INMUNOBIOLOGIA DE LA INFECCION
POR CITOMEGALOVIRUS
J. E. OSSA INTRODUCCION
La infección por citomegalovirus (CMV) es uno de los problemas emergentes en el área de las enfermedades infecciosas y ha alcanzado ya el primer lugar entre los problemas infec-ciosos del recipiente de transplantes de médula ósea y riñon, y un lugar importante en trans-plante de corazón (1-8). Igualmente, la infec-ción por CMV empieza a considerarse la infección congénita más común en el hombre (4,9), principalmente en aquellos países donde la rubéola, gracias a la vacuna introducida en 1969, ha cedido su lugar a otros problemas infecciosos.
En esta revisión se pretende analizar las características biofísicas más importantes del virus, la epidemiología de la infección y la importancia del CMV en el contexto del trans-plante de órganos.
CARACTERISTICAS DEL VIRUS El CMV del humano es uno de una extensa familia (Herpesviridae) que afecta peces, aves y mamíferos. Cinco miembros de la familia
Herpesviridae causan infección y/o enferme-dad en el hombre: el Herpes simplex Tipo 1, el Herpes simplex Tipo 2, el virus de la Varice-la-Zoster, el virus de Epstein-Barr y el Citome-galovirus. El CMV tiene un tamaño de 150 nm y un genoma de doble cadena de DNA con aproximadamente 235.000 pares de bases (10, 11).
La replicación de los herpesvirus tiene lugar en el núcleo de la célula infectada y la envol-tura se adquiere al momento de la gemación de la partícula viral a través de la membrana nuclear. En el caso de los CMV y particular-mente del CMV del cobayo, la replicación del
Dr. Jorge E. Ossa Londoño: Profesor Departamento de Microbiología y Parasitología, Sección de Virología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia.
Solicitud de separatas al Dr. Ossa.
virus a nivel de las glándulas salivares ha sido bien estudiada; en este caso, la partícula viral sale , del núcleo y es protegida por una vacuola durante su tránsito por el citoplasma de la célula; varias vacuolas pueden coalescer for-mando grandes vacuolas con gran número de partículas en su interior. Para la liberación del virus, las vacuolas se rompen a nivel de la membrana citoplasmàtica dejando los viriones en los conductos glandulares (12).
Además del CMV del hombre y el CMV del cobayo, ya mencionados, existen también el CMV del ratón y el CMV de los primates. El CMV murino es utilizado como modelo para el estudio de la reactivación del virus en casos de transplante (1) y el CMV del cobayo se utiliza como modelo para el estudio de la infección congénita en el hombre (13).
El ciclo de replicación del CMV es relativa-mente lento y el virus tiene predilección espe-cial por glándulas salivares; por estas dos características el virus se clasifica entre los betaherpesvirus. Los alfaherpesvirus, como el
Herpes simplex tipo 1 y 2 y el virus de la vari-cela, tienen predilección por tejidos epiteliales; los gramaherpesvirus tienen predilección por células linfoides, como en el caso del virus de Epstein-Barr (10).
En la tabla 1 se encuentra una lista de la serie de patologías asociadas con la infección congénita o adquirida por CMV. A esta lista tenemos que adicionar la diabetes, pues si bien la pancreatitis con presencia de corpúsculos de inclusión compatibles con CMV había sido descrita en casos fatales de infección por CMV ( 14), la diabetes asociada a infección congénita, a infección adquirida o a la reactivación del virus sólo fue documentada recientemente (15).
EPIDEMIOLOGIA
El creciente reconocimiento de la impor-tancia del CMV como agente etiológico de enfermedad en humanos ha hecho que se
aumente el interés por el estudio de su epide-miología, con el fin de poder evaluar los riesgos y recomendar medidas para evitar su disemi-nación, especialmente en personal hospitalario. El ciclo epidemiológico del CMV no se entien-de completamente, pero sí sabemos que para que haya transmisión de la infección se requiere un contacto muy estrecho con personas que estén excretando el virus; se sabe además que la excreción del virus ocurre por múltiples vías: saliva, orina, leche, lágrimas, secreciones cervi-cales, secreciones endometríales, semen y heces (4, 9, 16). Es importante recordar en este momento que el CMV, como todos los herpes-virus, produce infecciones persistentes y que la excreción del virus se da en forma continua durante varios años en los niños y ocasional-mente en los adultos (4).
La infección por CMV se presenta más tarde o más temprano en el hombre, dependiendo del país de origen y del estatus socioeconómico (4). Los países más desarrollados como Esta-dos UniEsta-dos y el norte de Europa, presentan las tasas de infección más bajas, mientras que en países menos desarrollados esas tasas de infección pueden alcanzar hasta un 100% (17). Sin embargo, los sectores de la población menos favorecidos económicamente, bien sea en los países desarrollados o en los países más pobres, siempre presentan las mayores tasas de infección. El factor involucrado en esta
distribución epidemiológica no se ha caracteri-zado, pero posiblemente está relacionado con la higiene ambiental, con la densidad de pobla-ción, con el nivel de escolaridad y con la promiscuidad sexual, que son factores de riesgo importantes como lo veremos posteriormente. A pesar del desconocimiento del ciclo infeccioso completo del virus, existen algunas situaciones concretas donde se puede apreciar por lo menos una fase de la epidemiología de la infección: es el caso de la relación materno-fetal, la relación materno-infantil (período perinatal y lactancia), las guarderías, el adve-nimiento de la pubertad y los transplantes (transfusiones, médula ósea, riñon y corazón).
En el primer caso, la relación materno-fetal, se sabe que la infección por CMV es la infec-ción congénita más común en el hombre y se ha calculado que ocurre en el 1% de los naci-dos vivos, en países desarrollanaci-dos (17). El origen de la infección en este caso es la madre, bien sea por una infección primaria o por la reactivación de una infección latente ( 17). Para Estados Unidos se ha calculado que entre un 10 y un 65% de las mujeres son seronegativas a la edad de la concepción y que un 1 a 2% de éstas sufren la infección primaria durante el embarazo, lo cual resulta en transmisión al feto en el 50% de los casos (18). En cuanto a la suerte de los niños infectados en forma congénita, se calcula que entre un 5 a 10% de ellos son sintomáticos, presentando el cuadro típico de la enfermedad por inclusión citome-gálica, mientras que un 10% de los que perma-necen asintomáticos presentarán síntomas tardíos como sordera progresiva y retardo del desarrollo intelectual (19, 20).
defi-nición de transmisión entre parejas, entre grupos familiares y en guarderías (21, 22).
En el período perinatal, se ha demostrado que hasta el 10% de las mujeres seropositivas son excretoras del virus al momento del parto y que aproximadamente el 50% de los niños nacidos de estas madres excretoras adquieren la infección por esta vía (23. 24).
La leche es la fuente más común de excre-ción del virus en las madres lactantes y se ha calculado que si la madre es excretora por esta vía, el niño tiene un 70% de riesgo de infec-tarse (26, 27). En general, sumando las posibi-lidades de infección congénita, perinatal y a través de la lactancia, se ha calculado que un
12% de las personas adquieren su infección primaria por CMV de fuente materna (4).
Las guarderías pueden estar jugando un papel importante en la amplificación de la infección por CMV. Se ha encontrado que hasta un 83% de los niños en guarderías entre
1 y 2 años de edad, excretan el virus por la orina y éste puede aislarse de superficies con-taminadas (21, 25).
Después de la infancia, la frecuencia de infección por CMV vuelve a aumentar con la llegada de la pubertad (4). Se ha coincidido en señalar la vía venérea como una posible vía de transmisión de la infección, pero no se sabe exactamente cuál es su importancia real (16). Los argumentos que hacen pensar en la impor-tancia de la vía venérea son los siguientes: 1) el tracto genital femenino es el sitio más común de aislamiento del virus en mujeres jóvenes (28); 2) la incidencia de la infección es más frecuente en mujeres con enfermedades vené-reas y en homosexuales (16, 29); 3) existe correlación entre la frecuencia de infección por CMV y el número de personas con las cua-les se tienen relaciones sexuacua-les (16); 4) igual-mente existe correlación entre la incidencia de CMV y la incidencia de Chlamydia trachomatis,
independientemente de otras variables como raza y estatus socioeconómico (16), y final-mente, 5) estudios de epidemiología molecular han demostrado que la cepa de CMV que porta una persona, es con frecuencia la misma que porta su compañero sexual (22). No obs-tante todo lo anterior, se acepta que la mayo-ría de las personas ya han adquirido su infección
Acta Med. Col. VoL 12 No. 3, 1987
por CMV al momento de la maduración sexual (4).
IMPORTANCIA DEL CMV EN EL CONTEXTO DE TRANSPLANTES
DE ORGANOS
La infección por CMV es la infección viral más común en transplante renal, en trans-plante de médula ósea y en transtrans-plante o ciru-gía abierta de corazón, donde los pacientes son sometidos a perfusión (6, 7, 30, 31). El origen en estos casos puede ser a partir de una infección primaria, o por la reactivación del virus bien sea del receptor o del tejido trans-plantado. El mecanismo de la reactivación no se conoce con exactitud, pero se señalan la inmunosupresión, las radiaciones y particular-mente el estímulo alogénico, como los factores centrales.
Aunque las radiaciones y la inmunosupre-sión están muy estrechamente relacionadas entre sí, es posible que el efecto de la irradia-ción per se sea capaz de inducir la reactivación del virus (32). La importancia de la inmuno-supresión en este contexto se deriva del hecho de que es en los pacientes inmunosuprimidos donde ocurren las mayores tasas de incidencia y gravedad de la enfermedad (9), si bien esto no implica una relación causal. A lo anterior debemos agregar que el CMV es también inmu-nosupresor; a nivel de los neutrófílos reduce la capacidad quimiotáctica y la fagocitosis y a nivel de los linfocitos reduce la capacidad linfoproliferativa ante estímulos mitogénicos e invierte la rata de linfocitos T ayudadores/ linfocitos T supresores (33-36).
La evidencia de que la reactivación del virus está relacionada con el estímulo alogénico, proviene de experimentos realizados en rato-nes donde el cocultivo de leucocitos de ratorato-nes infectados en forma crónica con fibroblastos alogénicos, pero no con fibroblastos singéni-cos, da origen a la reactivación del virus (37). En este sentido el CMV es comparable con los retrovirus tipo C, con los cuales se puede lograr el mismo efecto en idénticas circunstancias (38). Vale la pena comentar aquí que un buen número de pacientes transplantados también sufre leucemias y linfomas, los cuales se han
pero la participación de un retrovirus reacti-vado como efecto del estímulo alogénico no debe perderse de vista.
En ratones infectados con CMV en forma latente, si se cultivan sus leucocitos con mitó-genos como lipopolisacárido, puede lograrse la reactivación del virus in vitro; el mismo efecto puede lograrse in vivo, transplantando piel normal de un ratón no infectado a un ratón portador del virus (3. 8, 39).
En transplante de médula ósea, la posibili-dad de reactivación del virus puede ser mayor. En un estudio recientemente publicado se encontró que la incidencia de reactivación era del 87% si el receptor es seropositivo, mientras que si es seronegativo, la tasa de infección post-transplante alcanza sólo el 35%. Por otra parte, si el donador es seropositivo, la tasa de reactivación es del 80% y si es seronegativo alcanza el 52% (5).
Una de las mayores complicaciones del transplante de médula ósea es la enfermedad crónica de injerto contra huésped, la cual se presenta en el 30 a 40% de los casos. En el mismo estudio (5) se encontraron los siguien-tes factores asociados con la presentación de este problema: 1) la enfermedad aguda de injerto contra huésped (P = 0.002); 2) un receptor mayor de 17 años ( p = 0.01);3) un donante mayor de 17 años (P = 0.0009); 4) tratamiento con leucocitos vivos (P = 0.003) y, 5) infección por CMV (P = 0.003).
La infección por citomegalovirus puede conllevar dificultades diagnósticas en el caso de transplante renal y en el caso de transplante de médula ósea: en el primer caso, no es fácil distinguir clínicamente entre una infección por CMV y un rechazo del transplante; apa-rentemente la infección por CMV puede dar origen al rechazo, pero la cadena de eventos que tienen que ver con este proceso no ha sido definida con claridad (40, 41). En el segundo caso, la médula ósea, también puede haber dificultades para el diagnóstico de la enfermedad injerto contra huésped, especial-mente en su forma intestinal, pues el CMV también puede causar una sintomatología similar (42).
Las dificultades diagnósticas implican difi-cultades para instaurar el tratamiento
apropia-do en un momento daapropia-do, pues si bien el rechazo requiere un tratamiento inmunosu-presor, este tratamiento estaría contraindicado en caso de infección por CMV.
ABSTRACT
Infection and disease due to cytomegalovi-rus (CMV) is one of the upsurging problems in infectious diseases. CMV ranges number one in congenital infections of man and is the main cause of infectious complications in transplant recipients. The complete epidemiological pattern of CMV is still unknown, but there does not seem to be an unique route for its
transmission since it can be isolated from saliva, tears, urine, milk, endometrial secretions, semen and faeces. Which route is most impor-tant is unknown but there is circumstancial evidence suggesting that up to 12% of people acquire the infection from a maternal source; most people are infected horizontally from playmates at the day care center or kindergar-ten age or venereally, since the prevalence of the infection increases after puberty.
One of the most intriguing problems of CMV is its mechanism of reactivation after transplantation; classically it was considered that reactivation was due to therapeutic immu-nosupression associated to transplants, but it is becoming clear that allogeneic stimulation may by itself be the cause of reactivation.
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