Farmacodermias
Verónica Rotela-Fisch1,2, Celeste Valiente-Rebull3, Beatriz Di Martino-Ortíz4, Mirtha Rodríguez-Masi5, Lourdes Bolla de Lezcano6.
1Residente de Dermatología. Cátedra de Dermatología. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción. 2Médico Asesor. Federación Latinoamericana de Sociedades Científicas de Estudiantes de Medicina.
3Dermatóloga. Jefe de Residentes. Cátedra de Dermatología. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción.
4Profesor Asistente de Dermatología. Dermatopatólogo. Cátedra de Dermatología. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción. 5Profesor Adjunto de Dermatología. Jefe de sala. Cátedra de Dermatología. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción. 6Profesor Titular de Dermatología. Jefe de Cátedra. Cátedra de Dermatología. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción.
CIMEL 2016; 21(2) 42-47
RESUMEN
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a una reacción adversa a medicamentos (RAMs) como “cualquier respuesta a un fármaco que es nociva, no intencionada y que se produce a dosis habituales para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento”. Las RAMs se clasifican en grupos: las de tipo A, no inmunológicas, dosis dependiente, se explican por la acción farmacológica de la droga y las de tipo B, inmunológicas, dosis independiente y pueden ser a su vez reacciones idio-sincráticas o de hipersensibilidad. Dentro del tipo B, se encuentran las Farmacodermias, un grupo de dermatosis causadas por medicamentos, que penetran por diversas vías, y que dependen de factores como la edad, vía de administración y predisposición genética. En Estados Unidos, la frecuencia de erupciones por drogas ocurren en aproximadamente el 2-5% de los pacientes hospitalizados y en más del 1% de los pacientes ambulatorios. Dentro de su patogenia se incluye cuatro tipos de reacciones: mediadas por Ig G, reacciones citotóxicas, mediadas por complejos inmunes y reacciones por hipersensibilidad retardada. Es considerada como una de las grandes simuladoras, debido a la amplia gama de lesiones que puede presentar, encontrando dentro de ellas a Reacciones exantematosas, Pustulosis exantemática aguda generalizada, Eritema Fijo Pigmentario, Síndrome de Stevens-Johnson, entre otros. Su diagnóstico está dado por la clínica fundamentalmente, la asociación a algún fármaco y su correlación con los hallazgos histopatológicos. La piedra angular del tratamiento radica en la identificación y pronta retirada del fármaco sospechoso, considerando que la mayoría de estos pacientes están polimedicados.
Palabras clave: Síndrome de Stevens-Johnson, Necrolisis epidérmica tóxica, DRESS.
FARMACODERMIA ABSTRACT
The World Health Organization (WHO) defines an adverse drug reaction (ADRs) as “any response to a drug that is harmful, unintended and which occurs at usual doses for the prevention, diagnosis or treatment.” The ADRs are classified into groups: type A, non-immunologic dose-dependent explained by the phar-macological action of the drug and Type B, immunological, independent dose and they may be at the same time idiosyncratic or hypersensitivity reactions. In Type B, the Pharmacodermies are found, a group of dermatoses caused by drugs, which penetrate through various channels, and depend on factors such as age, route of administration and genetic predisposition. In the United States, the frequency of eruptions for drugs occurs in approximately 2-5% of inpatients and more than 1% of outpatients. The pathogenesis includes four types of reactions: mediated by Ig G, cytotoxic reactions mediated by immune complexes and delayed hypersensitivity reactions.
It is regarded as one of the great simulators, due to the wide range of injuries that can occur, finding within them Exanthematous reactions, acute generalized exanthematous pustulosis, erythema Fixed Pigment, Stevens-Johnson syndrome, among others.
Its diagnosis is given by the clinic mainly to a drug association and its correlation with histopathologic findings.
The cornerstone of the treatment is the identification and early withdrawal of the suspect drug, considering that most of these patients are polypharmacy.
Keywords: Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, DRESS.
GENERALIDADES
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a una re-acción adversa a medicamentos como “cualquier respuesta a un fármaco que es nociva, no intencionada y que se produce a dosis habituales para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento” (1) Las farmacodermias se definen como un grupo de derma-tosis causadas por medicamentos, que penetran por diversas vías, y que dependen de factores como la edad, vía de admi-nistración y predisposición genética. (2)
Las erupciones medicamentosas pueden imitar una amplia variedad de dermatosis, incluso pueden producir prurito y
disestesia sin una erupción obvia. (3)
Estas erupciones pueden afectar tanto la piel como las muco-sas y/o los anejos cutáneos.
Cualquier medicamento podría llegar a producir una toxico-dermia, y los más susceptibles son los pacientes polimedicados. El objetivo principal del tratamiento de cualquier farmaco-dermia es identificar el fármaco causante y retirarlo.
Es fundamental que el médico tenga conocimiento de que esta patología se presenta como una gran simuladora y debe ser capaz de reconocer las formas graves para prevenir un des-enlace fatal.
grupos: las de tipo A no inmunológicas, constituyen el 80%, consideradas como predecibles, dosis dependiente, se expli-can por la acción farmacológica de la droga y las de tipo B o inmunológicas, aquellas impredecibles, dosis independiente y pueden ser a su vez reacciones idiosincráticas o de hipersensi-bilidad. (4,5) Dentro del tipo B, se encuentran muchas de las reacciones adversas cutáneas.
Las reacciones adversas cutáneas se definen como cambios cutáneos no deseados, nocivos, que se pueden acompañar o no de afectación sistémica y se desarrollan después del uso local o sistémico de algún fármaco en dosis utilizadas comúnmente. (6) Estas reacciones son bastantes frecuentes, generalmente de evolución benigna y autolimitada, pero existen también aque-llas graves que incluso pueden ser fatales. (7)
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, las re-acciones severas cutáneas adversas a medicamentos (SCARD, por sus siglas en inglés) son las que resultan en la muerte, re-quieren hospitalización o aquellas que extienden la duración de la estancia y resultan en discapacidad persistente o signifi-cativa o son potencialmente mortales. (8,9) Dentro de éstas se hallan la pustulosis exantemática aguda, síndrome de Stevens-Johnson (SJS), la Necrólisis epidérmica tóxica (NET) y el reac-ciones a drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés). (7)
EPIDEMIOLOGÍA
En Estados Unidos, las frecuencias de erupciones por drogas ocurren en aproximadamente el 2-5% de los pacientes hospi-talizados y en más del 1% de los pacientes ambulatorios. (3) Otros datos informan que la incidencia de reacciones medica-mentosas en pacientes hospitalizados varía del 10 al 30%, y de éstos 2 al 3% tienen reacciones cutáneas. (3,10)
En cuanto a la mortalidad, el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) tiene una tasa de mortalidad de menos del 5%, mientras que la tasa para la necrosis epidérmica tóxica se aproxima a un 20-30%; la mayoría de los pacientes mueren a causa de la sepsis. (3) En Paraguay la frecuencia de las farmacodermias hallada por Di Martino es de 1,6%. (11)
ETIOLOGÍA
Existen ciertos factores predisponentes para desarrollar una farmacodermia, como la edad avanzada, el sexo femenino, la polimedicación, enfermedades subyacentes, infecciones vi-rales como el virus de la inmunodeficiencia humana, herpes virus 6 y 7, virus de Epstein Barr, citomegalovirus, exposición solar, pacientes con patologías renales o hepáticas, además de la predisposición inmunogenética. (2,9,12,13) La atopía no es
un factor de riesgo para desarrollar farmacodermias, pero sí condiciona una mayor severidad. (12)
La dosis, duración del tratamiento y administración intermitente, podrían aumentar el riesgo de sensibilización a una droga. (13) Cualquier medicamento, cosmético o principio activo o exci-piente puede provocar una reacción cutánea a drogas. (11,14) Los fármacos más frecuentemente involucrados en los cua-dros de farmacodermias se encuentran: antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), anticonvulsivantes y los antibióticos. (11)
Tabla 1. Fármacos más frecuentemente involucrados en reacciones cutáneas a drogas11,15
Antibióticos Sulfonamidas, Betalactámicos, Fluoroquinolonas.
Anticonvulsivantes Difenilhidantoína, Fenobarbital, Lamotrigina
AINEs Naproxeno, Valdecoxib
PATOGENIA
La clasificación de Coombs y Gell, explican las reacciones de tipo B3.
a. Tipo I, las reacciones mediadas por IgE, que explican la aparición de urticaria, angioedema y anafilaxis.
b. Tipo II, las reacciones citotóxicas, que resultan en la aparición de hemólisis y púrpuras.
c. Tipo III, reacciones por complejos inmunes, explican las vasculitis, enfermedad del suero y urticaria.
d. Tipo IV, reacciones de hipersensibilidad retardada mediada por células, que resultan las dermatitis de contacto, reacciones exantemáticas y reacciones fotoalérgicas.
El tipo IV, además se subdivide en 4 subtipos que explican la clínica observada. (9)
a. Tipo IVa: inflamación inducida por monocitos, res-puesta inmune dada por Th1. Se expresa como un eczema. b. Tipo IVb: inflamación eosinifílica, respuesta inmune por Th2. Explica el exantema maculopapular
generali-FORMAS CLÍNICAS E HISTOPATOLOGÍA
La farmacodermia es considerada como una de las grandes si-muladoras, debido a la amplia gama de lesiones que podemos observar tras el consumo de cualquier droga. Describiremos las más frecuentes y aquellas más severas, que incluso pueden poner en riesgo la vida.
a. Reacciones exantematosas, morbiliformes o erupciones maculo papulares: ocurren en 1 a 5% de los usuarios de pri-mera vez de la mayoría de las drogas. En general aparece 4 a 21 días después del inicio de la medicación responsable de la reacción. A menudo son pruriginosas, máculas y/o pápulas eritemato-sas que coalescen. (16) A la histopatología, se observa focos de espongiosis y cambios vacuolares que afectan la membrana basal y se extienden a una o dos células por arriba de ésta. (17) Identificar el fármaco y retirarlo es el tratamiento principal. (16)
b. Pustulosis exantemática aguda generalizada: se caracteriza por la erupción aguda de pústulas, estériles, no foliculares, al cabo de uno a tres días de inicio del fármaco. Se acompaña de fiebre, leucocitosis, con neutrofilia y eosinofilia. Se debe tener en cuenta que no sólo es causado por fármacos, sobre todo antibióticos; sino que también por infecciones virales, expo-sición al mercurio o radiación UV. (3,16) Se resuelve de ma-nera rápida y se debe de realizar diagnóstico diferencial con la psoriasis pustulosa. (16) Histopatología: pústula subcórnea o intraepidérmica superficial, la dermis papilar es generalmente edematosa y hay un infiltrado celular inflamatorio mixto denso en la dermis superior. Los eosinófilos están a menudo presentes, lo que es una característica distintiva de la psoriasis pustular. (17) c.Eritema Fijo Pigmentario: son máculas o placas eritemato-violáceas, que generalmente aparecen en labios, genitales o cualquier otra localización de diferentes tamaños, que recu-rren siempre al mismo sitio anatómico al repetir el consumo de la droga causante. Estas lesiones aparecen entre los 30 mi-nutos a 8 horas luego de la exposición acompañadas de sensa-ción de ardor, y pueden incluso desarrollar vesículas centrales, sobre todo luego del uso repetido de la misma droga. Incluso se puede asociar a fiebre, malestar, náuseas, vómitos. (3, 16, 18) Histología: prominente cambio vacuolar y formación de cuerpos de Civatte. Infiltrado inflamatorio que tiende a oscu-recer la interfaz dermoepidérmica y extensión profunda del mismo. Es prominente la incontinencia de melanina. (17) d. Reacción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) o síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos (DIHS): se caracteriza por la clásica triada de fiebre, erupción
cutánea y afectación de órganos internos, sobre todo afecta-ción hepática (>80% casos), riñón, pulmones, páncreas, lin-fadenopatía, también se podría hallar edema y eritema facial; la erupción exantemática puede llegar a ser purpúrica, espe-cialmente en las piernas inferiores. Es muy infrecuente que se afecten las mucosas. El inicio de los síntomas es entre 4 a 21 días luego de la primera dosis. En el laboratorio hallamos eosinofilia (mayor o igual a 10% de los blancos), linfocitosis o linfopenia, trombocitopenia. Se asocia sobre todo al uso de anticonvulsivantes. (3,16,19) La infección previa por herpes virus 6, 7 o virus de Epstein Barr o citomegalovirus puede incrementar el riesgo de desarrollar este síndrome. (17) La mortalidad es del 10%. (19,20) Varios meses a años después de que la enfermedad aguda se resuelva, se han reportado va-rias enfermedades autoinmunes que incluyen la diabetes me-llitus tipo 1, hipotiroidismo autoinmune, y lupus eritematoso sistémico (LES). (21) La histopatología es incaracterística, y pueden verse rasgos liquenoides y espongiformes.
e. Eritema exudativo multiforme menor (EEM): es una enfer-medad leve que se caracteriza por lesiones en blanco de tiro distribuidas predominantemente en miembros; los pacientes se recuperan, pero las recaídas son comunes. La mayoría se relaciona con infección por virus de herpes simple o por micoplasma. (3,18) f. Eritema exudativo multiforme mayor (EEM): tiene una par-ticipación mínima de membranas mucosas, y el grado de desprendimiento de la epidermis, es por lo general menor del 10%; todo esto la diferencia del Síndrome de Stevens Johnson. Las lesiones son también en blanco de tiro con un centro de las mismas oscuros o purpúricos, se pueden ampollar afectando las palmas y plantas, y si está implicada la mucosa, en gene-ral es la de la cavidad ogene-ral. (22) Histología: hay un patrón de reacción liquenoide, con infiltrado de linfocitos leve, algunos de los cuales invaden la capa basal, oscureciendo la interfaz dermoepidérmica. Esto se asocia con la prominente muerte de células epidérmicas no limitada a la capa basal. La apoptosis es el mecanismo de muerte celular. Las lesiones vesiculares se carac-terizan por la fisura en la unión dermo-epidérmica y prominente muerte de las células epidérmicas en el techo que las cubren. (17)
es causada por linfocitos T citotóxicos (CD8) y células natural killer (NK) de forma posterior a su activación por el fármaco. (23,24) El cuadro inicia 4 a 21 días después de la primera dosis del fármaco. Las lesiones en piel del SJS se caracterizan por la presencia de máculas eritemato – violáceas, algunas perma-necen como tales y otras forman ampollas. En el NET se ob-serva eritema, posterior formación de ampollas y denudado, con lo cual se observa la pérdida del epitelio y junto con ella la pérdida de líquidos y proteínas. Signo de Nikolsky es positivo. El dolor cutáneo es un pródromo del mismo. Se acompaña de síntomas sistémicos, fiebre > 38,5 ° C que precede 1 a 3 días a la erupción mucocutánea, malestar general, dolor de gar-ganta, disfagia, disuria o fotofobia inicialmente. La infección secundaria y la sepsis son las principales preocupaciones y la neumonía puede desarrollarse a partir de la aspiración de la mucosa desprendida. La afectación mucosa está presente en ambos, pero en el NET, puede también estar presente un desprendimiento del epitelio del esófago, tráquea e intestinos. Esta dermatosis al inicio tiene un estado general bastante bue-no, pero termina siendo fatal en muchos casos. (3,16,22-24) La mayoría de los casos se deben a las drogas. El riesgo de NET en pacientes VIH positivos es 1000 veces más alta que en la población general. (3) Esta afección tiene probabilidad alta de dejar secuelas como cicatrices queloides, milia y altera-ciones en la pigmentación. (3)
Existe una escala de valores denominada SCORETEN, que mide el porcentaje de mortalidad del NET. Cada parámetro positivo tiene valor de un punto y son los siguientes : edad >40 años, malignidad asociada, frecuencia cardíaca >120/min, desprendimiento epidérmico >10%, uremia >28 mg/Dl, gli-cemia > 252 mg/dL, bicarbonato menor a 20 mEq/L. (23,24)
al 3er día. (24)
Tabla 2. SCORETEN. Porcentaje de mortalidad.
Valor Probabilidad de muerte
0-1 3%
2 12%
3 35%
4 50%
5-7 90%
Histopatología:
Hay una bulla subepidérmica con necrosis confluente de la epidermis, que afecta todo el espesor de la misma, incluso el epitelio de ductos sudoríparos y un infiltrado perivascular de linfocitos escaso. (3,14)
DIAGNÓSTICO
La sospecha clínica y el examen físico, en ocasiones son sufi-cientes para realizar el diagnóstico de una farmacodermia leve. (3) El diagnóstico está dado por la clínica fundamentalmente, la asociación a algún fármaco y su correlación con los hallazgos histopatológicos. (3,11,12)
Se debe interrogar sobre los fármacos de uso tradicional, sean éstos por medicaciones tradicionales, homeopáticas, drogas ilícitas u otras. En el caso de que se trate de una droga de indi-cación reciente o no, considerar el tiempo de trascurrido entre la toma de la droga y la aparición de síntomas. (4,11)
Existen ciertos signos y síntomas que nos alertan ante la apari-ción de una reacapari-ción a drogas severas: edema y eritema facial
y/o periocular, eritrodermia, dolor cutáneo a la palpación, le-siones en diana atípicas, ampollas, necrosis cutánea, erole-siones y costras hemorrágicas en más de una mucosa, púrpura pal-pable, linfadenopatías y fiebre >40 grados. (12)
Los datos laboratoriales muestran una leucopenia, trombocitope-nia y eosinofília en pacientes con erupciones cutáneas severas. (3) Otros parámetros a tener en cuenta son el balance hidroelectrolí-tico, perfil renal y hepático. Se deben solicitar cultivos de diferentes focos, para investigar infecciones primarias o secundarias. Para el diagnóstico de DRESS existen ciertos criterios diag-nósticos desarrollados, que difieren entre ellos:
a. Bocquet et al: erupción cutánea por fármacos, eosinofília, linfocitos atípicos, compromiso sistémico: linfadenopatía ma-yor o igual a 2cm, hepatitis con transaminasas 2 veces el valor normal, nefritis intersticial, neumonitis intersticial, carditis. Se re-quiere un criterio clínico, uno hematológico y uno sistémico. (19) b. RegiSCAR: erupción cutánea aguda, sospecha de un fárma-co, hospitalización, fiebre >38oC, adenopatías en dos o más sitios anatómicos, compromiso de uno o más sistemas; altera-ciones hematológicas: linfopenia o linfocitosis, eosinofilia, trombo-citopenia. Se requiere tres criterios para el diagnóstico. (19)
c. J-SCAR: erupción maculopapular luego de 3 semanas de ini-cio del fármaco, síntomas persistentes luego de la suspensión del fármaco, fiebre >38oC, ALT >100 U/L. Una de estas alte-raciones presentes: leucocitosis >11x109/L, linfocitos atípicos >5%, eosinofília >1.5x109/L.; linfadenopatía, reactivación de herpes virus 6. (19,21)
TRATAMIENTO
La piedra angular del tratamiento radica en la identificación y pronta retirada del fármaco sospechoso, no debemos olvidar que en general los pacientes están polimedicados. (16,3) Los pacientes con sospecha de reacción cutánea grave por fár-macos deben estar monitorizados y hospitalizados hasta que la misma pueda ser descartada. (3,16)
Para aliviar el prurito se puede utilizar antihistamínicos de pri-mera generación como clorferinamina e hidroxicina. (3,16) Se puede utilizar corticoides tópicos de baja potencia y cremas hidratantes especialmente en la fase descamativa. (3)
Pacientes con cuadros severos de farmacodermia deben ser evaluados por oftalmología si hay afectación de mucosa con-juntival. (3)
En pacientes con diagnóstico de DRESS el tratamiento es con corticosteroides sistémicos a razón de 1 a 2 mg/kp/día. (3) La inmunoglobulina G se usa en casos de NET, la ciclosporina
también es un fármaco utilizado en casos de NET. (3) El inicio de la re-epitelización es el mejor parámetro de efica-cia del tratamiento. (23)
Correspondencia:
Verónica Rotela Fisch [email protected]
Recibido: 11-08-16
Aprobado: 05-09-16
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