03.014 Leucemias Agudas en El Adulto

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Introducción

Las leucemias agudas forman un heterogéneo grupo de en-fermedades que difieren en etiología, historia natural, pro-nóstico y respuesta al tratamiento. Un correcto diagpro-nóstico y clasificación es clave para identificar subtipos específicos con características biológicas particulares que los hacen sus-ceptibles a tratamientos dirigidos. Desde 1976 hasta 1999 las clasificaciones franco-americano-británica (FAB), morfoló-gica-inmunofenotípica-citogenética (MIC) y de la Organiza-ción Mundial de la Salud (OMS), han ido incorporado los avances en inmunofenotipo y análisis genético y molecular a la que sigue siendo la base del diagnóstico, la morfología. El objetivo de este capítulo es proporcionar al médico general, además de las pautas de actuación clínica ante el paciente con sospecha de leucemia, una revisión de los criterios actuales de diagnóstico y clasificación de las leucemias agudas con es-pecial atención a los subtipos más frecuentes, y describir los esquemas actuales de tratamiento quimioterápico, las indica-ciones del trasplante de progenitores hematopoyéticos y las nuevas terapias dirigidas que han modificado sustancialmen-te el pronóstico de algunos subgrupos.

Etiología y epidemiología

En la población general, la incidencia de leucemia aguda (LA) es de 1 a 10 casos/100.000 habitantes y año. La leuce-mia linfoblástica aguda (LLA), es principalmente una enfer-medad de la infancia (75% de los casos afectan a niños me-nores de 6 años) y su incidencia disminuye con la edad con un leve incremento después de los 35 años y un segundo pico de incidencia a partir de los 801_{. La incidencia de LLA ha} permanecido estable durante décadas aunque recientemente se ha observado un discreto aumento cuya causa es descono-cida, a diferencia de la leucemia mieloblástica aguda (LMA) cuya incidencia ha permanecido estable desde los años 60 y aumenta con la edad de manera que constituye el 90% de las

ACTUALIZACIÓN

Leucemias agudas

en el adulto

D. Hernández Maraver, J. Gracia Colldeforns, T. Cobo Rodríguez y F. Hernández Navarro Servicio de Hematología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

PUNTOS CLAVE

Presentación clínica y evaluación diagnóstica. Es un proceso integrador de una historia detallada, exploración física completa, examen morfológico y de laboratorio de la sangre periférica y la médula ósea, estudio de

coagulación, bioquímica sérica y punción lumbar diagnóstica.

Clasificación. La citología y la citoquímica son el primer paso esencial en el diagnóstico y la clasificación de las leucemias agudas. La información adicional se obtiene del inmunofenotipo, el análisis citogenético y molecular (ADN o ARN).

Mecanismos genéticos. En la leucemia linfoblástica aguda (LLA) son principalmente: a) expresión disregulada de genes

estructuralmente intactos (MYC); b) expresión de factores de transcripción quiméricos (TEL-AML1; MLL, etc.); c) translocaciones que codifican proteínas con actividad

tirosina kinasa, y d) anomalías numéricas de los cromosomas.

Las alteraciones genéticas en la leucemia mieloblástica aguda (LMA) implican la pérdida de genes de supresión tumoral (p53) y la mutación de oncogenes (ras). Por último, las alteraciones numéricas y deleciones cromosómicas son también comunes en la LA.

Factores pronósticos. La edad y la t (9;22) son los principales factores pronósticos que condicionan la remisión completa en LLA. La edad es un factor pronóstico independiente en LMA.

Tratamiento. El tratamiento de las LLA se basa en esquemas de poliquimioterapia secuencial. En LMA consiste en una frase inicial de inducción a la remisión y una fase posinducción para eliminar enfermedad residual “oculta”.

leucemias agudas en adultos. La etiología sigue siendo des-conocida. Existen factores asociados con su desarrollo: pre-disposición genética (incidencia 10 veces superior en síndro-me de Down), irradiación, agentes químicos y víricos2_etc., pero ninguno por sí solo es causa suficiente.

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Planteamiento clínico de un paciente

con sospecha de leucemia aguda

La evaluación diagnóstica de un paciente con sospecha de leucemia aguda es un proceso integrador de una historia detallada, exploración física completa, examen morfológico y de laboratorio de la sangre periférica y la médula ósea, estu-dio de coagulación, bioquímica sérica y punción lumbar diagnóstica.

Evaluación clínica. Historia detallada

y exploración física

Es preciso interrogar sobre antecedentes de exposición a tó-xicos (radiación, agentes químicos, etc.) e historia familiar de neoplasias, presentación de los síntomas actuales y duración de los mismos con especial atención a síntomas relacionados con la infiltración de la médula ósea: anemia, trombopenia y neutropenia. En la exploración pondremos especial énfasis en el examen de la mucosa oral y la presencia de hipertrofia gingival, el examen del fondo de ojo para descartar hemorra-gias o infiltración retiniana, la existencia de sangrado (púr-pura o petequias), palidez o infección activa. La existencia de linfadenopatías y hepatoesplenomegalia proporcionan una valiosa información adicional.

Evaluación hematológica

El desarrollo actual del área diagnóstica hematológica hace necesaria la realización de técnicas específicas de citogenéti-ca y biología molecular para la correcta clasificitogenéti-cación de las leucemias. Sin embargo, estas pruebas no deben hacernos retra-sar el inicio del tratamiento en ningún caso. Estamos ante pacien-tes agudos-graves que precisan tratamiento agresivo de inmediato. El hemograma muestra grados variables de leucocitosis o leu-copenia, anemia y trombopenia, que se detectan también en el frotis de sangre periférica que en la mayoría de los pacientes muestra ya la presencia de células leucémicas. El aspirado de médula ósea es la principal herramienta diagnóstica. Debe reali-zarse inmediatamente y preferentemente en cresta ilíaca pos-terior por el riesgo de sangrado. Las técnicas específicas de tinción panóptica y citoquímica nos permitirán la clasifica-ción morfológica inicial, que se comprueba con la realizaclasifica-ción del análisis inmunofenotípico. En una segunda fase la cito-genética y las técnicas de biología molecular nos informarán sobre factores pronósticos indispensables hoy en día para un tratamiento ajustado al riesgo.

Otras medidas

En todos los pacientes la realización de una punción lumbar es imprescindible (6% de pacientes afectados en LLA donde el sistema nervioso central [SNC] y testículo constituyen los llamados «santuarios») asegurándonos previamente de que el paciente dispone de un número de plaquetas adecuado.

Los hallazgos clínicos deberán confirmarse mediante técnicas de imagen (radiografía [Rx] de tórax, ecografía abdominal, etc.). Por último, inmediatamente iniciaremos un tratamien-to de soporte agresivo con hidratación y alcalinización de la ori-na y alopurinol, para prevenir la nefropatía por ácido úrico y el síndrome de lisis tumoral, transfusiones y tratamiento an-tibiótico en el paciente febril.

Citología, inmunofenotipo, citogenética

y análisis molecular: bases para el

diagnóstico y la clasificación de las

leucemias agudas

El propósito de cualquier clasificación patológica es agru-par aquellos casos con semejanzas fundamentales y que pre-sumiblemente comparten otras características de etiología, patogénesis e historia natural. A pesar de los avances en el estudio molecular, la citología y la citoquímica siguen siendo el primer paso esencial en el diagnóstico y la clasificación de las leucemias agudas. La información adicional para la correcta clasificación se obtiene del inmunofenotipo, el análisis citogenético y molecular (ADN o ARN). La clasifi-cación FAB3_{en 1976 estableció por primera vez los} crite-rios para el diagnóstico y la clasificación de las LA basados en las características morfológicas y citoquímicas. Requiere que la sangre periférica y la médula ósea (MO) sean exami-nadas morfológicamente y que se realice un recuento dife-rencial en ambas (500 células en MO). Una LA es diagnos-ticada según la FAB si al menos el 30% de las células nucleadas son blastos o en el caso de que la MO muestre predominio eritroide (eritroblastos son más del 50% de las células nucleadas totales) si al menos el 30% de la células no eritroides son blastos. Además de las características morfológicas las células leucémicas de diferentes tipos ex-presan antígenos característicos en su superficie, en el cito-plasma o en el núcleo cuyo estudio se realiza utilizando an-ticuerpos monoclonales. La inmunocitoquímica o, con mucha mayor frecuencia, la citometría de flujo son las técnicas empleadas para su estudio. El inmunofenotipo es esencial para la asignación de línea (linfoide o mieloide), el diagnóstico de determinados subtipos (M0 y M7) y el diag-nóstico de las leucemias bifenotípicas o de la leucemia in-diferenciada (de stem cell). Además el reconocimiento de fe-notipos aberrantes en el diagnóstico es de importancia creciente para la monitorización de la enfermedad mínima residual después del tratamiento. El análisis citogenético se realiza convencionalmente mediante análisis microscópico de los cromosomas de las células en metafase. Los cromo-somas se tiñen con Giemsa u otra tinción citoquímica para establecer un patrón de bandas característico de cada cro-mosoma. El análisis citogenético puede suplementarse por técnicas de hibridación in situ, particularmente fluorescen-cia de hibridación in situ (FISH). Las técnicas de análisis molecular incluyen el análisis de ADN mediante técnicas como el Southern blott o la reacción en cadena de la poli-merasa (PCR), o el análisis de ARN mediante PCR de transcriptasa inversa (RT-PCR). El propósito del análisis

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molecular es el establecimiento de clonalidad mediante la detección de reordenamiento del receptor del linfocito T (TCR) o del linfocito B (Ig) o la identificación de un reor-denamiento molecular característico de un específico sub-tipo de LLA o LMA. Los resultados del análisis molecular y genético deben siempre interpretarse a la luz de la citolo-gía ya que la misma anomalía cromosómica puede encon-trase en casos de LMA y LLA.

El inmunofenotipo y el análisis citogenético y molecular pueden combinarse con los distintos subtipos morfológicos FAB para establecer nuevos grupos pronósticos sobre los que escoger la terapia más adecuada. Ésta es la base de la clasificación MIC y MIC-M, que incorpora los últimos avances en genética molecular de las LA. Finalmente, la cla-sificación de la OMS4_{de las LA forma parte de una amplia} clasificación de neoplasias hematopoyéticas, publicada en borrador en 1999 y definitivamente en 2001. Incorpora por vez primera la etiología a la citología y el inmunofenotipo y, para algunas categorías, los resultados del análisis citogené-tico y molecular. Parece que la clasificación de la OMS, un cuarto de siglo después, tomará el relevo de la clasificación FAB en el futuro. Sea cual sea el criterio, la categorización de las leucemias en linfoide y mieloide y su posterior clasi-ficación es de suma importancia, pues ambos tipos difieren no sólo en su historia natural sino en pronóstico y trata-miento de elección.

Leucemia linfoblástica aguda

Desarrollo

La población linfoide en individuos sanos sufre en el desa-rrollo un gran número de reordenamientos clonales en los genes de los receptores de inmunoglobulinas o de TCR. Este proceso, seguido de una proliferación estrictamente regula-da genera células B y T con las especificiregula-dades necesarias para generar un sistema inmune competente5_{. Sin embargo,} cuando una célula linfoide progenitora se altera genética-mente el resultado es la expansión clonal disregulada que, eventualmente, dará lugar a una LLA. El estudio de grandes poblaciones de células blásticas cuya maduración se ha dete-nido en estadios determinados de la diferenciación ha pro-porcionado el modelo para comprender las vías de regula-ción interrumpidas por cambios genéticos. En la mayoría de los casos la fisiopatología de las LLA refleja la expresión al-terada de genes cuyos productos contribuyen a los fenotipos B y T de progenitores linfoides pero, en otros casos, está im-plicada la expresión aberrante de genes quiescentes en con-diciones normales.

Clasificación

Clasificación morfológica: de la clasificación FAB a los criterios de la OMS

El análisis morfológico y las técnicas de citoquímica son esenciales en el estudio diagnóstico de la LLA. La médula

ósea es generalmente hipercelular, reemplazada por una po-blación homogénea de blastos leucémicos. Hipocelularidad con aumento en el número de blastos linfoides o médula ósea necrótica son hallazgos menos frecuentes. La FAB3_describe tres tipos de LLA (L1, L2 y L3) en función del tamaño celu-lar y del citoplasma, basofilia y presencia de vacuolas (tabla 1). Por definición los blastos en LLA son mieloperoxidasa negativos aunque una positividad del 3%-5% ha sido descri-ta en algunos casos sin presencia de marcadores mieloides en inmunofenotipo. La OMS4_{establece que un 20% de blastos} son suficientes para el diagnóstico de LLA y sugiere que la distinción morfológica L1, L2 o L3 no es necesaria pues las morfologías L1 y L2 no predicen inmunofenotipo, anomalí-as genéticanomalí-as o presentación clínica.

Inmunofenotipo

Clásicamente se ha considerado que las células leucémicas han quedado «congeladas» en una etapa temprana de dife-renciación celular. Un importante avance en el conocimien-to de la LLA ha sido la demostración de que los linfoblasconocimien-tos comparten características inmunofenotípicas de progenito-res linfoides normales, pero se caracterizan por asincronismo en la expresión genética que se traduce en sutiles variaciones inmunofenotípicas. Alteraciones genéticas ligadas a deter-minados inmunofenotipos constituyen los grupos pronósti-cos actuales en los que se basa la terapia dirigida actual6,7 (ta-bla 2).

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

TABLA 1

Clasificación franco-americano-británica de leucemia linfoblástica aguda

Morfología L1 L2 L3

Tamaño celula Pequeño Grande heterogénea Grande homogénea Relación N/C Elevada Menor en >25% Variable Nucleolo No prominente 0-1 Prominente ≥ 1 Múltiples,

prominentes Vacuolización No evidente No evidente Evidente

Basofilia Moderada Moderada Intensa

Citoquímica

MPO - - –

PAS + + –

ENE ± ± –

Frecuencia adultos 30% 60% 10% N/C: relación núcleo/citoplasma; MPO: mieloperoxidasa; PAS: ácido peryódico de Shiff; ENE: esterasas no específicas.

TABLA 2

Clasificación inmunológica de leucemias linfoblásticas agudas de adultos

Línea celular B Frecuencia (%) Marcador

Pre-pre-B 11 HLA-DR+, TdT+, CD19+

Común 51 HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+

Pre-B 10 HLA-DR+, TdT+, CD10±, Ig citoplasmática +

B 4 HLA-DR+, CD10±, CD19+, Ig+

Línea celular T

Pre-T 7 TdT+, CD3 citoplasmático+, CD7+

T 17 TdT+, CD3 citoplasmático+, CD1a/2/3+

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LLA de célula B precursora (LLA pre-pre-B, LLA co-mún y LLA pre-B). Un 80% de los pacientes con LLA po-seen linfoblastos con fenotipo correspondiente a progenito-res linfoides y se clasifican en función de la expprogenito-resión de CD19 y al menos otro marcador línea-específico: CD20, CD22, CD24, CD21 o CD79. El 90%-95% de los casos ex-presan también CD10 (antígeno común de LLA) y pueden expresar deoxinucleotidil transferasa terminal en el núcleo (TdT) o CD34 (cuya expresión en condiciones normales está restringida a los precursores hematopoyéticos). La expresión en citoplasma de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (µ) diferencia el subtipo pre-B constituido por blastos más diferenciados que en el subtipo pre-pre-B. Asocia además la t(1;19) en un elevado número de casos siendo de peor pro-nóstico en niños que en adultos. La LLA común, denomina-da así porque expresa el antígeno CD10, constituye el feno-tipo más frecuente en niños y adultos, asociando en un 50% de los casos el cromosoma Philadelphia, lo que le confiere un pronóstico adverso, especialmente en adultos.

LLA-B. Este subtipo se caracteriza por la presencia de Ig de superficie en las células leucémicas, generalmente IgM y por la ausencia de TdT. Este raro fenotipo supone un 3%-5% de todas las LLA y se asocia a una morfología característica de-signada L3 en la clasificación FAB y a translocaciones entre el locus c-myc en el cromosoma 8q24 y uno de los locus de los genes de las cadenas pesadas o ligeras de las Igs (14q32, 2p12, 22q11). Define así mismo el linfoma linfoblástico tipo Burkitt que constituye por sus características clínicas y de respuesta a tratamiento una entidad independiente.

LLA-T. Se identifica y clasifica por la expresión de marca-dores de superficie específicos de línea T de acuerdo a la on-togenia normal. CD3 citoplasmático es el marcador más específi-co de línea T. CD4 y CD8 son positivos o negativos ambos y CD2 es negativo. Los subtipos más maduros expresan CD3 citoplasmático y de superficie, CD2 y CD4 o CD8 pero no ambos. CD7 no es, sin embargo, específico pues lo pueden expresar casos de LMA o natural killer.

Leucemias mixtas. Un 15%-50% de los casos de LLA en adultos coexpresan marcadores mieloides, principalmente CD13 y CD33. No está claro el origen aunque se postula la transformación maligna de un progenitor pluripotencial ca-paz de diferenciación linfoide y mieloide.

Bases genéticas

El análisis de las alteraciones genéticas de las células leucé-micas ha contribuido a la comprensión de la patogénesis y pronóstico de la LLA. Los mecanismos genéticos subyacen-tes (fig. 1) incluyen la expresión aberrante de protooncoge-nes, translocaciones cromosómicas que crean genes de fusión que codifican kinasas y factores de transcripción alterados, y alteraciones numéricas de los cromosomas. De esta forma se afectan procesos reguladores clave, manteniendo o incre-mentado una ilimitada capacidad de autorrenovación, igno-rando los controles de la proliferación normal, bloqueando la diferenciación y facilitando la resistencia a las señales de apoptosis8_{(fig. 2).}

Principales mecanismos genéticos en la inducción de LLA. Expresión disregulada de genes estructuralmente

in-tactos: activación de MYC en la LLA-B.Es el resultado de la t(8;14) (q24;q32) y sus variantes menos frecuentes, t(8;22) (q24;q11) y t(2;8) (p12;q24) e implica la translocación de un alelo del gen myc en el cromosoma 8 a la vecindad de un gen de inmunoglobulinas, bien el gen de la cadena pesada en el cromosoma 14q32, bien los genes de las cadenas ligeras κ y λ en los cromosomas 2 y 22. La disregulación de myc (sobre-expresión) altera las interacciones de la proteína myc con otros factores de transcripción (MAX y MAD) produciendo niveles elevados de heterodímeros myc/MAX que activan la transcripción de oncogenes aún no identificados9_.

LEUCEMIAS AGUDAS EN EL ADULTO

24% 10% 1% 0% 12% 3% 4% 2% 7% 2% 27% 8% BCR-ABL t(9;22) Otros MLL t(4;11), t(11;19), t(9;11) HOX 11L2 LyL1 TAL1 HOX11 E2A-PBX1 (t(1;19) MYC t(8;14), t(2;8), t(8;22) TEL-AML1 t(12;21) > 50 cromosomas < 45 cromosomas

Fig. 1. Frecuencia de alteraciones genéticas. Leucemia linfoblástica aguda de adultos.

Respuesta alterada a señales de no proliferación

Diferenciación Autorrenovación

Apoptosis

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Factores de transcripción quiméricos: gen de fusión TEL-AML1, gen MLL, genes HOX y cofactores HOX. La t(12;21) crea un gen de fusión que incluye la porción 5´ de TEL (miembro de la familia de genes de factores de transcripción ETS), y la región codificante de otro gen de factor de trans-cripción, AML1. El factor quimérico de transcripción TEL-AML1 constituye una alteración genética detectada en el 25% de los casos de LLA-B pediátricos siendo el pronóstico favorable en los casos con fenotipo pre-B. El significado pro-nóstico en adultos es incierto8,10_.

La t(4;11) es la más frecuente de las translocaciones que afectan al gen de la leucemia de línea mixta (MLL) en el cromosoma 11 banda q23 y se detectan en el 80% de LLA pediátricas, 5% de LMA y 85% de LMA secundarias en pa-cientes tratados con inhibidores de la topoisomerasa II11_{. Su} detección se asocia a un pronóstico adverso a pesar de trata-miento intensivo.

Dos translocaciones afectan a 19p13, t(1;19)(q23;p13) y la rara variante t(17;19)(q21;p13). La t(1;19) yuxtapone el gen E2A en el cromosoma 19 con el gen PBX1 para generar el gen de fusión E2A-PBX1. En pacientes con fenotipo pre-B se asocia a un pronóstico adverso con esquemas estándar, no tanto en los subtipos pre-pre-B12_.

TEL-AML1 y MLL comparten la vía reguladora HOX (fig. 3) que, en definitiva, y en cooperación con determina-dos cofactores incluyendo la proteína PBX, induce la trans-cripción de genes cuyos productos intervienen en la autorre-novación, proliferación y diferenciación de las células progenitoras hematopoyéticas10_.

Genes tirosina cinasa: cromosoma Philadelphia. Un 4% de los casos de LLA infantil y hasta un 25% de adultos se aso-cian a la t(9;22) (q34;q11). Aunque citogenéticamente indis-tinguible de la translocación que presentan los pacientes con leucemia mieloide crónica, estudios moleculares de los pro-tooncogenes bcr y abl revelan importantes diferencias. En LLA el reordenamiento produce un tránscrito de fusión de 6,5-7 kb y una proteina híbrida (p190) de 185-190 kb que al-tera vías que controlan la proliferación, supervivencia y au-torrenovación de las células progenitoras hematopoyéticas. La expresión de bcr-abl se asocia a fenotipo pre-B, expresión de CD10 y marcadores mieloides. En adultos implica un

pronóstico extremadamente adverso con los protocolos es-tándar13_.

Anomalías numéricas en los cromosomas. No se asocian a translocaciones específicas pero constituyen un factor pronóstico independiente, siendo los casos con más de 55 cromosomas los asociados a un mejor pronóstico probable-mente por su sensibilidad incrementada a la acción de los an-timetabolitos14_.

Mutaciones cooperativas. Los oncogenes activados por reor-denamientos cromosómicos son insuficientes para causar leucemias y las alteraciones genéticas descritas hasta ahora y que afectan a la diferenciación celular “cooperan” con un se-gundo tipo de mutaciones que alteran la proliferación y su-pervivencia de los progenitores hematopoyéticos. La sobre-expresión FLT-3 y el gen TP53 son algunos ejemplos.

La sobreexpresión FLT-3, un receptor con actividad ti-rosina-kinasa se asocia a LLA con reordenamientos MLL o hiperdiploidía de más de 50 cromosomas y contribuye al cre-cimiento anómalo de células leucémicas.

El gen TP53 codifica el factor de transcripción p53, ra-ramente afectado en LLA. Sin embargo sí son frecuentes las mutaciones de componentes de la vía p53. La elevada fre-cuencia de deleciones homocigotas en P14ARF_P16INK4a sugie-ren que la vía de p53 colabora en la patogénesis de LLA y desempeña un papel central en la supresión tumoral y la res-puesta de las células tumorales a la quimioterapia. Por tanto componentes de esta vía son potenciales dianas terapéuticas3_.

Metilación del ADN. Se han descrito patrones de inactiva-ción por metilainactiva-ción que afectan a MDR1 p15 y p16 al diag-nóstico y en las recidivas. En la mayoría de los pacientes el patrón de metilación permanece estable en la recidiva, do-minando por tanto el clon maligno original. Pacientes con patrones de metilación conocidos al diagnóstico serían sus-ceptibles de tratamiento con agentes hipometilantes15,16_.

Factores pronósticos

La edad (el pronóstico empeora a partir de los primeros sig-nos de adolescencia y con cada dé-cada a partir de entonces) y la t(9;22) son los principales factores de impacto para alcanzar la remisión completa en pacientes con LLA. La sensibilidad a la quimioterapia de inducción, específicamente la ciné-tica de la citorreducción en los pri-meros 7 o 14 días de quimioterapia de inducción se ha asociado tam-bién a una menor supervivencia li-bre de enfermedad. Estos y otros factores pronósticos condicionan la duración de la remisión y la super-vivencia global (tabla 3).

Las significativas diferencias en el pronóstico de los distintos

subti-ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Proliferación Diferenciación Autorrenovación Proteínas de fusión MLL MLL TEL-AML1 AML1

HOX Genes diana

HOX PBX1 Secuencia reguladora de la transcripción Secuencia reguladora de la transcripción PcG E2A-PBX1

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pos de LLA pueden atribuirse a sensibilidad o resistencia de los blastos leucémicos a los distintos fármacos. Los mecanis-mos que asocian estas diferencias a las anomalías genéticas de las células han sido definidos recientemente8_:

Cariotipo hiperdiploide

La inusual sensibilidad a la quimioterapia de los blastos con cariotipo hiperdiploide se correlaciona con su tendencia a la apoptosis espontánea en cultivos in vitro y a las elevadas con-centraciones intracelulares de metotrexato y metabolitos ac-tivos de poliglutamato tras el tratamiento in vivo. Más del 97% de los blastos hiperdiploides tienen un número superior de copias de cromosoma 21 que contiene el gen que codifica el transportador de los folatos al interior de las células. Este incremento en la “dosis” genética provoca un aumento en la concentración intracelular de poliglutamatos de metotrexato en leucemias hiperdiploides17_{. Por el contrario los blastos} leucémicos de subtipos T de LLA forman menos poligluta-matos y requieren por tanto dosis superiores de metotrexato para una respuesta adecuada.

Proteína de fusión TEL-AML1

Los casos de LLA que expresan la proteina de fusión TEL-AML1 tienen una respuesta única al tratamiento, lo que atri-buyó inicialmente a estos pacientes un excelente pronóstico. Análisis recientes han discriminado la evolución favorable sólo en los protocolos que contienen asparaginasa. Esta característica sensibilidad a la asparaginasa también obje-tivada en estudios in vitro es sin embargo de causa descono-cida18_.

Niveles aumentados de hENT1

Dosis altas de citarabina han conseguido mejorar el pronósti-co de la LLA en niños y adultos pronósti-con t(4;11) que afecta al gen MLL19_{. Los niveles aumentados de hENT1 que transporta} citarabina a través de la célula parecen responsables de esta sensibilidad aumentada al arabinósido de citosina (Ara C). t(1;19)/E2A-PBX1

La LLA con t(1;19)/E2A-PBX1 era inicialmente considera-da de alto riesgo con esquemas estánconsidera-dar basados en antime-tabolitos. Sin embargo los regímenes intensivos actuales consiguen supervivencias libres de enfermedad cercanas al 90% comparables a los subtipos hiperdiploides.

Los perfiles de expresión génica con técnicas de microa-rrays de ADN, que hacen posible el análisis simultáneo de miles de genes, constituyen un importante avance en la

iden-tificación de alteraciones genéticas no conocidas cuya expre-sión tenga implicaciones pronósticas20_{y terapéuticas.}

Tratamiento

Se basa en esquemas de poliquimioterapia secuencial que combinan en distintas fases y a distinta intensidad de dosis los fármacos más activos. El objetivo es la rápida restaura-ción de la hematopoyesis normal, prevenrestaura-ción del desarrollo de clones resistentes, la profilaxis adecuada del SNC y la eli-minación de la enfermedad mínima residual mediante el tra-tamiento de consolidación. Se divide en varias fases: Inducción

La inducción estándar en la mayoría de los esquemas se basa en la administración combinada de vincristina, prednisona, as-paraginasa y un antraciclínico. Esta combinación obtiene re-misión completa (RC) en el 70%-85% de los casos con una duración media de 18 meses21_{. La incorporación de} ciclo-fosfamida y Ara C no incrementa la tasa de RC pero posi-blemente mejora la calidad de la remisión y son particular-mente útiles en el tratamiento inicial de determinados subtipos como LLA-T. La mortalidad en la inducción es menor del 10% en adultos y el riesgo de mortalidad aumen-ta con la edad hasaumen-ta un 20%-30% en mayores de 60 años. La principal causa de mortalidad es la infección, principalmen-te fúngica. La utilización de factores de crecimiento duran-te la inducción minimiza estas complicaciones y permiduran-te la utilización de regímenes más intensivos22_{. El 15%-20% de} los adultos con LLA no alcanzan RC tras la quimioterapia de inducción, siendo el 10% primariamente refractarios, ci-fra que con regímenes actuales más intensivos está disminu-yendo. Específicamente la intensificación de la inducción con Ara C a altas dosis y los regímenes con ciclofosfamida hiperfraccionada y metotrexato a altas dosis influyen en la duración de la remisión y supervivencia en T y LLA-B respectivamente23_.

Consolidación

El tratamiento de consolidación hace referencia a la rein-ducción modificada, programas de consolidación secuencial y trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). Las estrategias actuales establecen programas de consolidación adaptados al riesgo. La quimioterapia a altas dosis permite superar la resistencia a determinados fármacos y alcanzar ni-veles terapéuticos en líquido cefalorraquídeo (LCR).

Aunque existe controversia sobre la dosis óptima, el tra-tamiento con Ara C a altas dosis se incluye en la mayoría de esquemas de consolidación. Como hemos visto, algunos sub-grupos de LLA, t(4;11) y t(1;19), se benefician especialmen-te. Existe evidencia de que con dosis de 3 g/m2_{se alcanzan} niveles elevados de Ara C trifosfato en LCR. La utilización de metotrexato a altas dosis en esquemas de adultos está basa-da en la eficacia mostrabasa-da en los esquemas pediátricos, espe-cialmente en la prevención de recidivas sistémicas y testicu-lares así como su eficacia en la LLA con afectación del SNC. La combinación de altas dosis de Ara C y metotrexato du-rante la consolidación ha mostrado en diversos estudios

su-LEUCEMIAS AGUDAS EN EL ADULTO

TABLA 3

Factores de mal pronóstico en leucemias linfoblásticas agudas

Edad avanzada; >35->50->60 años

Recuento leucocitario: >10.000->30.000->100.000/106_/l

Respuesta tardía a la quimioterapia: >4 semanas

Cinética de respuesta: persistencia de blastos en sangre periférica el día +7 y en médula ósea el día +14

Subtipos inmunológicos: LLA-T, pre-T, pre-pre-B Anomalías genéticas: t(9;22), t(4;11)

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pervivencia libre de enfermedad del 32% con rango del 17%-48%.

Mantenimiento

Su objetivo es eliminar la enfermedad mínima residual (EMR) pero se desconoce la duración óptima del tratamien-to de mantenimientratamien-to. Los esquemas más utilizados combinan dosis diarias de 6-mercaptopurina, con metotrexato semanal y pulsos de vincristina y prednisona mensual durante 2-3 años (POMP). No existe aún una forma de mantenimiento están-dar probablemente porque está supeditada al desarrollo de métodos adecuados de detección de EMR pero su omisión se asocia a menor supervivencia libre de enfermedad (SLE)24_. En LLA-B no se administra mantenimiento pues las recidivas después del primer año en remisión son infrecuentes. Trasplante de progenitores hematopoyéticos

Varios estudios han comparado los resultados del trasplante alogénico de donantes emparentados frente al tratamiento con quimioterapia25,26_{. El tipo de TPH autólogo o alogénico} y el momento óptimo depende del grupo de riesgo:

1. Pacientes en el grupo de bajo riesgo (SLE 50% con quimioterapia): TPH alogénico sólo en recidiva y RC2.

2. Pacientes en el grupo de alto riesgo: trasplante alogé-nico en RC1 (SLE 30%-40%).

3. En pacientes de muy alto riesgo (Phi+) sin donante fa-miliar compatible se recomienda TPH de donante no empa-rentado en jóvenes y TPH autólogo en ancianos.

Estudios recientes sin embargo apuntan el posible beneficio para pacientes con riesgo estándar con TPH alogénico RC127_. Nuevas terapias

Con los regímenes de quimioterapia actuales se obtienen ci-fras de RC aproximadas del 90% y sin embargo SLE del 30%-40%. El pronóstico ha mejorado especialmente en de-terminados subtipos (LLA-T y LLA-B). Los pacientes con LLA Phi+ y otras alteraciones genéticas de alto riesgo siguen teniendo un pronóstico adverso por lo que son objeto de la mayoría de los estudios con nuevos fármacos (tabla 4). Los estudios de M.D. Anderson combinando imatinib con Hy-per-CVAD han mostrado resultados preliminares con eleva-das tasas de RC. Nuevos agentes (clofarabina, vincristina li-posomal), anticuerpos monoclonales (rituximab en LLA-B, alemtuzumab, anti-CD19, anti-CD22), y esquemas de acon-dicionamiento no mieloablativo seguidos de TPH constitu-yen las nuevas herramientas en el tratamiento de la LLA.

Leucemias mieloblásticas agudas

Desarrollo

El desarrollo de la LMA es la consecuencia de una cadena de acontecimientos secundarios a alteraciones genéticas en los precursores hematopoyéticos. El resultado es acumulación en médula ósea (MO) y sangre periférica (SP) de un elevado número de células mieloides anormalmente inmaduras que conservan intacta la capacidad de división y proliferación pero que han perdido la habilidad para diferenciarse en célu-las hematopoyéticas maduras.

Clasificación

Clasificación FAB e inmunofenotipo

Hasta hace poco, los distintos subtipos de LMA se esta-blecían de acuerdo a criterios morfológicos, citoquímicos e inmunológicos. En el 85% de los casos morfología y cito-química son suficientes para asignar correctamente la estirpe de los blastos leucémicos y agruparlos en subtipos FAB3, (ta-bla 5). En el 15% restante el inmunofenotipo proporciona la distinción entre LMA inmadura y LLA. Sin embargo, a di-ferencia de lo que ocurre en LLA el inmunofenotipo de las LMA ha mostrado que la mayoría de los blastos mieloides expresan de forma no sincrónica los marcadores de diferen-ciación y no permite establecer subgrupos específicos con implicación pronóstica ya que en muchos casos los antígenos de superficie no se correlacionan con las características morfológicas o citoquímicas. El inmunofenotipo es particu-larmente importante en el diagnóstico de determinados subtipos FAB: M0 (mínimamente diferenciada), M6

(eritro-ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

TABLA 4

Nuevas terapias en leucemias linfoblásticas agudas

Tipo Agente

Anticuerpos monoclonales Anti-CD20 (rituximab) Anti-CD52 (alemtuzumab) Inhibidores de tirosina kinasas Imatinib

Inhibidores de farnesyl transferasa Análogos de nucleósidos Clofarabina/nelarabina Otros Vincristina liposomal, Ara-C liposomal,

Asparraginasa pegilada, BCX1777 Ara C: arabinósido de citosina.

TABLA 5

Clasificación franco-americano-británica (FAB) de leucemia mieloblástica aguda. Características clínicas

Tipo FAB Características clínicas M0 ≥30% blastos>3% blastos MPO+, SBB+; CD33+, CD13+,

CD34±, TdT±

M1 ≥30% blastos≥3% blastos MPO+, SBB+; <10% de las células nucleadas de la MO son promielocitos o neutrófilos maduros M2 ≥30% blastos>3% blastos MPO+, SBB+; ≥10% de las células

nucleadas de la MO son promielocitos o neutrófilos maduros; t(8;21)

M3 ≥30% blastos y promielocitos anómalos. Intensa MPO+, SBB+; promielocitos y blastos con bastones de Auer; t(15;17) M4 ≥30% mieloblastos, monoblastos y promonocitos. ≥20% células

monocíticas en MO. ≤5x109_{/l monocitos en SP.}

≥20% neutrófilos y precursores en MO. Monocitos NSE+. Inv(16)

M5a ≥80% células monocíticas (monoblastos). Monoblastos y promonocitos NSE+. Monoblastos MPO-y SBB-M5b ≥80% células monocíticas (predominan promonocitos).

Monoblastos y promonocitos NSE+. Promonocitos pueden ser MPO+y SBB+ M6 ≥50% precursores eritroides. ≥30% de precursores

no eritroides son mieloblastos. Bastones de Auer en mieloblastos. Precursores eritroides displásicos son PAS+ M7 ≥30% blastos. ≥50% de las células son megacarioblastos por

morfología o microscopio electrónico. CD41+, CD61+ NSE: esterasas no específicas; MPO: mieloperoxidasa; SBB: Sudán negro; TdT: deoxinucleotidil transferasa terminal; MO: médula ósea; SP: sangre periférica; PAS: reacción del ácido peryódico de Schiff.

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leucemia) y M7 (leucemia megacarioblástica) y en la detec-ción de la enfermedad mínima residual.

Bases genéticas

Al igual que en la LLA las alteraciones genéticas en la LMA pueden implicar la pérdida de genes de supresión tumoral (p53) y la mutación de oncogenes (ras). Sin embargo la iden-tificación de anomalías cromosómicas específicas recurrentes ha proporcionado una nueva vía en el conocimiento de las LMA y su naturaleza heterogénea. Muchas de estas translo-caciones afectan al grupo de factores de transcripción del core binding factor (CBF)28_{(fig. 4) cuyos componentes funcionan} como un heterodímero con dos subunidades: α en contacto con el ADN y β que favorece el contacto de la subunidad α. Ambas subunidades contienen factores reguladores de la función de genes diana implicados en la diferenciación celu-lar. Las translocaciones más frecuentemente implicadas son: AML1-ETO en la t(8;21)(q22;q22). Constituye la prime-ra tprime-ranslocación recurrente identificada, en asociación al subtipo FAB M229_.

CBFβ-MYH1 en la inv(16)(p13q22) y la t(16;16) (p13; q22). Observadas en el subtipo M4Eo.

AML1 y CBFβ son esenciales para la hematopoyesis y am-bos son requeridos para el correcto funcionamiento del he-terodímero CBF.

Familia RARα. PML-RARα en t(15;17)(q22;q11-12), y con menos frecuencia PLZF-RARα en la t(11;17)(q23;q12) y NPM-RARα en la t(5;17)(q35-q12), constituyen la marca ci-togenética de LMA M3. EL tránscrito de fusión resultante de las translocaciones que implican al receptor del ácido retinoi-co (RAR) afecta a la capacidad de diferenciación de las células hematopoyéticas y constituyen a su vez una diana terapéutica singular ya que con ácido todo-trans-retinoico (ATRA) es po-sible inducir la diferenciación del clon maligno30_.

Familia MLL. Al igual que en LLA, las translocaciones que afectan a la banda cromosómica 11q23, se han descrito en LMA31_{. Hasta 30 cromosomas recíprocos participan en estas} translocaciones recurrentes. Constituyen la anomalía

genéti-ca más frecuente en leucemias agudas en niños aunque se de-tectan también en adultos en especial en LMA secundarias a tratamiento quimioterápico previo. Se asocian a subtipo FAB M4 y M5 con coexpresión frecuente de marcadores linfoides, lo que sugiere que los reordenamientos MLL afectan a una célula progenitora pluripotencial o a una vía común en la di-ferenciación linfoide y mieloide.

Por último, las pérdidas o ganancias de material cromosómi-co (5q-7q-trisomía 8...) cromosómi-contribuyen a la leucemogénesis (leu-cemias secundarias).

Clasificación de la OMS: etiología y nuevos criterios para la clasificación de las LMA

La clasificación de la OMS4_{(tabla 6) define 4 categorías: a)} LMA con anomalías cromosómicas recurrentes; b) LMA con displasia multilineal; c) LMA relacionada con el tratamiento y d) LMA no incluida en otras categorías (fig. 5). La tres pri-meras categorías reconocen la importancia de diversos facto-res en la biología del proceso leucémico y su correlación con la respuesta al tratamiento y la supervivencia. En la tabla 7 se resumen los subtipos con anomalías cromosómicas recurren-tes. Las LMA con displasia multilineal afectan a individuos de edad avanzada y se asocian frecuentemente a anomalías citogenéticas desfavorables: -/del (7q), -5/ del (5q). Presen-tan asimismo una elevada incidencia de la glucoproteína aso-ciada a multirresistencia a fármacos (MDR1) y la respuesta al tratamiento es menos favorable que en el grupo anterior. El grupo de LMA relacionadas con el tratamiento son similares en pronóstico y alteraciones genéticas a las LMA de novo con displasia multilineal y se asocian a tratamiento alquilante

CBF Genes diana AML1 AML1-ETO AML1-EAP/MDS1/EVI1 TEL-AML1 CBF_β CBF_β-MYH11

Fig. 4. Core binding factor (CBF)

TABLA 6

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de leucemias mieloblásticas agudas

LMA con anomalías citogenéticas recurrentes LMA con t(8;21)(q22;q22) (AML1/ETO)

LMA con eosinófilos anómalos en MO inv (16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22) LA promielocítica con t (15;17)(q22;q11) (PML/RARα) y variantes LMA con anomalías en 11q23 (MLL)

LMA con displasia multilineal Después de un SMD o SMD/SMP Sin antecedente de SMD

LMA y SMD relacionados con el tratamiento Relacionadas con agentes alquilantes

Relacionadas con inhibidores de la topoisomerasa II Otros tipos

LMA no categorizada LMA mínimamente diferenciada LMA sin maduración LMA con maduración L aguda mielomonocítica L aguda monocítica y monoblástica L aguda eritroide

L aguda megacarioblástica L aguda basofílica Panmielosis con mielofibrosis Sarcoma mieloide

SMD: síndrome mielodisplásico; SMP: síndrome mieloproliferativo; LMA: leucemia mieloblástica aguda; MO: médula ósea.

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previo. Por último el cuarto grupo hace referencia a subgru-pos FAB no categorizables en los tres grusubgru-pos previos y que en el futuro con nuevas técnicas como los perfiles de expre-sión genética mediante microarrays de ADN, se irá disgre-gando en nuevas categorías de pronóstico similar. Al igual que en LLA, la OMS aporta una modificación en el requisi-to del número de blasrequisi-tos en MO para el diagnóstico de LMA siendo a partir de entonces ≥ 20%.

Factores pronósticos

La edad es un factor pronóstico independiente en LMA. Otros factores pronósticos comunes a los distintos subtipos

son la rapidez en alcanzar RC (con uno o dos ciclos de in-ducción) y el elevado recuento leucocitario al diagnóstico. Las características citogenéticas han permitido establecer tres subgrupos pronósticos: a) favorable (probabilidad de re-cidiva <25% y supervivencia del 70% a 4 años), b) interme-dio (probabilidad de recidiva <50% y supervivencia del 40%-50% a 4 años) y c) adverso (probabilidad de recidiva >70% y supervivencia <20% a 4 años). Pero la reciente identificación de marcadores moleculares disecciona estos grandes grupos, especialmente el heterogéneo grupo de pronóstico interme-dio32,33_{. Así, las duplicaciones internas en tándem de FLT3} (FLT3-ITDs) son reconocidas como la anomalía genética más frecuente en LMA (15%-30% de pacientes) y se asocian con un mayor riesgo de recidiva y supervivencia reducida. Muchos pacientes del subgrupo de riesgo intermedio tienen mutaciones de FLT334_{. Otras mutaciones que afectan al gen} supresor tumoral p53 y la sobreexpresión de BCL2 definen LMA de mal pronóstico.

Tratamiento

El tratamiento de la LMA comienza por un diagnóstico pre-ciso. Los avances en análisis citogenético y molecular son en la actualidad herramientas fundamentales para identificar subgrupos pronósticos en este heterogéneo grupo de patolo-gías. El tratamiento actual consiste en una fase inicial de in-ducción a la remisión y una fase postinin-ducción cuyo objetivo es erradicar enfermedad residual “oculta”.

Tratamiento de inducción

Desde su introducción, las antraciclinas (daunorrubicina, ida-rrubicina, etc.) y la citarabina constituyen la piedra angular en el tratamiento de inducción de las LMA del adulto. La mayoría de los esquemas terapéuticos actuales incluyen estos fármacos con pequeñas variaciones como incorporación de un tercer agente (etopósido) o sustitución de las antraciclinas por mitoxantrone o amsacrina. Estas combinaciones inducen remisión completa en el 70%-80% de los casos en pacientes menores de 60 años32_{. Los esfuerzos realizados para mejorar} estas cifras mediante fármacos que alteran la sobreexpresión de la glucoproteína P (P-gp), marcador característico de la resistencia a la quimioterapia, como ciclosporina o su análo-go PSC833, no han obtenido en la práctica los resultados

ob-ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

LMA sin otra categorización

No LMA con anomalías

citogenéticas recurrentes ¿Tiene displasia multilineal? Sí No LMA relacionada con tratamiento ¿Cumple criterios de LMA?

LMA SMD u otra patología

Sí No ¿Tiene antecedentes de exposición a quimioterapia? Sí No ¿Tiene t(8;21), inv(16), t(16;16), t(15;17), o morfología de M3 o reordenamiento 11q23/MLL?

LMA con displasia multilineal

Sí

Fig. 5. Categorización de leucemias mieloblásticas agudas (LMA) según la Organización Mundial de la Salud. SMD: síndrome mielodisplásico.

TABLA 7

Leucemia mieloblástica aguda con anomalías citogenéticas recurrentes

Epidemiología Clínica Morfología/ Citoquímica Inmunofenotipo Genética Pronóstico LMA con t(8;21)(q22;q22) 5%-12%. Jóvenes Sarcomas granulocíticos M2 CD13, CD33; MPO AML1/ETO Buen pronóstico

Coexpresión CD19 con Ara-C HD

LMA con inv(16)(p13;q22) 10%-12%. Jóvenes En ocasiones sarcomas M4 CD13; CD33; MPO CBFβ/MYH11 Buen pronóstico

T(16;16)(p13;q22) granulocíticos Frecuente eosinofilia Marcadores monocíticos con Ara-C HD

(CD14, CD11b, CD11c)

LMA t(15;17) (q22;q12) 5%-8%. Adultos CID M3 y M3v CD13 (heterogéneo), CD33, PML/RARα Buen pronóstico

y variantes mediana edad MPO, CD34-, HLA DR- con ATRA

Coexpresión CD2 y CD9 y antraciclinas LMA con anomalías de 11q23 5%-6%. Niños y CID. Infiltración M4 y M5 CD33, CD13, MPO

secundarias de adultos extramedular Marcadores monocíticos MLL Adverso

(CD14, CD11b, CD11c)

LMA: leucemia mieloblástica aguda; CID: coagulación intravascular diseminada; MPO: mieloperoxidasa; HLA: antígeno leucocitario común; Ara C: arabinósido de citosina; ATRA: ácido todo-trans-retinoico.

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servados en estudios in vitro. Otra estrategia consiste en la “sensibilización” de los blastos leucémicos a los quimioterá-picos dependientes del ciclo celular (citarabina) mediante la administración concomitante de factor estimulante de colo-nias granulocíticas (G-CSF) o factor estimulante de colocolo-nias granulocítico/monocitarias (GM-CSF)35_{. La observación de} que su administración puede incrementar los niveles intrace-lulares del metabolito activo de la citarabina ha sido objeto de estudios aleatorizados y los resultados apuntan a un in-cremento en la SLE en los pacientes sensibilizados con G-CSF, particularmente en el subgrupo de riesgo intermedio. Estas observaciones han revitalizado el papel antileucémico de los factores estimulantes de colonias.

Criterios de respuesta

Alcanzar la RC es el requisito básico para una supervivencia prolongada a largo plazo. La tradicional definición de RC ha sido cuestionada recientemente con la utilización de regíme-nes más intensivos y la detección de marcadores genéticos y moleculares en el diagnóstico. El análisis reciente de 1.250 pacientes tratados con protocolos actuales ha confirmado que el porcentaje de blastos (<5%) en médula ósea mediante estudio morfológico y la ausencia de infiltración extramedu-lar tras la quimioterapia de inducción son aun hoy los prin-cipales determinantes en el pronóstico a largo plazo (SLE y riesgo de recidiva)36_.

Tratamiento posremisión

En los últimos 20 años se ha producido un cambio de estra-tegia postremisión, desde un mantenimiento prolongado ha-cia la intensificación secuenha-cial, escalando dosis en 4-6 me-ses, basada en altas dosis de citarabina o acondicionamiento a altas dosis seguido de trasplante autólogo o alogénico de progenitores hematopoyéticos.

Trasplante autólogo. Ningún estudio prospectivo ha de-mostrado el beneficio del autotrasplante en determinados subgrupos pronósticos en supervivencia global y SLE37_. Trasplante alogénico. Constituye hoy en día el tratamiento antileucémico más poderoso en pacientes con LMA en remisión. Los estudios prospectivos en pacientes que reciben un tras-plante alogénico no se basan en una auténtica aleatorización ya que dependen de la existencia de un donante antígeno leucocitario común (HLA) idéntico. La indudable ventaja en SLE y supervivencia global (SG) se ve empañada por la mor-bimortalidad del procedimiento (10%-25%), estrechamente relacionada con la edad del paciente. En la práctica actual, en los pacientes con subtipos de buen pronóstico basado en la citogenética (riesgo de recidiva < 25%), no se ha demostra-do beneficio en SG y SLE con trasplante alogénico, sin em-bargo en el grupo de pronóstico intermedio (40%-50% reci-divas) y mal pronóstico (riesgo de recidiva del 70%-80%) la eficacia antileucémica del aloinjerto prevalece sobre la mortalidad relacionada con el trasplante, especialmente en pacientes jóvenes. El trasplante alogénico de donante no em-parentado tiene indicaciones limitadas (LMA de mal pronós-tico en RC1, LMA en RC2 y RC3 o recidiva precoz)38_{. Los} protocolos actuales con acondicionamiento no mieloablativo

están siendo investigados en la actualidad con la idea de re-ducir la mortalidad relacionada con el trasplante y constitu-yen una alternativa prometedora aún en el ámbito experi-mental.

Tratamiento en pacientes mayores de 60 años

Son el grupo mayoritario en LMA pero a pesar de los avan-ces en el tratamiento en los últimos 20 años, los resultados en este grupo siguen siendo decepcionantes (20% de super-vivencia a 2 años y 10% en 4-5 años). Los antecedentes de mielodisplasia, la frecuente sobreexpresión de MDR y la prevalencia de cariotipos desfavorables, son causas biológicas que condicionan el pronóstico a las que hay que añadir la li-mitada capacidad de tolerancia de protocolos intensivos. Por este motivo existe un creciente interés en aplicar las nuevas terapias y los regímenes de acondicionamiento no mieloa-blativos en este grupo de pacientes.

Tratamiento de la LMA promielocítica

Representa el 10%-15% de las LMA en adultos y tiene es-peciales características que la convierten en la LMA con ma-yor potencial curativo (70%-80% de supervivencia a 5 años) cuando en el pasado se caracterizaba por su elevada mortali-dad en la inducción. La presencia de la t(15;17) y la forma-ción del tránscrito de fusión PML-RARα permite un diag-nóstico preciso y proporciona un marcador único para el seguimiento molecular y la identificación de enfermedad mí-nima residual. Hasta los años 80 el tratamiento de inducción de LMA M3 no difería de los otros subtipos. El estándar ac-tual combina el ATRA con antraciclinas explotando el meca-nismo de diferenciación celular como tratamiento antileucé-mico39,40_{. Durante el tratamiento de inducción un agresivo} soporte transfusional es crítico para reducir la mortalidad en la inducción en relación con la coagulación intravascular di-seminada. La consolidación se basa de nuevo en la combina-ción de antraciclinas y ATRA y el mantenimiento incluye es-quemas utilizados en LLA (POMP). Los pacientes que recidivan pueden alcanzar una segunda remisión molecular con trióxido de arsénico. El trasplante autólogo está indica-do en RC2 (molecular) y el trasplante alogénico se reserva para aquellos casos con persistencia del tránscrito de fusión PML-RARα. Algunas cuestiones aún por definir constituyen el beneficio del trióxido de arsénico en la inducción y las po-sibilidades de combinación de ATRA, trióxido de arsénico y anti-CD33.

Perspectivas futuras

En las últimas décadas, la investigación en torno al trata-miento de las LMA se centraba en el desarrollo de nuevos re-gímenes de quimioterapia y la mejora del tratamiento de so-porte. En la actualidad el conocimiento de la biología de transformación neoplásica abre una nueva vía de investiga-ción para la identificainvestiga-ción de dianas terapéuticas y el desa-rrollo de nuevos agentes con toxicidad limitada. Agentes hi-pometilantes y moduladores de las vías de señalización celular o anticuerpos monoclonales son algunos prometedo-res ejemplos.

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11. Rubnitz JE, Behm FG, Downing JR. 11q23 rearrangements in acute leu-kaemia. Leukemia 1996;10:74.

✔

12.

••

Faderl S, Jeha S, Kantarjian H. The biology and therapy of adult acute lymphoblastic leukaemia. Cancer 2003;98(7):1337-54.

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