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Antipsicótico COMPOSICION: Cada tableta contiene:

Risperidona 1 mg Risperidona 2 mg Risperidona 3 mg Tabletas Tabletas Tabletas Risperidona 1 mg 2 mg 3 mg

Excipientes c.s.p. c.s.p. c.s.p. INDICACIONES:

Risperidona es usada para el tratamiento de las manifestaciones de los desórdenes psicóticos. Parece producir una mejoría significativa en los síntomas negativos y positivos de la esquizofrenia. ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

El mecanismo por el cual Risperidona ejerce un efecto antipsicótico es desconocido.

Risperidona es un antagonista monoaminérgico selectivo con una fuerte afinidad para los receptores de serotonina tipo 2 ( 5HT2 ) y una afinidad ligeramente débil para receptores de dopamina tipo 2 (D2)

La actividad antipsicótica de Risperidona puede ser mediada a través del antagonismo en una combinación de estos sitios de recepción, particularmente a través del bloqueo de los receptores corticales de serotonina y sistemas límbicos de dopamina.

Risperidona también tiene moderada afinidad por los receptores adrenérgicos alfa 1 y alfa 2, y los histaminérgicos H1. La afinidad de Risperidona para los receptores 5-HT1A , 5-HT1 C y 5- HT1D es baja a moderada, mientras que su afinidad es débil para receptores de dopamina D1 y el sitio sigma sensible a haloperidol.

Risperidona tiene afinidad insignificante para receptores de serotonina 5HT 1B y 5-HT 3, colinérgico-muscarínicos y beta-adrenérgicos

Otras acciones/efectos:

- Efectos cardiovasculares reflejan la actividad vascular alfa adrenérgica antagonista de la Risperidona, lo que se evidencia por efectos dosis-relacionados tales como hipotensión y taquicardia refleja. Existe el potencial para efectos proarritmicos, debido a la capacidad de Risperidona de prolongar el intervalo QT en algunos pacientes.

- Risperidona cambia la arquitectura del sueño por promoción del sueño profundo de agitación lenta, mejorando de tal modo los patrones de sueño. Este efecto es probablemente debido al bloqueo por Risperidona de los receptores de serotonina.

- Elevaciones sostenidas y sustanciales en niveles séricos de prolactina son inducidos por Risperidona. Parecería que no ocurre la tolerancia a la hiperprolactinemia, pero la condición es reversible con el retiro de Risperidona. Los incrementos en las concentraciones de prolactina son probablemente debido al bloqueo de la Risperidona sobre los receptores de dopamina.

- Reportes preliminares sugieren que la Risperidona puede suprimir disquinesias preexistentes y puede exhibir una baja propensión para inducir síntomas extrapiramidales o disquinesia tardía. Sin embargo, algunos clínicos creen que Risperidona probablemente causan desórdenes de movimientos tardíos debido a su relativamente potente bloqueo de receptores D2.

- Risperidona ejerce un efecto antiemético en animales que puede también ocurrir en humanos , enmascarando potencialmente signos y síntomas de otros problemas médicos.

- Disturbios de la regulación de la temperatura corporal han sido reportados con el uso de otros antipsicóticos; tanto hipotermia como hipertermia han sido reportados con el uso de Risperidona.

PRECAUCIONES:

Los pacientes que tienen factores de riesgo de diabetes, como obesidad o una historia familiar de diabetes e inician tratamiento con antipsicóticos atípicos, deberían realizarse pruebas de glicemia al inicio del tratamiento y después

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de efectuarse controles periódicos con la finalidad de disminuir el riesgo de desarrollar complicaciones metabólicas serias.

Todos los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos deben ser supervisados con el objetivo de hallar tempranamente la aparición de síntomas de hiperglicemia, como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad.

En caso de desarrollar los síntomas de hiperglicemia debe realizárseles pruebas de glucosa en sangre en ayunas. *Carcinogénesis/Tumorogénesis:

Un incremento en la incidencia de adenocarcinomas de glándula mamaria y adenomas pituitarios ocurrió en ratones hembras Swiss albinas que recibieron Risperidona por 18 meses a dosis de 2,4 y 9,4 veces, respectivamente, la dosis humana máxima recomendada (MRHD) sobre la base de 1 mg/kg peso corporal (0,2 y 0,74 veces, respectivamente la MRHD sobre la base de mg/m2 de superficie corporal). En ratas Wistar que recibieron Risperidona por 25 meses, las

hembras dosificadas a 9,4 veces la MRHD sobre la base de 1 mg/kg (1,5 veces la MHRD sobre la base de un mg/m2)

exhibieron incremento en la incidencias de adenomas pancreáticos endocrinos, y neoplasmas de glándula mamaria, también fueron reportados adenomas de glándula mamaria en machos

Risperidona, como otros agentes que antagonizan los receptores de dopamina D2, elevan las concentraciones de prolactina; la elevación persiste durante la administración crónica.

Experimentos de cultivo de tejido indican que aproximadamente un tercio de los casos de cáncer de mama humanos son prolactina – dependientes in vitro, un factor de importancia potencial si el uso de este medicamento es contemplado en un paciente con un cáncer de mama previamente detectado. Aunque disturbios tales como galactorrea, amenorrea, ginecomastia, e impotencia han sido reportados, la significancia clínica de las concentraciones séricas elevadas de prolactina es desconocida para la mayoría de pacientes.

En roedores ha sido hallado un incremento en hiperplasia y/o neoplasia de glándula pituitaria, glándula mamaria y células pancreáticas de islote después de la administración crónica de medicamentos (incluyendo Risperidona) que incrementan la liberación de prolactina.

Sin embargo, los estudios clínicos o epidemiológicos conducidos hasta la fecha no han demostrado una asociación entre la administración crónica de estos medicamentos y la tumorogénesis en humanos, actualmente la evidencia disponible se considera demasiado limitada para ser concluyente al respecto.

Mutagenicidad:

Risperidona no demostró potencial mutagénico en los test en los que fue ensayado. *Embarazo/Reproducción:

Fertilidad: En tres estudios reproductivos, Risperidona demostró deteriorar el acoplamiento pero no la fertilidad en ratas Wistar que recibieron 0,1 a 3 veces la MRHD sobre la base de un mg/m2; este efecto ocurrió aparentemente solo

en ratas hembras. En un estudio en perros beagle, la motilidad espermática y concentración fueron disminuidas a dosis de Risperidona de 0,6 a 10 veces la MRHD sobre la base de un mg/m2. También fue observada la disminución de

testosterona sérica relacionada a la dosis. Después de descontinuar Risperidona, la testosterona sérica y los parámetros espermáticos se recuperaron parcialmente pero siguieron disminuidos luego de descontinuar Risperidona.

Embarazo: Estudios adecuados y bien controlados no se han efectuado en humanos. Se ha reportado agénesis del cuerpo calloso en un infante expuesto a Risperidona in utero. Sin embargo, una relación causal con la terapia de Risperidona no ha sido establecida

En tres estudios de teratogenicidad conducidos en ratas y conejos, la incidencia de malformaciones no fue incrementada cuando se comparó con los controles.

En tres estudios reproductivos en ratas, hubo un incremento en la muerte de crías durante los primeros 4 días de lactancia a la dosis de 0,1 a 3 veces la MRHD sobre una base de un mg/m2; se desconoce si estas muertes fueron debido

a un efecto directo sobre los fetos o crías, o a los efectos sobre las madres. En otro estudio en ratas estas recibieron dosis de Risperidona de 1,5 veces la MRHD sobre una base de un mg/m2, hubo un incremento en el número de crías muertas

al nacer.

Categoría C de Uso durante el embarazo (según FDA).

Trabajo de Parto y Alumbramiento: Se desconoce el efecto de Risperidona sobre trabajo de parto y alumbramiento. *Lactancia: Risperidona y 9-hidroxi-risperidona son distribuidas en la leche materna.

Mujeres que reciben Risperidona no deberán dar de lactar.

*Pediatría: No se dispone de información sobre la relación de la edad con los efectos de Risperidona en pacientes pediátricos. No se ha establecido seguridad y eficacia en niños hasta los 18 años.

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*Geriatría: Hay experiencia limitada en el uso de Risperidona en la vejez. En pacientes ancianos saludables se ha reportado disminución en el clearance renal e incremento en el tiempo de vida media de eliminación de la fracción activa (risperidona + 9-hidroxi- risperidona). Además, los pacientes geriátricos generalmente tienen disminuidas la función renal, hepática y cardíaca, incrementada la ocurrencia de demencia, y una tendencia incrementada a la hipotensión postural. Por lo tanto son recomendadas dosis reducidas de Risperidona.

El uso de Risperidona en pacientes ancianos con demencia pueden ser asociadas con un incremento en la incidencia de reportes de eventos cerebrovasculares adversos tales como ataque isquémico transitorio, derrame cerebral, incluyendo fatalidades.

Risperidona deberá ser usada con precaución, después que alternativas menos tóxicas hayan sido consideradas y/o halladas inefectivas.

Las dosis recomendadas no deben ser excedidas, y el paciente deberá ser cuidadosamente monitoreado durante la terapia para signos y síntomas de eventos cerebrovasculares potencialmente adversos, tales como debilidad o entumecimiento en la cara, y problemas repentinos del habla o de la visión, hasta poder hacer la diagnosis y considerar las opciones de tratamiento, incluyendo descontinuación de Risperidona.

*Farmacogenética: Hidroxilación de Risperidona vía la isoenzima del citocromo P450 2 D6 (CYP2D6) es conforme a polimorfismo genético. Alrededor de 6 al 8% de caucásicos y un pequeño porcentaje de asiáticos tienen poco o ninguna actividad CYP2D6 y son considerados metabolizadores pobres. Pacientes que toman Risperidona y que tienen actividad CYP2D6 normal (considerados metabolizadores extensos) tienen menores concentraciones plasmáticas de Risperidona y mayores concentraciones de 9-hidroxi-Risperidona que pacientes que son metabolizadores pobres, aunque los niveles de sangre de Risperidona y 9-hidroxi-risperidona pueden diferir hasta en 7 veces, no hay diferencia en el área bajo la curva tiempo-concentración plasmática para la combinación, y la data clínica no indica que la proporción afecte la terapéutica o la incidencia de efectos adversos. Sobretodo, los parámetros farmacocinéticas de la fracción activa (Risperidona + 9-hidroxi-risperidona) son similares en todos los metabolizadores. Asimismo, el status metabólico fenotípico de los pacientes no es considerado tener efectos significativos clínicamente sobre la terapia con Risperidona. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Las siguientes interacciones o problemas relacionados han sido seleccionadas sobre la base de su significancia clínica potencial:

Nota: Los medicamentos que inhiben la isoenzima del Citocromo P450 2D6 (CYP2D6) podrían potencialmente inhibir el metabolismo de Risperidona.

Sin embargo, dado que solo las cantidades relativas de risperidona y 9-hidroxi-risperidona y no la concentración total de la fracción activa (risperidona + 9-hidroxi-risperidona) será afectada, solo deberán ocurrir cambios no marcados en la actividad. In vitro, los medicamentos metabolizados por otras isoenzimas P450 (Incluyendo CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, MP y CYP3A4) son solo inhibidores débiles del metabolismo de Risperidona.

Similarmente, potencialmente Risperidona podría interferir con el metabolismo de otros medicamentos metabolizados vía CYP2D6; sin embargo, Risperidona es unida de forma relativamente débil a la enzima, por lo que estos efectos parecen poco probables de ser clínicamente significantes.

Estudios in vitro no han demostrado ninguna interacción significativa causada por agentes altamente enlazantes a proteínas que desplacen o sean desplazados por Risperidona.

Combinaciones conteniendo algunos de los siguientes medicamentos, dependiendo de la cantidad presente puede también interactuar con Risperidona:

Alcohol, o medicamentos que producen depresión del sistema nervioso central (SNC): puede ocurrir efectos depresores aditivos al SNC.

Bromocriptina, levodopa o pergolide: Risperidona puede antagonizar los efectos de los agonistas de levodopa y dopamina.

Carbamazepina: su administración crónica puede incrementar el clearance de Risperidona. Clozapina: su administración crónica puede disminuir el clearance de Risperidona.

Fluoxetina: puede incrementar la concentración plasmática de la fracción antipsicótica por elevación de la concentración de Risperidona.

Otros medicamentos que producen hipotensión: sus efectos hipotensivos potenciales pueden incrementar los efectos hipotensivos de Risperidona.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT: el uso concomitante de otras drogas que prolongan el intervalo QT han sido asociados con la ocurrencia de Torsades de pointes, una arritmia que pone en riesgo la vida.

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CONTRAINDICACIONES:

Está contraindicado el uso de antipsicóticos atípicos o de segunda generación en pacientes ancianos con demencia y que manifiestan psicosis o cambios en el comportamiento de tipo psicótico. Los estudios clínicos con estos fármacos en esta población han mostrado una mayor tasa de mortalidad asociada a su uso en comparación con los pacientes que recibían placebo.

*El riesgo/beneficio debe ser considerado cuando los siguientes problemas médicos existan:

Riesgo de neumonía por aspiración; tumor cerebral, obstrucción intestinal, sobredosis de medicamento o síndrome de Reye; cáncer de mama; enfermedad cardiovascular, incluyendo falla cardíaca, anormalidades de conducción, o historia de isquemia o infarto de miocardio; enfermedad cerebrovascular; deshidratación o hipovolemia; demencia; historia de abuso o dependencia de drogas; deterioro severo de la función hepática; enfermedad de Parkinson; deterioro severo de la función renal; factores de riesgo de Torsades de pointes incluyendo bradicardia, desbalance electrolítico, o consumo concomitante de otros medicamentos que prolongan el intervalo QT; historia de ataques; hipersensibilidad a Risperidona.

EFECTOS ADVERSOS

Los siguientes efectos adversos han sido seleccionados en base a su significancia clínica potencial:

Estudios de post-venta en pacientes ancianos con demencia sugieren que el uso de Risperidona en pacientes con demencia puede ser asociado con una incidencia incrementada de eventos adversos cerebrovasculares tales como ataques isquémicos transitorios y derrame cerebral.

LOSSIGUIENTESEFECTOSADVERSOSREQUIERENATENCIÓNMÉDICA:

* De incidencia más frecuente:

Acatisia; ansiedad o nerviosismo; cambios en la visión, incluyendo disturbios de acomodación y visión borrosa; disfunción sexual o disminución de la libido; vértigos, dismenorrea o menorragia; efectos extrapiramidales, distónicos y/o parkinsonianos; insomnio; disturbios de la micción o poliurea; cambios mentales o de humor; incluyendo conducta agresiva, agitación, dificultad en la concentración, y problemas de memoria; rash cutáneo o escozor.

Nota: Síntomas extrapiramidales son relacionados a la dosis; disfunción sexual y disminución de la libido, o cambios de la visión pueden estar relacionados a la dosis.

Menorragia puede estar asociada con el incremento en las concentraciones de prolactina. * De incidencia menos frecuente:

Amenorrea; dolor de espalda; efectos cardiovasculares, incluyendo hipotensión ortostática; vértigos ortostáticos; hipotensión; palpitación; dolor de pecho, y taquicardia refleja o taquicardia; eventos cerebrovasculares adversos, incluyendo ataques isquémicos transitorios o derrame cerebral; disnea; galactorrea.

Nota: Amenorrea y galactorrea están asociadas con el incremento en las concentraciones de prolactina. Vértigos ortostáticos, palpitación, y taquicardia pueden estar relacionadas a la dosis.

* De incidencia rara:

Anorexia; hipertermia; o hipotermia; manía o hipomanía; síndrome maligno neuroléptico (NMS); polidipsia; priapismo; convulsiones; disquinesia tardía; distonía tardía; púrpura trombocitopénica.

* De incidencia no determinada: (observados durante la práctica clínica, estimados de frecuencia no pueden ser determinados)

Reacción anafiláctica, angioedema, apnea, fibrilación atrial; agravación de diabetes mellitus, cetoacidosis diabética; hiperglicemia; obstrucción intestinal; ictericia; pancreatitis; agravación de enfermedad de Parkinson, o embolia pulmonar.

Nota: Eventos adversos reportados desde su introducción al mercado fueron temporalmente (pero no causalmente) relacionados a la terapia con Risperidona.

LOSSIGUIENTESEFECTOSADVERSOSREQUIERENATENCIÓNMÉDICASOLOSICONTINUANOSISON MOLESTOS:

* Incidencia más frecuente:

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dispepsia; cefalea; incremento de la actividad del sueño; incremento de la duración del sueño; nausea; faringitis, rinitis, somnolencia; o incremento de peso.

Nota: astenia, lasitud o fatiga, somnolencia, incremento de la duración del sueño; e incremento de peso pueden ser relacionados a la dosis. Rinitis es mayormente debido a congestión nasal mediada por alfa adrenoceptor.

* Incidencia menos frecuente:

Dolor abdominal; artralgia, dolor de espalda; piel seca; pigmentación incrementada; salivación incrementada; sudoración incrementada, fotosensibilidad; seborrea; sinusitis; dolor de dientes, infección respiratoria superior, vómitos, pérdida de peso.

Nota: Incremento de la pigmentación puede ser relacionada a la dosis. * Incidencia rara:

Hiperquinesia (incremento en movimientos del cuerpo).

LOSSIGUIENTESEFECTOSADVERSOSREQUIERENATENCIÓNMÉDICASIOCURREN DESPUÉS QUEELMEDICAMENTOHASIDO

DESCONTINUADO

Disquinesia emergente con el retiro de la droga. ADVERTENCIAS:

- Evitar el consumo de bebidas alcohólicas, no tomar otros depresores del S.N.C salvo prescripción médica - Informar sobre el tratamiento con Risperidona si se requiere alguna cirugía, tratamiento dental o de emergencia

por la posibilidad de interacciones o efectos adversos.

- Puede causar visión borrosa, vértigos, somnolencia; se debe tener cuidado cuando se maneja vehículos o se realizan trabajos que requieren estar alerta o tener la visión clara.

- Posibilidad de mareos o vértigos, se debe tener precaución al levantarse repentinamente de estar sentado o cambiar de posición.

- Posibilidad de fotosensibilidad de la piel, evitar exposición solar sin protección y el uso de cámaras de bronceado.

- Posibilidad de “choque térmico” o hipotermia, precaución durante ejercicio, baños calientes, o exposición a temperaturas extremas.

- Puede causar dependencia.

- Estudios epidemiológicos sugieren que el riesgo de hiperglicemia y diabetes aumentan en pacientes que ingieren antipsicóticos atípicos, llegando en algunos casos, a producir hiperglicemia extrema, asociada incluso a cetoacidosis y hasta como hiperosmolar o la muerte.

- Los pacientes que usan estos medicamentos se les debe controlar los niveles de glicemia, y es prudente supervisar a los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos en relación a la aparición de signos y síntomas de diabetes.

- Los pacientes diabéticos que inician tratamiento con antipsicóticos atípicos deben ser supervisados con regularidad con la finalidad de realizar un control adecuado de la glicemia.

- Según estudios post comercialización se ha observado en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia tratados con antipsicóticos atípicos o convencionales, que existe un mayor riesgo de mortalidad. - En la actualidad no existe ningún medicamento aprobado para el tratamiento de los signos y síntomas de

psicosis en pacientes adultos mayores con demencia.

- Los fármacos antipsicóticos convencionales y atípicos no han sido aprobados para el tratamiento de la psicosis relacionada a la demencia en ancianos. Para éstos pacientes los profesionales de la salud deben considerar otras opciones de tratamiento.

TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS:

No hay antídoto específico para Risperidona. Tratamiento es esencialmente sintomático y de soporte.

-Disminuir la absorción: Debe ser considerado el lavado gástrico. Carbón activado puede ser administrado como laxante. Se incrementa el riesgo de aspiración con la inducción de la emesis si el paciente esta convulsionando o experimentando movimientos distónicos de la cabeza y cuello.

Tratamiento específico:

- Para el tratamiento de síntomas extrapiramidales severos: puede ser indicada la administración de agentes anticolinérgicos.

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antiarrítmico. El uso de disopiramida, procainamida, o quinidina puede adicionarse a la toxicidad de Risperidona por prolongación del intervalo QT. También, las propiedades bloqueadoras alfa adrenérgicas de bretilio puede adicionarse a los efectos de Risperidona, produciendo hipotensión problemática.

- Para el tratamiento de hipotensión o colapso circulatorio: Selección de un adecuado simpaticomimético: las propiedades de estimulación beta-adrenérgicas de epinefrina o dopamina pueden empeorar la hipotensión inducida por el bloqueo alfa adrenérgico de Risperidona.

Monitoreo: El monitoreo cardiovascular deberá ser iniciado inmediatamente para detectar arritmias. Los electrolitos séricos deberán ser también monitoreados

Cuidados de Mantenimiento: Medidas tales como establecimiento de línea intravenosa, hidratación, corrección de desbalance electrolítico, oxigenación; y soporte de la función ventilatoria son esenciales para el mantenimiento de las funciones vitales del paciente.

Pacientes en los que la sobredosis intencional es sospechada o confirmada deberán ser remitidos a consulta psiquiátrica. DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis Usual para adultos: * Antipsicótico:

Oral, 1 mg el primer día; la dosis puede ser incrementada a 2 mg el segundo día, y posterior incrementar a 3 mg el tercer día. Risperidona puede ser administrada en horarios de una vez al día o dos veces al día. Sin embargo, aunque este régimen es empleado en los primeros ensayos de Risperidona, muchos pacientes han sido incapaces de tolerar tan rápida titulación. Una titulación más lenta puede ser necesaria en muchos pacientes. Deberá realizarse futuros ajustes de dosis como sean necesarios y tolerados en incrementos o decrementos de 1 a 2 mg al día en intervalos de no menos de una semana, permitiendo así que sean alcanzadas concentraciones plasmáticas estables antes que sean instaurados futuros cambios de dosis. Dosis diarias totales de hasta 8 mg pueden ser administrados en una sola dosis o en 2 dosis divididas.

Límites de Prescripción Usual en adultos: 16 mg/día.

Nota: En adultos con deterioro severo de la función hepática el límite usual de prescripción es de 4 mg/día. Dosis Usual Pediátrica:

No se ha establecido seguridad y eficacia en niños menores de 18 años. Dosis Usual Geriátrica:

* Antipsicótico:

- Inicial: Oral, 0,5 mg 2 veces al día. La dosis puede ser incrementada, en función a su necesidad y tolerancia en incrementos de 0,5 mg dos veces. Incrementos de la dosis por encima de los 1,5 mg 2 veces/día generalmente ocurre con intervalos de por lo menos una semana. Se recomienda que la determinación de la dosis sea acompañada de un régimen 2 veces al día. Se puede instaurar una dosis al día luego de transcurrir por lo menos 2 a 3 días en la dosis.

Límites de Prescripción Usual Geriátrica: 3 mg por día. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO:

Almacenar a temperatura ambiental controlada entre 15 y 25 ºC. Proteger de la luz y la humedad.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Laboratorios INDUQUIMICA S.A.

Calle Santa Lucila Nº 152 -154 Urb. Villa Marina, Chorrillos. Telf.: 617-6000 Lima - Perú

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