Terapia farmacológica
ALASTAIR J.J. WOOD, M.D., Editor
La disfunción eréctil
Tom F. Lue, M.D.
La disfunción eréctil se define como la incapacidad de conseguir y mantener una erección suficiente para permitir un coito sexual satisfactorio.1 Se ha calculado que afecta a unos 20 o 30 millones de hombres en los Estados Unidos.2,3 Puede estar ocasionada por daño
psicológico, neurológico, hormonal, arterial o caverno-so o ser consecuencia de una combinación de estos fac-tores. En este artículo proporcionamos una breve visión general de la fisiología de la erección y de la fisiopato-logía de la disfunción eréctil, seguida de una discusión sobre el tratamiento farmacológico para este trastorno.
La fisiología de la erección del pene
La erección del pene es un suceso neurovascular modulado por factores psicológicos y por el estado hormonal. Durante la estimulación sexual, los impulsos nerviosos causan la liberación de neurotransmisores de las terminaciones nerviosas cavernosas y de los facto-res de relajación de las células endoteliales del pene, ocasionando la relajación del músculo liso en las arte-rias y arteriolas que nutren al tejido eréctil y un aumen-to del flujo sanguíneo en el pene. Al mismo tiempo, la relajación del músculo liso trabecular aumenta la dis-tensibilidad de los sinusoides, facilitando el llenado rápido y la expansión del sistema sinusoidal (Fig. 1). El plexo venular de la subtúnica está por tanto comprimi-da entre la trabécula y la túnica albugínea, ocasionando una oclusión casi total de la salida del flujo venoso.4,5
Estos sucesos atrapan la sangre dentro del cuerpo
cavernoso y levantan el pene de una posición depen-diente a una posición erecta, con una presión intraca-vernosa de aproximadamente 100 mmHg (en la fase de erección completa).
Durante la masturbación o el coito, ambas dos cosas desencadenan el reflejo bulbocavernoso, los músculos isquiocavernosos comprimen fuertemente la base de la cuerpo cavernoso llena de sangre y el pene se pone aún más duro, con una presión intracavernosa que alcanza varios cientos de milímetros de mercurio (la fase de erección rígida). Durante esta fase, la entra-da y salientra-da de fluido sanguíneo cesa temporalmente.6 El desentumecimiento puede ser el resultado del cese de la liberación de neurotransmisor, de la irrupción de unos segundos mensajeros a través de las fosfodieste-rasas o de la descarga simpática durante la eyaculación. La contracción del músculo liso trabecular reabre los canales venosos, la sangre atrapada es expulsada y vuelve la flacidez.
La neurofisiología de la erección del pene
El pene está inervado por nervios autónomos y somáticos. En la pelvis, los nervios simpáticos y para-simpáticos se fusionan para formar los nervios caver-nosos, que se introducen en el cuerpo cavernoso, cuer-po escuer-ponjoso y el glande para regular el flujo sanguí-neo durante la erección y el desentumecimiento. El
Este artículo se ha publicado en la revista The New England Journal of Medicine, 2000
componente somático, el nervio pudendo, es responsa-ble de la sensación del pene y de la contracción y rela-jación de los músculos estriados extracorpóreos (bulbo-cavernosos e isquio(bulbo-cavernosos).
Flacidez del pene
El mantenimiento de músculo liso intracorpóreo en un estado semicontraído (Fig. 2), es el resultado de
tres factores: la actividad intrínseca miogénica,7 la transmisión neuroadrenérgica,8 y los factores de
con-tracción derivados del endotelio, tales como la prosta-glandina F2_ y las endotelinas. 9,10
La erección del pene
El óxido nítrico liberado durante la neurotransmi-sión no adrenérgica y no colinérgica y por el endotelio
Figura 1. Anatomía y Mecanismo de la Erección del Pene.
Los nervios cavernosos (autonómicos), que viajan posterolateralmente hacia la próstata, entran en el cuerpo cavernoso y el cuer-po escuer-ponjoso para regular el flujo sanguíneo peneano durante la erección y el desentumecimiento. Los nervios dorsales (somá-ticos), que son ramas de los nervios pudendos, son responsables principalmente de la sensación peneana. Los mecanismos de erección y flacidez se muestran en las imágenes superiores e inferiores respectivamente. Durante la erección, la relajación del músculo liso trabecular y la vasodilatación de las arteriolas ocasionan un aumento del flujo sanguíneo, que expande los espa-cios sinusoidales para alargar y ensanchar el pene. La expansión de los sinusoides comprime el plexo venular subtunical con-tra la túnica albugínea. Además, el estiramiento de la túnica comprime las venas emisarias, reduciendo así al mínimo el flujo sanguíneo de salida. En el estado de flacidez, el flujo de entrada a través de las arterias helicinas contraídas y tortuosas es míni-mo y hay un flujo de salida libre vía el plexo venular subtunical.
Próstata Nervio cavernoso (autonómico) Vena dorsalprofunda Vena dorsalprofunda Arteria dorsal
Arteria dorsal Nervio dorsal
(somático Nervio dorsal (somático Arteria circunfleja Vena circunfleja Erecto Espacios sinusoidales Espacios sinusoidales Flácido Túnica albugínea Cuerpo cavernoso Arteria cavernosa Arterias helicinas Músculo liso trabecular Plexo venular subtunical
Figura 2. Mecanismo molecular de la contracción del músculo liso peneano.
La noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpáticas y las endotelinas y prostaglandina F2_ del endotelio, activan los receptores de las células del músculo liso para iniciar la cascada de reacciones que ocasionan la elevación de las concentracio-nes de calcio intracelular y la contracción del músculo liso. La proteína Cinasa C es un componente regulador del calcio inde-pendiente, fase sostenida de respuestas contráctiles inducidas por los agonistas.
es probablemente el principal neurotransmisor que media en la erección del pene.11,12Dentro del músculo, el óxido nítrico activa una guanilil ciclasa soluble, que eleva la concentración intracelular de guanosina cíclica monofosfato (GMP). La GMP cíclica a su vez activa a una proteína cinasa específica, que produce la fosforila-ción de ciertas proteínas y canales de iones, ocasionando la apertura de canales de potasio y la hiperpolarización de la membrana celular-muscular, secuestro de calcio intracelular a través del retículo endoplasmático y blo-queo del flujo de calcio por la inhibición de los canales
de calcio. La consecuencia es una caída de las concen-traciones de calcio citosólico y la relajación del músculo liso (Fig. 3). Durante el regreso al estado de flacidez, el GMP cíclico es hidrolizado a GMP por la fosfodiestera-sa tipo 5. También se encuentran otras fosfodiesterafosfodiestera-sas en el cuerpo cavernoso pero no parece que tengan un papel importante en la erección. La comunicación entre la células musculares lisas tiene lugar a través de espa-cios en las uniones de las membranas de células adya-centes, lo que permite el paso de iones y de segundos mensajeros para sincronizar la actividad muscular.13
Adernérgico Noradrenalina Proteina G Efector (Fosfolipasa C) Diacilglicerol Estimulación Inhibición Protein cinasa C Ca2+ Inactivo Activo Célula muscular lisa Contracción del músculo liso Célula endotelial Receptores Endotelio Prostaglandina F2_ Adenil ciclasa Inositol trifosfato aumentado Miosina cinasa de cadera ligera AMPc disminuido Retículo endoplasmático Fosforilación de la miosina de cadera ligera
Circulación de los puenyes de miosina a lo largo de la actina
Calmodulin/Ca2+ miosina cinasa de cadera ligera
Calmodulin/ Ca2+
Aumentado Ca2+
Figura 3. (pagina de enfrente) Mecanismo molecular de la relajación del músculo liso peneano
El AMP cíclico (AMPc) y el GMP cíclico (GMPc), los segundos mensajeros intracelulares mediadores de la relajación del mús-culo liso, activan sus protein cinasas específicas, que producen la fosforilación de ciertas proteínas para causar la apertura de los canales de potasio, cerrando los canales de calcio y el secuestro del calcio intracelular por el retículo endoplasmático. La caída resultante del calcio intracelular lleva a la relajación del músculo liso. El sildenafilo inhibe la acción de la fosfodiestera-sa (PDE) tipo 5, aumentando así la concentración intracelular de GMPc. La papaverina es un inhibidor no específico de la fos-fodiesterasa. La GTP significa guanosina trifosfato, y eNOS óxido nítrico sintetasa endotelial.
Nervio cavernoso Adrenérgico
Colinérgico Acetilcolina Forskolin Prostaglandina E1 Inositol trifosfato aumentado Receptores Proteina G Adenil ciclasa L-arginina AMPc PDE 2, 3, 4 ATP ONSe 5’AMP 5’GMP PDE 5 GTP cGMP Papaverina Ca2+ disminuido Ca2+ Ca2+ O2 Ca2+ K+ Ca2+ Óxido nítrico GMPc-protein cinasa específica La cabeza de la miosina se separa de la actina Relajación del músculo liso Guanilil ciclasa Sildenafilo Papaverina Zaprinast Estimulación Inhibición Nervio cavernoso Retículo endoplasmático AMPc- protein cinasa específica Célula muscular lisa Célula endotelial
Patofisiología de la disfunción eréctil
La disfunción eréctil puede clasificarse como psico-génica, orgánica (neuropsico-génica, hormonal, arterial, caver-nosa o inducida por fármacos), o mezcla de psicogénica y orgánica (Tabla 1). Esta última forma es la más común. Disfunción eréctil psicogénica
Causas comunes de disfunción eréctil psicogénica incluyen la presencia de ansiedad, la tirantez en la rela-ción, la falta de estímulo sexual y los trastornos
psi-quiátricos conocidos, tales como depresión y esqui-zofrenia. La fuerte asociación entre depresión y dis-función eréctil ha sido confirmada en dos estudios recientes.14,15 En los hombres con esquizofrenia, el problema más notificado es la disminución de la libi-do; los fármacos neurolépticos mejoran la libido pero conducen a dificultades para la erección, el orgasmo y la satisfacción sexual.16
Disfunción eréctil neurogénica
Los trastornos neurológicos, enfermedades tales
Tabla 1. Clasificación y causas frecuentes de disfunción eréctil.
Categoría de disfunción eréctil Trastornos frecuentes Fisiopatología
Psicogénica Presencia de ansiedad Pérdida de libido, sobreinhibición o
Problemas en la relación secreción de óxido nítrico dañada Estrés psicológico
Depresión
Neurogénica Accidente vascular cerebral o Incapacidad para iniciar el impulso
enfermedad de Alzheimer Lesiones en la médula espinal Cirugía pélvica radical Neuropatía diabética Lesión pélvicas
nervioso o interrupción de la transmisión neuronal.
Hormonal Hipogonadismo Pérdida de libido y liberación
Hiperprolactinemia inadecuada de óxido nítrico
Vascular (arterial o Arteriosclerosis Flujo arterial inadecuado o
cavernosa) Hipertensión venoclusión dañada
Diabetes mellitas Traumatismo
Enfermedad de Peyronie Inducida por fármacos Fármacos antihipertensivos y
antidepresivos Supresión central
Antiandrógenos Disminución de la libido
Abuso de alcohol Neuropatía alcohólica
Consumo de tabaco Insuficiencia vascular
Causada por otras Edad avanzada Habitualmente multifactorial,
enfermedades sistémicas Diabetes mellitus ocasionando disfunciones
y por el envejecimiento Problemas renales crónicos neurales y vasculares
como el Parkinson, el Alzheimer, el accidente vascular cerebral y traumas cerebrales causan a menudo disfun-ciones eréctiles por disminución de la libido o por impe-dir el inicio de una erección. En hombres con lesiones en la médula espinal, el grado de funcionalidad eréctil depende enormemente de la naturaleza, localización y extensión de la lesión. La participación sensitiva de los genitales es esencial para conseguir y mantener una erec-ción de reflexogénica, y esto se convierte más importan-te a medida que los efectos de los estímulos psicológicos amainan con la edad.
Causas hormonales de disfunción eréctil
El déficit de andrógenos disminuye las erecciones nocturnas y la libido. No obstante, se mantiene la erec-ción como respuesta a una visión sexualmente estimulan-te se mantiene en hombres con hipogonadismo, demos-trando que los andrógenos no son esenciales para la erec-ción.17La hiperprolactinemia de cualquier causa ocasio-na disfunciones tanto reproductivas como sexuales, pues-to que la prolactina inhibe la actividad central dopami-nérgica y, por tanto, la secreción de la hormona liberado-ra de gonadotrofina, ocasionando hipogonadismo hipo-gonadotrófico.
Causas vasculares de disfunción eréctil
Los factores de riesgo más frecuentes asociados con la insuficiencia generalizada arterial del pene incluyen hipertensión, hiperlipidemia, consumo de tabaco, diabe-tes mellitus e irradiación pélvica.18,19La estenosis focal de la arteria peneana común ocurre, con más frecuencia, en hombres que han sufrido traumatismos pélvicos no punzantes o traumatismos perineales (por ejemplo, acci-dentes de bicicleta).18En los hombres que sufren hiper-tensión, el daño en la función eréctil no es por un aumen-to de la presión arterial en sí misma, sino por las lesiones estenóticas arteriales asociadas.20
El fallo de las venas al cerrarse durante una erección (disfunción venooclusiva) puede causar disfunción eréc-til.21La disfunción venooclusiva puede estar causada por la formación de grandes canales venosos drenando el cuerpo cavernoso, por cambios degenerativos en la túni-ca albugínea (debido a la enfermedad de Peyronie, edad
Figura 4. Acercamiento al Diagnóstico y Tratamiento de la Disfunción Eréctil. Recogida de la historiaclínica Examen físico Pruebas de laboratorio Terapia andrógena Remitido a especialistas para evaluación y tratamiento Preferencia del paciente o contra-indicación de sildenafilo Modificación del estilo de vida Cambio de medicación Evaluación cardiológica Remitir al departamento de urología
Dispositivo de constricción por vacío o
Terapia transuretral o
Inyección intracavernosa
Cirugía vascular del pene o Implante de pene Terapia oral Toma compartida de decisiones Hipogonadismo Síntomas cardiacos Insatisfacción con el resultado Insatisfacción con el resultado
Insatisfacción con el resultado
Problema complejo Valoración
• Hallazgos clíniclamente significativos
• Objetivos y preferencias del paciente (y de su pareja) Educación
• Sexual, fisiológica y fisiopatológica Consejo
• Opciones diagnóstica y terapéuticas
Evaluación y tratamiento para hombres con disfunción eréctil
avanzada o diabetes mellitas) o a daños traumáticos (fractura de pene), alteraciones estructurales en el mús-culo liso cavernoso y el endotelio, pobre relajación del músculo liso trabecular (en hombres con ansiedad y con excesivo tono adrenérgico22) y comunicaciones resultantes de una corrección quirúrgica de priapismo. Disfunción eréctil inducida por fármacos
Se ha informado de que muchos medicamentos cau-san disfunción eréctil. Las vías de neurotransmisión cen-tral, incluyendo las vías serotoninérgicas, noradrenérgi-cas y dopaminérginoradrenérgi-cas involucrados en la función sexual, pueden verse alteradas por antipsicóticos, antidepresivos y fármacos antihipertensivos de acción central.
Los fármacos bloqueadores _–andrenérgicos pueden causar disfunciones eréctiles potenciando la actividad _1-adrenérgica en el pene. Se ha reportado que los diuréticos tiazídicos producen disfunción eréctil, pero se desconoce la causa. La espironolactona puede causar fallos eréctiles así como ginecomastia y disminución de la libido.
El consumo de cigarrillos puede inducir vasocons-tricción y fuga venosa peneana debido a su efecto con-tráctil sobre el músculo liso cavernoso.23El alcohol en pequeñas cantidades mejora la erección y aumenta la libido por su efecto vasodilatador y la supresión de la ansiedad; no obstante, grandes cantidades pueden
cau-sar una sedación central, disminución de la libido y dis-función eréctil transitoria. El alcoholismo crónico puede causar hipogonadismo y polineuropatía, que podrían afectar al funcionamiento nervioso peneano.24 Se ha reportado que la cimetidina, un antagonista de los receptores H2 de la histamina, reduce la libido y causa fallos eréctiles; actúa como un antiandrógeno y puede causar hiperprolactinemia.25 Otros fármacos que se sabe que causan disfunciones eréctiles son los estróge-nos y los fármacos con acción antiandrogénica, tales como el ketoconazol y el acetato de ciproterona. La disfunción eréctil debida a otras enfermedades sis-témicas y al envejecimiento
La función sexual decae progresivamente en los hombres sanos cuando envejecen. Por ejemplo, aumenta el periodo de latencia entre la estimulación sexual y la erección, las erecciones son menos rígidas, la eyacula-ción es menos enérgica, disminuye el volumen de la eya-culación y se alarga el periodo refractario entre las erec-ciones.26También hay una disminución en la sensibili-dad del pene frente la estimulación táctil,27una
disminu-ción en las concentraciones séricas de testosterona28y un aumento del tono del músculo cavernoso.22
Alrededor del 50 por ciento de los hombres con diabetes mellitus crónica tienen disfunciones eréctiles. Además de afectar a pequeños vasos sanguíneos, la
Prueba Indicaciones
Combinación de inyección peneana de un Valoración de la función vascular peneana.
vasodilatador y estimulación sexual Prueba terapéutica para los hombres que escojan terapia intracavernosa. Ultrasonografía duplex (color) Valoración de la función vascular y evaluación de la enfermedad de
Peyronie.
Cavernosografía Hombres jóvenes con fuga venosa congénita o traumática.
Arteriografía pélvica Hombres jóvenes con insuficiencia arterial traumática.
Monitorización peneana nocturna (Sistema Diferenciación entre la disfunción eréctil psicogénica y la orgánica. Ambulatorio de Rigidez y Tumescencia
RigiScan, Timm Medical, Minneapolis)
diabetes puede afectar a las terminales nerviosas caver-nosas y a las células endoteliales, ocasionando un défi-cit de neurotransmisores.11La insuficiencia renal
cróni-ca se ha asociado frecuentemente con una disminución de la función eréctil, problemas con la libido e
infertili-dad. El mecanismo es probablemente multifactorial, involucrando unas concentraciones séricas bajas de tes-tosterona, insuficiencia vascular, el uso de múltiples medicamentos y la neuropatía autonómica y somáti-ca,29y el estrés psicológico. Los hombres con angina,
Tratamiento Coste Ventajas Desventajas Recomendaciones
Terapia psicológica Entre 50$ y No invasivo. Lleva tiempo. Tratamiento de primera línea.
150$ por Involucra a la pareja. Resistencia del Se puede combinar con otros
sesión Curativo. paciente. tratamientos.
Sildenafilo oral 10$ por Dosificación oral. Las enfermedades Tratamiento de primera línea.
dosis Efectivo. cardiovasculares Contraindicado con nitratos.
son una contraindicación para algunos hombres. 1-Hora de espera
Alprostadil 25$ por Terapia local. Moderadamente Tratamiento de segunda
transuretral dosis Escasos efectos efectivo (43-60% línea.
secundarios con Actis*).
sistémicos. Requiere entreno en
la consulta.
Causa dolor peneano.
Alprostadil Entre 5$ y Muy efectivo Requiere inyección. Tratamiento de segunda
intracavernoso o 25$ por (hasta un 90%). Alto porcentaje de línea.
mezcla de dosis Escasos efectos abandonos.
fármacos† secundarios Puede causar
sistémicos. priapismo o fibrosis. Causa dolor peneano.
Dispositivo Entre150$ Es el menos caro. Erección antinatural. Tratamiento de segunda constrictor de vacío y 450$ por No tiene efectos Causa petequia. línea.
dispositivo secundarios Causa insensibilidad
sistémicos (20%).
Eyaculación atrapada.
Tratamiento Entre Muy efectivo. Erección antinatural Para hombres insatisfechos
quirúrgico 8.000$ y (dispositivo semirígido). con el tratamiento médico.
Prótesis (de todo 15.000$ Infección.
tipo) Requiere cambiarse
a los 5 - 10 años. Requiere anestesia y cirugía.
Cirugía vascular Entre Curativo. Escasos resultados Para hombres jóvenes
10.000$ y en hombres mayores con disfunción eréctil
15.000$ con enfermedades congénita o traumática.
generalizadas. Requiere anestesia y cirugía.
*Actis es un dispositivo ajustable de constricción peneana.
† Las combinaciones de fármacos contienen dos o tres de los siguientes fármacos: papaverina, fentolamina y alprostadil.
infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca pueden tener disfunciones eréctiles debido a la ansiedad, depre-sión o a la insuficiencia arterial peneana concomitante.
Diagnóstico de la disfunción eréctil
La disfunción eréctil es, ocasionalmente, el sínto-ma inicial de una variedad de enfermedades, tales como la diabetes mellitas, la cardiopatía isquémica, la hiper-lipidemia, la hipertensión, la compresión de la médula espinal y el tumor hipofisario. Consecuentemente, cuando un paciente presenta una disfunción eréctil, se debe realizar una historia completa (médica, sexual y psicosocial), el paciente debería someterse a un examen físico y a pruebas de laboratorio apropiadas con el ánimo de identificar de que enfermedad se trata (Fig. 4). Una historia psicosocial detallada puede revelar problemas psicológicos muy arraigados o relaciones conflictivas que pueden tratarse satisfactoriamente úni-camente por medio de profesionales de la salud mental. La exploración física debería incluir una evaluación de las mamas, la distribución del vello, el pene y los testí-culos; palpaciones de los pulsos femorales y pedios y pruebas sobre la sensibilidad genital y perineal. Las
pruebas de laboratorio recomendadas incluyen análisis de orina, un análisis de sangre completo y mediciones séricas de glucosa, creatinina, colesterol, triglicéridos y testosterona mientras el paciente esta en ayuno. Si la concentración de testosterona sérica del hombre es baja, se le debería medir la testosterona libre (o biodis-ponible) la prolactina y la hormona luteinizante.
Entonces, el médico debería valorar los hallazgos, informarse sobre los objetivos y las preferencias del hombre (y su pareja), analizar otros tests diagnósticos (Tabla 2) y las opciones terapéuticas (Tabla 3), y pro-porcionar información sobre fisiología sexual y fisiopa-tología para que la participación del hombre y de su pareja en el proceso de toma de decisiones se base en una información adecuada. Algunos hombres pueden beneficiarse si son remitidos a más pruebas y trata-miento. Las indicaciones para remitirle a un especialis-ta incluyen el complejo gonadal u otros trastornos endocrinos, un déficit neurológico sugestivo de enfer-medad cerebral o de médula espinal, los problemas psi-cológicos profundos o los problemas psiquiátricos, la enfermedad de Peyronie, la disfunción eréctil post traumática o primaria, y las enfermedades cardiovas-culares activas, especialmente si el hombre quiere tomar
Respuesta Causa de la disfunción eréctil
Diabetes Medula osea Prostatectomía Causas Depresión
mellitus dañada radical psicigénicas (N=151)
(N=268) (N=178) (N=198) (N=179)
Porcentaje de pacientes Mejora en la erección
Placebo 10 12 15 26 18
Sildenafilo 57 83 43 84 76
Coito con éxito
Placebo 12 13 NA 29 No se midió
Sildenafilo 48 59 26 (a los 0-6 meses) 70 No se midió
60 (a los 18-24 meses)†
Tabla 4. Eficacia de sildenafilo en hombres con disfunción eréctil*
* La mayoría de los datos son del prospecto de sildenafilo (Viagra, Pfizer, New York, 1998). La dosis es entre 50 y 10 mg. NA significa no aplicable. † Los datos son de un ensayo no controlado con placebo.35El porcentaje de satisfacción con el tratamiento fue más alto en hombres que habían sido
sildenafilo. Si el hombre está tomando fármacos o drogas recreativas o algún medicamento que se sepa que produ-ce disfunción eréctil o tiene factores de riesgo vascular, puede ser útil un cambio en el uso del fármaco o del esti-lo de vida. Si se detecta hipogonadismo primario, el tra-tamiento de elección es una terapia androgénica. Este acercamiento al diagnóstico y al tratamiento de la disfun-ción eréctil,30 hechos a medida para cada hombre según su estado de salud y sus aspiraciones, se recoge en la Figura 4.
Terapia farmacológica para la disfunción eréctil Andrógenos
Históricamente, los andrógenos fueron conocidos como reforzadores de la función sexual masculina. Hoy, se dispone de tratamientos más efectivos, y la terapia con testosterona debería desaconsejarse para los hombres cuya disfunción eréctil no está asociada con hipogonadismo. En un estudio de 12 hombres con una función gonadal normal que tenían disfunción eréctil, pareció que la terapia a base de andrógenos activaba su comportamiento sexual sin reforzar la capacidad eréctil y no tuvo efectos secundarios sobre el estado de ánimo y los síntomas psicológicos.31
En hombres con hipogonadismo, los preparados orales de testosterona son menos efectivos que los pre-parados de testosterona intramusculares y transdérmi-coss32,33 y pueden ser hepatotóxicos (causando coles-tasis, hepatitis, y tumores benignos o malignos). El cipionato de testosterona y el enantato de testosterona se usan a menudo como terapia sustitutiva; la dosis habitual es de 200 mg intramusculares cada dos o tres semanas. Su principal desventaja es el efecto “montaña rusa”: tienen una gran actividad durante la primera semana tras la inyección, con un decremento posterior. Ahora están disponibles dos preparados transdérmicos de testosterona. La aplicación diaria de estos prepara-dos eleva las concentraciones séricas de testosterona a un nivel normal en más de un 90 por ciento de los hom-bres. Los efectos secundarios más comunes son irrita-ción de la piel y la dermatitis por contacto. Debido a
que estimula el crecimiento de la próstata, la terapia andrógena está contraindicada en hombres con cáncer de próstata u obstrucción del cuello de la vejiga causa-da por hipertrofia de próstata. Los hombres que se someten a tratamientos de testosterona de larga dura-ción deberían controlarse cada seis meses el hematocri-to y la teshematocri-tosterona sérica, los lípidos y los antígenos prostáticos específicos.
Sildenafilo
El sildenafilo es un inhibidor selectivo de la fosfo-diesterasa tipo 5, que inactiva el GMP cíclico. Desde su aparición en 1988, se ha convertido en el fármaco de elec-ción para la mayoría de los hombres con disfunelec-ción eréc-til. Cuando la estimulación sexual libera óxido nítrico al músculo liso del pene, la inhibición de la fosfodiesterasa tipo 5 por el sildenafilo causa una marcada elevación de las concentraciones de GMP cíclico marcadas en el glan-de, cuerpo cavernoso y cuerpo esponjoso, ocasionando un aumento de la relajación del músculo liso y una mejor erección. El sildenafilo no tiene efecto en el pene sin esti-mulación sexual, cuando las concentraciones de óxido nítrico y de GMP cíclico son bajas.
El sildenafilo se ha evaluado en 21 ensayos clínicos de hasta seis meses de duración en más de 3000 hombres y en 10 grandes estudios abiertos. En la mayoría de los hombres en estos estudios, la disfunción eréctil estaba causada por factores orgánicos o por la combinación de factores orgánicos y psicogénicos. Los resultados estaban basados principalmente en los informes de los hombres (y algunas veces de sus parejas) y en puntuaciones del Índice Internacional de Función Eréctil (Internacional Index of Erectile Function). Este índice es un cuestiona-rio validado con cinco campos principales: la función eréctil (seis preguntas), la función orgásmica (dos pre-guntas), el deseo sexual (dos prepre-guntas), la satisfacción con el coito (tres preguntas), y la satisfacción sexual en general (dos preguntas).34 En estos estudios, el número
de erecciones y la puntuación de la rigidez del pene (Tabla 4), la función orgásmica y la satisfacción sexual general fueron significativamente más elevados con sildenafilo que con placebo.35-37De todos modos, el
sil-denafilo tenía un efecto mínimo sobre la libido.
Entre más de 3700 hombres con 1631 pacientes/años de exposición a sildenafilo, la mayoría de efectos adver-sos fueron entre leves y moderados y auto limitados.37 Entre los hombres que tomaban entre 25 y 100 mg de sil-denafilo, el 16 por ciento comunicaron cefalea, el 10 por ciento rubefacción, el 7 por ciento dispepsia, el 4 por ciento congestión nasal y el 3 por ciento visión anormal (descrita como un matiz transitorio de color o un aumen-to de la sensibilidad a la luz). Esaumen-tos porcentajes fueron el doble de altos entre los hombres que tomaban 100 mg de sildenafilo que entre los que tomaban dosis más bajas. El efecto visual está relacionado probablemente con la inhi-bición de la fosfodiesterasa tipo 6 en la retina. No se ha informado de ningún daño visual crónico y la incidencia de efectos secundarios en la vista era similar entre hom-bres diabéticos y homhom-bres no diabéticos.38Sin embargo, debido a la corta duración de las pruebas clínicas y a la dificultad de detectar cambios sutiles en la retina, todavía se desconoce la seguridad a largo plazo del tratamiento con sildenafilo. En hombres con enfermedades de la reti-na, se debe realizar una consulta oftalmológica antes de iniciar el tratamiento con sildenafilo.
En la mayoría de los hombres, los efectos cardiovas-culares (congestión nasal, cefalea y rubefacción) fueron leves y transitorios. El porcentaje de efectos cardiovascu-lares graves (angina y trastornos de la arteria coronaria) fue de 4,1 por 100 hombres/año de tratamiento entre los que tomaban sildenafilo y de un 5,7 por 100 hombres/año para los que tomaban placebo. El porcentaje de infarto de miocardio fue de 1,7 y de 1,4 por 100 hombres/año para los grupos de sildenafilo y placebo, respectivamente.37 No obstante, puesto que la mayoría de los estudios exclu-ían a hombres que tomaban nitratos y a aquellos con patologías médicas concomitantes, podría esperarse que la incidencia de efectos cardiovasculares graves fuese más alta entre la población general. Entre finales de marzo hasta mediados de noviembre de 1998, se dis-pensaron más de 6 millones de recetas ambulatorias de sildenafilo (alrededor de 50 millones de comprimidos) a más de 3 millones de hombres. Durante el mismo periodo, la FDA informó de la asociación de 130 muer-tes a la terapia con sildenafilo (Tabla 5).
Se pensó que la actividad sexual contribuía al infar-to de miocardio solo en un 0,9 por cieninfar-to de los 858 hombres de un estudio.39Así, el aumento absoluto de riesgo causado por la actividad sexual es bajo (una posibilidad de uno entre un millón en hombres sanos). De acuerdo con los datos del Centro Nacional para Estadísticas de Salud (Nacional Center for Health Statistics) y el Estudio Cardiológico de Framingham, el porcentaje de muertes por infarto de miocardio o un accidente vascular cerebral repentino en hombres en la franja de edad en la que la disfunción eréctil es corrien-te es aproximadamencorrien-te del 170 por millón de hombres por semana. Por lo tanto, parece que la terapia con sil-denafilo es segura para la mayoría de los hombres. No obstante, dado que la mayoría de hombres que han muerto padecían una enfermedad cardiovascular, hay que valorar el estado cardiovascular cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento. La combinación de nitratos y sildenafilo ha resultado en una hipotensión aguda y ha causado 16 muertes en Estado Unidos. Por
Causa de la muerte Numero de
pacientes †
Infarto de miocardio claro 41
o sospechoso
Paro cardiaco 27
Síntomas cardíacos 6
Cardiopatía isquémica 3
Accidente vascular cerebral 3
Homicidio o ahogarse 2
Desconocido 48
Total 130
Tabla 5. Muertes asociadas a terapia con sildenafilo en los Estados Unidos.*
* Las muertes fueron notificadas por la FDA desde finales de marzo hasta mediados de noviembre de 1998. Durante este periodo, se dispensaron 6 millones de recetas ambulatorias, en dosis que iban desde 25 hasta 100 mg.
† La media de edad de los pacientes era de 64 años (rango entre 29 y 87). Dieciséis pacientes que murieron utilizaban nitroglicerina u otros nitratos. Cuarenta y cuatro pacientes murieron antes de pasadas 4 horas tras la ingestión de silde-nafilo; 27 de estos murieron durante el coito sexual o inme-diatamente después.
lo tanto, la terapia con nitratos es una contraindicación absoluta del sildenafilo. Como respuesta a la preocupa-ción de los médicos, la Asociapreocupa-ción Americana del Corazón ha publicado una guía para la terapia con sil-denafilo (Tabla 6).40
El sildenafilo se absorbe bien en ayunas y la con-centraciones plasmáticas son máximas entre 30 y 120 minutos (60 de media). Se elimina principalmente por metabolismo hepático, y la vida media terminal es de aproximadamente 4 horas. La dosis inicial recomenda-da es de 50 mg. tomados una hora antes de la activirecomenda-dad sexual. La frecuencia máxima recomendada es de una vez al día. Según la eficacia y los efectos secundarios, la dosis puede aumentarse a 100 mg o disminuirse a 25 mg.
Antagonistas de los receptores adrenérgicos Yohimbina
La Yohimbina es un antagonista de los receptores _2adrenérgicos producido en la corteza de unos árbo-les llamados yohim. Presumiblemente actúa en los receptores adrenérgicos en centros cerebrales asocia-dos con la libido y la erección del pene. Un metaná-lisis de siete estudios aleatorios controlados con pla-cebo de 419 hombres con disfunción eréctil debido a causas diversas, concluyó que la yohimbina era mejor que el placebo para todos los tipos de disfunción eréctil combinada y que los efectos eran más notables con respecto a la disfunción eréctil no orgánica.41
Los efectos secundarios que se reportaron con más frecuencia fueron palpitaciones, temblor fino, eleva-ción de la presión arterial y ansiedad. La yohimbina no es recomendable para hombres con disfunción eréctil orgánica puesto que su efecto, en estos casos, es marginal.
Fentolamina
Se ha informado que la fentolamina oral mejora la función eréctil.42,43En un ensayo clínico de 459 hom-bres con disfunción eréctil entre leve y moderada, se observaron mejores erecciones en el 37 por ciento de los hombres tratados con 40 mg de fentolamina, en un 45 por ciento de los tratados con 80 mg y en el 16 por ciento de los que habían recibido placebo.44Los
efec-tos secundarios incluyeron dolor de cabeza, rubefac-ción facial y congestión nasal. La fentolamina oral no ha sido aprobada por la FDA, aunque está disponible en varios países de América del Sur.
Apomorfina
La apomorfina es un potente emético que actúa en los receptores dopaminérgicos centrales (D1 o D2). Cuando se inyecta por vía subcutánea, induce ereccio-nes en ratas y en humanos,45pero los efectos secunda-rios, principalmente nauseas, limitan seriamente su
utili-Tabla 6. Recomendaciones para el uso de sildenafilo en hombres con enfermedad cardiaca.*
1. El sildenafilo está absolutamente contraindicado en hombres que toman fármacos a base de nitratos de larga duración o de corta duración.
2. Si el hombre padece una cardiopatía isquémica esta-ble y no necesita nitratos con regularidad, debería discutirse cuidadosamente con él los riesgos del sil-denafilo. Si el hombre necesita nitratos debido a limi-taciones de ejercicio leves y/o moderadas debido a cardiopatía isquémica, no se debería dar sildenafilo. 3. Todos los hombres que tomen un nitrato orgánico
(incluido nitrato de amilo) deberían ser informados sobre la interacción hipotensora del nitrato-sildenafi-lo.
4. Los hombres deben estar avisados del peligro de tomar sildenafilo 24 horas antes o después de haber tomado un preparado a base de nitratos.
5. Antes de prescribir sildenafilo, puede ser indicado rea-lizar una prueba de esfuerzo rutinaria a los hombres con enfermedad cardíaca para valorar el riesgo de isquemia cardíaca durante el coito.
6. La monitorización inicial de la presión arterial des-pués de la administración de sildenafilo puede estar indicada en hombres con insuficiencia cardíaca con-gestiva que tienen la presión arterial baja límite (bor-derline) y un estado de bajo volumen y en hombres que están siendo tratados con regimenes antihiperten-sivos complicados con múltiples fármacos.
* Las recomendaciones fueron preparadas por la Asociación Americana del Corazón (AHA).40
dad clínica. Ahora se está sometiendo a ensayos clíni-cos una formulación sublingual. En un estudio de 457 hombres con disfunción eréctil que no tenían un com-ponente orgánico principal, el 52 por ciento de los que tomaban una dosis de 4 mg consiguieron la erección, en comparación con un 35 por ciento de los del grupo placebo. Además, el 43 por ciento de los que estaban en el grupo de tratamiento fueron capaces de llevar a cabo un coito, en comparación con el 27 por ciento de los del grupo placebo. No obstante, el 17 por ciento de los hombres en tratamiento comunicaron tener nauseas y el 4 por ciento necesitaron un fármaco antieméti-co.46 La apomorfina sublingual no ha obtenido la aprobación de la FDA.
Trazodona
La trazodona es un antagonista de la serotonina y un inhibidor de la recaptación, utilizado como sedante y como antidepresivo, que en raros casos provoca pria-pismo. Se cree que su efecto sobre la erección es el resultado de la actividad serotoninérgica y _-adrenolíti-ca. Aunque se ha reportado que la trazodona por si sola o en combinación con la yohimbina mejora la función eréctil en algunos hombres,47,48sus efectos beneficio-sos no han sido probados en un ensayo multicéntrico doble- ciego controlado con placebo.
Terapia Transuretral
La prostaglandina E1 es un ácido graso insaturado carbono-20 endógeno derivado del ácido araquidónico y alprostadil es una forma sintética más estable de pros-taglandina E1. En dos grandes estudios clínicos multi-céntricos, doble ciego, controlados con placebo, que se realizaron en Estados Unidos50 y en Europa,51 el alprostadil transuretral fue efectivo en el 43 por ciento de los hombres con disfunción eréctil debida a varias causas orgánicas. Los efectos secundarios más frecuen-tes fueron dolor de pene, (32 por ciento) y dolor o que-mazón uretral (12 por ciento).
Las ventajas de la terapia transuretral incluyen la aplicación local, mínimos efectos sistémicos y la rareza
de la interacción farmacológica. Las desventajas princi-pales son dolor en el pene entre moderado y fuerte, una baja tasa de respuesta y una eficacia inconsistente.52,53En
un estudio de 51 hombres, el uso de un instrumento cons-trictor ajustable (Actis, Vivus, Mountain View, Calif.) colocados en la base del pene después de la administra-ción transuretral de alprostadil resultó en un coito satis-factorio en el 69 por ciento de los casos.54
La primera aplicación (habitualmente una dosis de 500 _g) debería realizarse en la consulta del médico, debido a las complicaciones potenciales de hemorragia, reflejo vasovagal, hipotensión y priapismo. Dependiendo de la respuesta de la erección, se puede instruir al hombre para aumentar o disminuir la dosis (subirla hasta 1000 _g o bajarla hasta 250 _g).
Terapia Intracavernosa
Los fármacos intracavernosos más usados en los Estados Unidos son alprostadil y una combinación de papaverina, fentolamina, y alprostadil (trimix).
Papaverina
La papaverina es un inhibidor inespecífico de la fosfodiesterasa que incrementa la concentración de AMP cíclico y GMP cíclico en el tejido peneano eréc-til.55Las dosis usuales van desde los 15 a los 60 mg. Es muy efectivo (hasta un 80 por ciento) en hombres con disfunción eréctil psicógena y neurógena, pero es menos efectiva en hombres con disfunción eréctil de causa vascular (36 a 50%). Sus ventajas incluyen el bajo coste y la estabilidad a temperatura ambiente. Su desventajas principales son el priapismo (hasta en un 35 por ciento de casos) la fibrosis corporal (hasta un 33 por ciento de casos) e incrementos ocasionales en la concentraciones séricas de aminotransferasa.
Fentolamina
La fentolamina es un antagonista competitivo de los receptores a- adrenérgicos. Cuando se usa sola no produce erecciones rígidas56cunado se combina con
papaverina, las tasas de éxito van desde un 63 a un 87 por ciento.56-58La mayoría de los urólogos prescriben una combinación de 30mg de papaverina y 0,5 a 1mg de de fentolamina y los rangos de dosis habituales desde 0,1 a 1ml. Los efectos secundarios de fentolami-na incluyen hipotensión y taquicardia refleja.
Alprostadil
Se han usado tres formulaciones de alprostadil para inyección intracavernosa: Prostin VR (Pharmacia & Upjohn) una formulación pediátrica; Caverject (Pharmacia & Upjohn), un polvo liofilizado; Edex (Schwarz Pharma), que contiene alprostadil en un com-plejo con a-ciclodextrina.
Alprostadil es el único fármaco intracavernoso aprobado en los Estados Unidos. Su eficacia es superior a la de la papaverina y la combinación de papaverina y fentolamina; ocasiona erección en más de un 70 por ciento de hombres.59,61Además, alprostadil se asocia con una relativamente baja tasa de priapismo (de 0,35 a 4 por ciento) y fibrosis (de 1 a 23 por ciento). 61-64
El rango usual de dosis va de 5 a 20 _g. El efecto secundario más frecuente es la erección dolorosa (de 17 a 34 por ciento de hombres).61,62El efecto hiperalgési-co es más prominente en hombres hiperalgési-con lesión parcial del nervio, como aquellos con neuropatía diabética y aque-llos que han sufrido cirugía pélvica radical.
Polipéptido intestinal vasoactivo
El polipéptido intestinal vasoactivo es un potente relajante del músculo liso originalmente aislado del intestino delgado. La inyección de polipéptido intestin-al vasoactivo solo no ocasiona una erección rígida,65
pero cuando se combinó con fentolamina, un 67 por ciento de 70 hombres tuvo erecciones suficientes para un coito.66 Los efectos secundario más frecuentes incluyen rubefacción facial transitoria (53 por ciento), dolor (20 por ciento) dolor en el lugar de la inyección (11 por ciento) y rubefacción del tronco (9 por ciento). La combinación está disponible en diversos países, pero no en los Estados Unidos.
Combinaciones de fármacos
Las combinaciones tales como de papaverina y alprostadil,67de ketanserin y alprostadil,68y fentolami-na y alprostadil69 han demostrado ser superiores a alprostadil solo. La terapia intracavernosa de más éxito usada en los Estados Unidos es una combinación con-teniendo tres fármacos, papaverina, fentolamina y alprostadil (trimix). La dosis usual de la solución trimix va desde 0,1 a 0,5 ml. La tasa de respuesta para esta solución es tan alta como del 90 por ciento.70Aunque
no ha sido aprobada por la FDA se usa extensamente en los Estados Unidos.
Otros aspectos de la terapia con inyección intracavernosa Los hombres deben recibir entrenamiento y educa-ción adecuados por medio de personal médico antes de iniciar las inyecciones en casa. El objetivo es alcanzar una erección que sea adecuada para mantener un coito pero que no dure más de una hora. Los dos efectos secundarios principales de la inyección intracavernosa son priapismo y fibrosis (que puede ocasionar desvia-ción peneana, nódulos, o placa). El priapismo se puede prevenir por medio de un cuidadoso ajuste de la dosis. Para prevenir la fibrosis, nosotros de forma preventiva, instruimos a los hombres a comprimir el lugar de la inyección durante 5 minutos (hasta 10 minutos en hom-bres que tomen anticoagulantes). La terapia de inyección intracavernosa está contraindicada en hombres con ane-mia de células falciformes, esquizofrenia u otros trastor-nos psiquiátricos, o insuficiencia vetrastor-nosa severa.
Aunque la tasa de respuesta es alta, en estudios a largo plazo, entre un 38 y un 80 por ciento de los pacientes dejaron el tratamiento.71,72Algunos hombres
alternaron la terapia con inyección con sildenafilo o alprostadil transuretral, prefiriendo la inyección cuando se deseaba una erección de larga duración.
Medicaciones transdérmicas
No ha sido aprobada por la FDA ninguna medicación transdérmica para el tratamiento de la disfunción eréctil y
no hay ninguna disponible para su uso clínico. La pasta o crema de nitroglicerina, la crema de alprostadil, y una crema conteniendo aminofilina, dinitrato de isosorbide y mesilato de co-dergocrina se han usado en estudios pilo-to en hombres con disfunción eréctil; los resultados han sido contradictorios.73
Conclusiones
Las tres décadas pasadas han sido testigo de un cambio dramático en el tratamiento de hombres con disfunción eréctil. Las opciones de tratamiento han pro-gresado desde una terapia psicosexual y prótesis pene-anas (años 70) pasando por revascularización, disposi-tivos para constricción por vacío y por la terapia de inyección intracavernosa (años 80), a la farmacoterapia oral y transuretral (años 90). El descubrimiento de la vía de l GMP cíclico–óxido nítrico para la función eréc-til y el desarrollo de sildenafilo ha sido solo el más reciente de los avances.
La bibliografía de este artículo está a disposición del lector en la dirección de correo [email protected]
