue poco estudiado,
con menos del 10% de las investigaciones de
in-tervención con drogas (Cuadro 3).
los resultados de este estudio muestran que
la investigación de fármacos está dominada por un
pequeño número de grandes empresas
multinacio-nales y que sus investigaciones obedecen más a las
leyes de mercado que a las prioridades médicas o necesidades sociales del lugar en donde se
rea-lizan (38). Por esta razón, dado que el desarrollo
de drogas para las enfermedades postergadas no
será realizado por la industria farmacéutica, de
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ejemplo más contundente y dramático es el de la identificación de nuevos antibióticos, relegada a un
plano secundario, a pesar del serio y creciente
pro-blema de resistencia bacteriana, que causa víctimas
en todo el mundo en números alarmantes y abre la perspectiva siniestra de amenazas del bioterrorismo
y pérdidas económicas irreparables (40).
En cuanto al uso de placebo en estudios clí
-nicos, la historia más reciente sobre ética en inves -tigación revela las contradicciones respecto al uso engañoso de placebo en tratamientos médicos y
ensayos clínicos, muchas veces sin que el paciente fuese informado de su uso pues, además de causar
riesgos no previstos usualmente, compromete el
prestigio de la institución y la pérdida de confianza en el equipo médico (7). Resulta increíble que, trans -currido casi medio siglo, el tema del placebo con-tinúe generando tantas discusiones y controversias, permitiendo imaginar la existencia de fuerzas pode-rosas capaces de presionar por interminables años
para intentar justificar lo injustificable respecto al uso de placebo de forma cotidiana en ensayos clí
-nicos de enfermedades con tratamiento conocido.
claramente, existen opiniones favorables de los ensayos controlados con placebo en las enfer-medades con tratamiento conocido (41) y otras que
se oponen a esta conducta (9,12). los primeros ar -gumentan que el uso de placebo reduce el número
de participantes en los ensayos, es más rápido y más barato para los patrocinadores y que se jus
-tifica, desde el punto de vista metodológico, para evaluar mejor la eficacia y la seguridad. algunos de los que justifican el uso de placebo, por ra
-zones metodológicas y científicas, entienden que
no es ético testear una nueva droga en enferme-dades en las cuales existe un tratamiento efectivo
comprobado (42). a su vez, los que critican esta
conducta señalan cuestiones éticas fundamen-tales, como el derecho al mejor tratamiento dis-ponible, teniendo en cuenta que, en los ensayos
controlados, la indeterminación clínica (clinical equipoise) deja de existir, dado que el placebo no trata enfermedades y, por consiguiente, cuando
se pierde la indeterminación clínica, el estudio es éticamente frágil (10). Es incuestionable que, en
esos ensayos, hay una reducción de la protección por el uso de placebo, el cual sustituye una droga
activa que podría ser administrada a los partici -pantes del grupo control en enfermedades con
tratamiento reconocido.
en el presente estudio, los resultados encon-trados muestran el exceso del uso de placebo, tanto antes como después de 2008, año en que fue
promulgada la nueva normativa ética por el CFM.
esto se puede apreciar en el 43,5% (438) del total
de los 1.007 ensayos clínicos registrados en los 10
años en la plataforma ClinicalTrials.gov, sin que
hayan sido detectadas diferencias significativas entre los dos períodos analizados. Cabe señalar que no fue posible encontrar en la bibliografía
otros estudios que hayan utilizado una
metodo-logía similar a la de la presente investigación. no obstante, un relevamiento bibliográfico sobre pso -riasis detectó el uso de placebo en el 38,5% de los ensayos de intervención con droga, con una
fre-cuencia mucho mayor en los estudios financiados por la industria farmacéutica que en aquellos fi
-nanciados por otros patrocinadores (43). Tales va -lores pueden ser producto del elevado número de ensayos controlados con placebo realizados por la industria farmacéutica a lo largo de los años, de manera independiente de cualquier norma ética nacional o internacional y, generalmente, con el respaldo de la agencia estadounidense de control
y aprobación de drogas.
No obstante, el dato sorprendente aportado
por este estudio es el aumento significativo del
uso de placebo luego de 2008, comparativamente
al período anterior, en los ensayos patrocinados
por sectores no industriales, como las universi-dades y los organismos públicos (p=0,006). una posible explicación puede ser la flexibilización
proporcionada por las últimas revisiones de la
Declaración de Helsinki, en contraposición a la
resolución cFM 1885/2008, que restringe su uti-lización a las enfermedades sin tratamiento
co-nocido. Complementando las observaciones del
presente estudio, llama la atención el excesivo uso de placebo en las investigaciones de diabetes tipo 2 y de hipertensión, enfermedades crónicas para las cuales se esperaba una reducción en la fre-cuencia, teniendo en cuenta la existencia de
múl-tiples drogas disponibles para sus tratamientos. En
los ensayos de fase iii para diabetes tipo 2, el uso de placebo en casi el 53% de las investigaciones
clínicas en el período estudiado es éticamente injustificable. Es importante también considerar
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una metodología empleada de forma permanente
por la industria farmacéutica y que no encuentra
respaldo ético en ninguna norma nacional. a su vez, el porcentaje más elevado con posterioridad a 2008, a pesar de no haber una significancia es
-tadística en el último quinquenio, representa un
aumento importante que debe ser considerado y puede estar relacionado al aumento de la per-misividad de la revisión de la Declaración de
Helsinki de 2008. ¿Cómo se justifica que, en más
de la mitad de esas intervenciones con drogas en diabetes tipo 2, el grupo control reciba placebo existiendo tantas alternativas de tratamiento
sabi-damente eficaces? Situación igualmente sorpren -dente y exagerada se produjo con los ensayos de
hipertensión, pues 4 de cada 10 contenían placebo
como control, con una frecuencia igualmente elevada al comparar los años previos y posteriores
a 2008, lo que demuestra que esta metodología
también es de uso constante a lo largo de los años,
como se detectó con la diabetes tipo 2. Tales en -sayos en hipertensión, controlados con placebo, se consideran no éticos, sobre todo porque su duración es prolongada, razón por la cual no es aconsejable el uso de placebo por los riesgos que implican para los participantes, como recomienda
la FDa en EE.uu. (44). los datos sobre los en -sayos de diabetes e hipertensión ilustran la des-atención a las normas éticas nacionales ya que, al
admitir que los protocolos de esas empresas están elaborados en el exterior y que más del 90,0% de estos ensayos están patrocinados por empresas
farmacéuticas multinacionales, cabe a los médicos brasileños la decisión de no integrar los equipos
locales en ensayos cuyas características son repu -diadas por la entidad médica nacional y latinoame-ricana y por los organismos brasileños de bioética y del sistema de comités de Ética en investigación
y la Comisión nacional de Ética en Investigación. un estudio sobre ensayos clínicos con placebo en Brasil concluyó que, aunque la mayoría de ellos
respete las normas éticas nacionales, es necesario un mayor rigor en el empleo de grupo control con placebo en la protección a los participantes de la
investigación (45).
en función de esos abusos éticos, se propuso para América latina (46): a) total rechazo del uso
de placebo en los ensayos clínicos, en cualquier tipo de estudio; b) abandono de la Declaración de Helsinki; c) creación de un documento ético
específico del continente latinoamericano volcado a su realidad regional.
Estas diferentes opiniones resultan más evi -dentes cuando se comparan los ensayos
contro-lados con placebo en los países desarrolcontro-lados y en desarrollo. En estos últimos, el denominado doble estándar es enérgicamente rechazado (47,48); sin
embargo, hay quienes conciben que su empleo en
países de bajos recursos económicos o en comu -nidades de escasa atención a la salud y de
infraes-tructura médica precaria es éticamente justificable (49). a su vez, el llamado “efecto placebo” re
-sulta un misterio como causante de beneficios, tal
como alega la industria farmacéutica, teniendo en
cuenta que un efecto positivo puede significar una mejora espontánea o ser producto del poder de sugestión del participante (39).
Por lo tanto, ¿cómo se justifica que en más de
50% de los referidos ensayos en diabetes tipo 2 y
en aproximadamente el 40% de los test clínicos
para hipertensión realizados en Brasil, el grupo control reciba placebo existiendo tantas drogas
sa-bidamente eficaces para las dos enfermedades?
resulta extraño que en Brasil, que tiene un sistema de control ético con doble valoración para
los ensayos clínicos con cooperación y financia -miento extranjeros –por un comité local y otro nacional– se hayan aprobado tantos estudios no éticos para diabetes e hipertensión, en los cuales
el placebo haya sido usado en el grupo control. En ensayos clínicos sobre cáncer presentados en el Congreso de la Sociedad americana de Clínica oncológica, el 65% de los 26 estudios no tenían
autorización de las agencias éticas (39) y, por otro lado, la mitad de los estudios que constan en el ClinicalTrials.gov nunca fueron publicados
(50). otro dato relevante es que, en 2005, se rea
-lizaron algunos ensayos clínicos en Brasil sin la autorización ética correspondiente (31). Pese a esta información, resulta difícil imaginar que esto
pueda suceder en Brasil con relación a tantos estudios sobre diabetes tipo 2 e hipertensión, o
quizá responda a fallas de los Comités de Ética en
investigación y en la comisión Nacional de Ética
en Investigación en Seres Humanos de forma sis
-temática. a su vez, la reconocida falta de control y seguimiento de los ensayos clínicos por parte del
sistema ético brasileño precisa ser revisada para que situaciones como estas no se transformen
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respuesta a estas dudas, es importante reflexionar
sobre la participación de los equipos que actúan en estos ensayos, sobre todo de los médicos-in-vestigadores, teniendo en cuenta que la acción
médica infringe el principio hipocrático primum non nocere, o la no maleficencia y cuyos parti -cipantes son denominados huérfanos terapéuticos
(51). Se admite que factores relacionados a serios conflictos de intereses serían capaces de llevar a
los médicos brasileños a participar de los mencio-nados estudios y a dejar de lado la resolución cFM 1885/2008, su código de Ética Médica y el
prin-cipio bioético de la beneficencia por un interés se
-cundario. Esa actitud invierte la relación histórica
entre el médico y el paciente, en la cual el médico satisface las necesidades del paciente, pero en la que el médico investigador puede estar motivado por otros intereses, como la búsqueda de prestigio
científico, la participación en el gerenciamiento de los recursos financieros del proyecto de inves
-tigación y el aumento de su producción científica (52). la posibilidad de que los médicos induzcan
a sus pacientes vulnerables a participar de los en-sayos, motivados por su alta remuneración en la conducción de los ensayos también es citada en la
bibliografía (53). En esta misma línea, los autores de la clásica obra Principles of Biomedical Ethics enfatizan que los roles dobles de científico-inves
-tigador y de médico-clínico van en diferentes di
-recciones y conllevan obligaciones y conflictos de intereses (54). Incluso señalan que la investigación
en seres humanos, a pesar de ser importante para la sociedad, es también moralmente peligrosa, pues se expone a los individuos a algún grado de
riesgo en beneficio de la ciencia, destacando que:
“no se puede hacer uso del placebo en el caso de que existan evidencias de algún tratamiento
adecuado” (54 p.492). Esto parece demonstrar la existencia de un problema ético intrínseco a la in
-vestigación clínica en el país, teniendo en cuenta
las normativas contrarias al uso de placebo en
ensayos clínicos cuando existen intervenciones comprobadas.
Cabe resaltar que, además de las normas
prohibitivas del consejo Federal de Medicina, el gobierno brasileño, por intermedio del consejo Nacional de Salud, en 2008, también se opuso a
las modificaciones en la Declaración de Helsinki que permitían liberar investigaciones con placebo
cuando contaran con tratamientos comprobados,
razón por la cual emitió la resolución cNS
404/2008 (16). la Resolución CnS 466/12 no ra
-tifica la Declaración de Helsinki de 2008, sino que
acepta solo la Declaración aprobada en 2000 en
Edimburgo, Escocia (55). De la misma forma, la
Sociedad Brasileña de Bioética (SBB) se opuso al
uso de placebo en ensayos clínicos para interven
-ciones con tratamiento ya existente (56).
en América latina existe un fuerte movimiento en contra del uso indiscriminado de placebo en
ensayos clínicos, liderado por la Confederación
Médica latinoamericana y del caribe (cONFeMel) (57), organización que congrega a las entidades
análogas de los países de la región, la cual se ha posicionado de forma vehemente en esta cuestión.
la primera manifestación pública fue, en 2012, con la Declaración de Bogotá (58) sobre investi-gación médica en seres humanos, en el marco de
su XV asamblea General ordinaria cuando afirmó
que: a) no admite el uso de placebo en
enferme-dades con medicación eficaz; b) se opone a los ar
-tículos 32 y 33 de la Declaración de Helsinki por
contrariar los principios y valores de la profesión
médica; c) las poblaciones pobres y vulnerables
de la región deben tener los mismos niveles de seguridad que en los ensayos realizados en los
países desarrollados. la ConFEMEl aprobó, en
noviembre de 2013, la Declaración de Pachuca (59), con severas y duras críticas a la revisión de la Declaración de Helsinki de 2013, realizada en Brasil. El documento propone que los gobiernos
no permitan ensayos con el sesgo ético de la utili-zación de placebo en estudios para enfermedades con tratamiento conocido, y recomienda
de-nunciar tal situación en todos los niveles del Poder
ejecutivo para impedir su aplicación en el
terri-torio. Esto parece reflejar la fuerte indignación de los órganos fiscalizadores de la práctica médica en américa latina y el Caribe sobre la flexibilización
del uso de placebo introducida en la Declaración
de Helsinki de 2013.
el uso de placebo en algunos tipos de
investi-gaciones clínicas, en el caso del Brasil en particular,
puede estar vinculado a otros intereses que no son precisamente la protección de los sujetos de inves-tigación, dado que se esperaba una reducción de
estas investigaciones consideradas críticas desde el punto de vista ético. Por el contrario, incluso con
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orientaciones sobre las restricciones a la utilización
de placebo en estos ensayos clínicos, lo que puede ser considerado un grave incumplimiento ético. la
necesidad de reconocimiento de los riesgos de los participantes en estos ensayos parece haber sido substituida por las necesidades mercadológicas de
producción de medicamentos.
En cuanto a las bases de datos más utili
-zadas para el registro de los ensayos clínicos, el ClinicalTrials.gov, era señalado como la única
base de registros existente que cumplía los cri -terios adoptados por el International Committee of Medical Journal Editors (19), aunque actualmente, se acepten otros registros en plataformas
interna-cionales. A su vez, dos estudios realizados sobre el ClinicalTrials.gov (60,61) y uno realizado sobre la International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) de la Organización Mundial de la Salud (62) concluyeron que tienen grandes limitaciones como, por ejemplo, la elevada prevalencia de
ensayos clínicos con metodologías descriptas de forma insuficiente, lo que se condice con lo encon -trado en la presente investigación respecto de las
dificultades para la identificación adecuada del tipo
de intervención del grupo control, lo que puede
constituirse en una limitación a ser considerada.
Se destaca que los tres estudios internacionales re-feridos, a pesar de abordar las intervenciones reali-zadas en los ensayos, extrañamente no incluyeron ninguna evaluación sobre el empleo de placebo, lo que parece demostrar la prevalencia del interés
técnico-científico sobre los aspectos éticos más re
-levantes y más debatidos en la temática de los en
-sayos con drogas. Frente a tales deficiencias de los
registros, se alerta sobre el hecho de que diferentes
estudios podrán obtener distintos resultados, razón
por la cual se sugieren revisiones de las plataformas
internacionales (61-63).
algunas de las críticas al ClinicalTrials.gov observadas en el presente estudio que podrían ser
ampliadas:
Ensayos multicéntricos que no especifican el
a)
número de participantes por país, aunque in
-formen el número total a nivel mundial. Significativo porcentaje de ensayos registrados
b)
con omisión voluntaria, por parte de los in-vestigadores –es una responsabilidad que les compete a ellos– de la palabra placebo en el
título resumido.
De igual importancia, aunque con menor fre-c)
cuencia, la ausencia de la palabra placebo en
el título oficial. En la identificación de la carac
-terística del estudio, si es o no un estudio con -trolado con placebo, se torna relevante dado que enmascara y esconde al gran público el uso
de esta droga inerte.
Diseños metodológicos poco claros, principal-d)
mente, con relación al grupo control y al uso de
droga activa y/o placebo, lo que dificulta identi
-ficar la intervención real a ser realizada.
en conclusión, la norma ética promulgada por el consejo Federal de Medicina, en 2008, no alteró
en nada el perfil general de los ensayos con uso de placebo en el período analizado, considerando
todos los patrocinadores entre los que se destaca la masiva participación de la industria
farma-céutica multinacional. En los estudios financiados
por estas empresas, la presencia de placebo en el grupo control se mantuvo en niveles elevados y
es-tables a lo largo de los diez años observados. Cabe
destacar que estos protocolos se elaboran fuera del
país, sin interferencia de los médicos brasileños y,
por lo tanto, no dependen de la legislación ética
nacional. a su vez, es sorprendente el resultado de los ensayos financiados por otras instituciones,
brasileñas y extranjeras (excepto las industrias far-macéuticas multinacionales) y para los cuales el
au-mento significativo del uso de placebo luego de la
promulgación de la norma prohibitiva del consejo Federal de Medicina, en 2008, no encuentra
expli-cación plausible. los elevados índices de uso de
placebo en ensayos sobre enfermedades con
tra-tamiento efectivo y eficaz, como la diabetes tipo
2 y la hipertensión, es una situación considerada
grave para un país con doble aprobación de los estudios multicéntricos. las enfermedades cró
-nicas fueron las más investigadas, probablemente,
porque exigen un tratamiento continuo, lo que despierta el interés económico de la big pharma y restringe las investigaciones de drogas para
en-fermedades postergadas. Por lo tanto, se concluye
que la norma promulgada en 2008 por el consejo
Federal de Medicina fue ineficaz, sobre todo para
los médicos brasileños que participaron o
elabo-raron protocolos clínicos en los períodos conside
-rados y que infringieron las normas éticas.
cabe señalar que las plataformas de registros
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público, así como los datos derivados de esos es
-tudios, lo que reafirma la importancia del aumento de la transparencia de tales bases, la calificación
de las evaluaciones de los protocolos de investi-gación, como también la necesidad de control de
las investigaciones clínicas por parte del sistema ético brasileño, a fin de ampliar los mecanismos
de seguridad de los participantes en los ensayos
clínicos.
coNFlIcto DE INtErESES
los autores declaran no tener compromisos con las fuentes de financiamiento, o cualquier otro tipo de vínculo que pueda ser entendido como conflicto de intereses.
AGrADEcIMIENtoS
al profesor Dr. Gerson azulim Muller por el análisis estadístico del presente trabajo. a la universidade
do Oeste de Santa catarina por la concesión de la Beca de iniciación de investigación a uno de los
au-tores (no. 08/unoESC-R 2013).
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recibido: 1 de octubre de 2014 Aprobado: 16 de diciembre de 2014
