Nòdul cavitat i febre
Dr. Gabriel López Sánchez Servei de Medicina Interna
Dra. Núria Prim Bosch Servei de Microbiologia
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Nòdul cavitat i febre
Cas clínic• Home caucàsic de 33 anys que és derivat del CAP a CEX – Malalties Infeccioses per febre vespertina, astènia, tos escassament
productiva i pèrdua de pes de 10 kg en 3 mesos.
• En el CAP es cursa una analítica bàsica que
resulta dins de la normalitat i una Rx de tòrax
que mostra una lesió cavitada.
Nòdul cavitat i febre Cas clínic
Rx PA tòrax inicial
Nòdul cavitat i febre Cas clínic
Rx lateral tòrax inicial
Nòdul cavitat i febre Cas clínic
• Anamnesi.
– Pacient amb enolisme moderat de caps de setmana.
– No tabaquisme. Nega addiccions a drogues per via parenteral.
– No història de contacte TBC. Desconeix Mantoux i vacuna BCG.
– No HTA, no DM, no DLP conegudes
– No cardio, no neumo, no gastro, no hepato, no nefropaties conegudes.
– Cap intervenció quirúrgica.
– Homosexual. Té una parella estable.
– Viatges: República Dominicana fa 1 any i a Vietnam 4 mesos abans de consultar.
Nòdul cavitat i febre Cas clínic
• Exploració física.
– Afebril.
– No es palpen adenopaties. No s’evidencien lesions hiperpigmentades cutànies.
– ORL: sense troballes patològiques.
– AC: rítmic, sense bufs ni frecs.
– AR: roncus basals drets, algunes sibilàncies.
– ABD: tou, depresible, sense masses ni megàlies, no dolorós a la palpació, peristaltisme conservat. No signes de
peritonisme.
– EEII: sense alteracions.
Nòdul cavitat i febre
Cas clínic
Nòdul cavitat i febre
Aproximació diagnòstica inicial
Inici agut Subagut/crònic
Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis i altres micobacteris
Microorganismes anaerobis de la flora orofaríngia, Staphylococcus aureus, enterobacteris,
Pseudomonas aeruginosa
Nocardia
Rhodococcus equi
Infecció fúngica1 Infecció fúngica1
1 Aspergillus, Cryptococcus, Fongs endèmics
N. Benito, et al. Pulmonary infections in HIV-infected patients: an update in the 21st century. ERJ Express. 2011
Nòdul cavitat i febre
• Analítica.
– AST /ALT 32/50, FA/GGT 87/56, Bt 9. PCR 37.47, VSG 54, Hb 148, Leucòcits 5530 (fòrmula normal), plaquetes 349.000
• Serologies.
– VHB, VHC negatives.
– VIH positiva. Recompte CD4+ 25, CV 479815 (5.68 Log) – LUES negativa.
– EBV, CMV.
– Toxoplasma IgG i IgM negatives.
• BK esput.
– Es cursen 3 esputs seriats: Baciloscòpia negativa. Cultiu pendent.
PCR negativa.
• Fibrobroncoscòpia amb rentada broncoalveolar i biòpsia per micobacteris.
Actitud inicial
Nòdul cavitat i febre
• Vessant terapèutica:
• Per l’elevada sospita de TBC cavitada, clínica i radiològicament compatibles, en espera dels resultats de la FBC, s’inicia tractament tuberculostàtic amb quàdruple teràpia (INH, RF, PIR, Et).
• Un cop confirmada la infecció per VIH es comença la profilaxis contra Pneumocystis jirovecii amb cotrimoxazol.
• Ingressa a Medicina Interna per deteriorament de l’estat
general i persistència de febre malgrat el tractament (10 dies).
• Progressiu augment dels RFA i alteracions de la funció hepàtica.
• Necessitat de completar estudi diagnòstic i tractament definitiu.
Actitud inicial
Anatomia patològica:
Observació de cèl·lules levaduriformes en la biòpsia i el BAS de la broncoscòpia
Nòdul cavitat i febre
Ingrés a Medicina Interna: proves complementàries.
Nòdul cavitat i febre
Ingrés a Medicina Interna: proves complementàries.
• A l’ingrés:
– A/S: Na+ 129, K+ 3.62, Urea 3.4, Crea 92. Bt 10, AST/ALT 93/137, FA/GGT 69/78. PCR 125.75. Hb 142, VCM 84.5, plaquetes 338.000, leucòcits 5.580, PMN 73.4%.
– Hemocultius (x2): pendents de resultat.
– Rx tórax control: sense canvis significatius.
– TC toràcic:
• Massa pulmonar cavitada de 65 mm de diàmetre juxtahiliar en LMD.
• Múltiples imatges d’impactacions mucoses en LMD i LID.
• Àrees de vidre esmerilat i petits focus de consolidació perifèrics.
• Adenopaties de tamany significatiu mediastíniques, subcarinal, paratraqueal dreta i hiliar dreta.
– 2ª broncoscòpia
– Ag Galactomannà (GM).
Nòdul cavitat i febre
Rx de tòrax control
TC Tórax.
Nòdul cavitat i febre
TAC tòrax
TC Tórax.
Nòdul cavitat i febre
TAC tòrax
Nòdul cavitat i febre
Ingrés a Medicina Interna: proves complementàries.
• S’inicia tractament empíric antibiòtic i antifúngic:
– Cefepime, Cotrimoxazol, Clindamicina, Anfotericina B liposomal.
– Sueroteràpia i corticoteràpia a dosis d’estrés.
– No precisà suport inotròpic vasoactiu.
• El malalt millora clínicament i posteriorment s’obtenen els resultats definitius dels cultius.
• 1r BAL i biòpsia bronquial:
– Cultiu bacteriològic negatiu.
– Ziehl-Neelsen negatiu, PCR TBC negativa.
– Estudi micològic: observació de llevats. Cultiu en curs.
– Anatomia patològica: abundants llevats.
• Hemocultius (x2): estructures fúngiques filamentoses
• Galactomannà en BAL: positiu (Index >10).
Nòdul cavitat i febre
Ingrés a Medicina Interna: proves complementàries.
Resultats dels cultius:
Rentat broncoalveolar: Penicillium marneffei. Biòpsia bronquial: Penicillium marneffei.
Hemocultius (x2): Penicillium marneffei.
Penicillium marneffei
Aspectes microbiològics
Penicillium marneffei
Descripció i epidemiologia
Fong dimòrfic endèmic d’una àmplia zona del Sud-Est d’Àsia
(Sud de Xina, Vietnam, Tailàndia, Laos, Indonèsia, Malàsia, etc.)
Sapròfit de sòl, font primària desconeguda
S’ha relacionat amb rates del bambú (Rhizomys spp., Cannomys spp.)
Hostes naturals?
Paper desconegut d’aquests rossegadors en la infecció humana
Mecanisme d’adquisició:
Inhalació dels conidis de l’entorn
No evidències de transmissió persona-persona Rarament per inoculació cutània
Penicillium marneffei
Diagnòstic etiològic des del laboratori
Gold standard:
Aïllament de P. marneffei en mostres clíniques
Mostres amb millor rendiment: moll d’os, seguit de sang i biòpsies de pell
(Wong & Wong, 2011)
Diagnòstic histològic de sospita en biòpsies o mostres citològiques
Tècniques de PCR (en desenvolupament)
Possibilitat d’altres eines:
Detecció de galactamannà (GM) pot ajudar
Tècniques específiques de detecció d’Ag i d’Ac (en desenvolupament)
Penicillium marneffei
Diagnòstic etiològic des del laboratori
I en el nostre cas??Tinció de PAS
(Periòdic acid-Schiff)
Tinció de plata
BAL
Observació de cèl·lules levaduriformes
Localització extracel·lular o intracel·lulars en histiòcits
Anatomia Patològica
Penicillium marneffei
I en el nostre cas??
Cultiu en Sabouraud (28°C)
Diagnòstic etiològic des del laboratori
BAL
Discrepància morfològica entre el creixement i les observacions microscòpiques.
Fong dimòrfic???
Microbiologia
Blanc de calcofluor Tinció de Gram
Formes micelials
Penicillium marneffei
Diagnòstic diferencial a nivell microbiològic
Altres Penicillium spp.
P. marneffei:
Única espècie del gènere amb dimorfisme tèrmic !
Paecilomyces spp.
Penicillium marneffei
Diagnòstic diferencial a nivell microbiològic
Formes levaduriformesLeishmania spp.
Altres microorganismes...
Histoplasma capsulatum
Altres fongs...
Cryptococcus neoformans Toxoplasma gondii
Penicillium marneffei
Penicillium marneffei Histoplasma capsulatum
Divisió per gemmació Divisió per fisió (esquizogònia)
No són realment llevats!!
No tabic central Tabic central característic
Formes levaduriformes
Demostració de formes septades enlloc de gemmants
Suport al diagnòstic de penicil·liosi
Diagnòstic diferencial a nivell microbiològic
Penicillium marneffei
Penicillium marneffei
Identificació definitiva per…
Dimorfisme tèrmic
Observació macroscòpica
Observació microscòpica
Diagnòstic diferencial a nivell microbiològic
Formes micelials (25-28°°°°C)
Creixement ràpid (2-3 dies)
Penicillium marneffei
Pigment vermell intens (difusible) Colònia blanc grisosa.
Revers asalmonat inicialment, es torna marró.
Característiques del cultiu
Vertícils característics del gènere
Dimorfisme tèrmic
Formes micelials (25-28°°°°C) Formes levaduriformes (37°°°°C)
Creixement ràpid (2-3 dies)
Penicillium marneffei
Pigment vermell intens (difusible)
Colònia blanc grisosa. Revers inicialment asalmonat, es torna marró.
Creixement més lent Colònies petites rugoses (aspecte de llevat)
Característiques del cultiu
Dimorfisme tèrmicFormes micelials (25-28°°°°C) Formes levaduriformes (37°°°°C)
Penicillium marneffei
Característiques del cultiu
Dimorfisme tèrmic…i en hemocultiu??
Hifes en el Gram!!
Formes levaduriformes
(yeast-like) per fragmentació
de les hifes amb el temps. 37°°°°C
I en el nostre cas??
Penicillium marneffei
La detecció de GM en sèrum ajuda al diagnòstic de penicil·liosi Screening en pacients HIV+ en zones endèmiques
Huang et al., 2007
Galactomannà (GM) positiu
(en BAL)
GM es troba en la paret cel·lular d’espècies d’Aspergillus i Penicillium Cal que recordar que…
Reaccions creuades en histoplasmosi i criptococosi
Diagnòstic microbiològic
Nòdul cavitat i febre
Ingrés a Medicina Interna: evolució.
• Es manté tractament amb Anfotericina B liposomal durant 18 dies.
– Es va continuar amb Itraconazol, 200 mg/12h durant 10 setmanes.
• S’inicia tractament antirretroviral amb Truvada®
(Emtricitabina+Tenofovir) i Raltegravir i es manté la profilaxi amb Cotrimoxazol.
• El pacient evoluciona correctament.
• Recuperació progressiva de CD4+ (164), disminució progressiva de CV (325) i els reactants de fase aguda.
Nòdul cavitat i febre
Rx de tòrax control a l’any
Lesions cavitades en el pacient VIH.
Importància del diagnòstic
diferencial.
Etiologia de les lesions cavitades en el pacient VIH (I).
• En el pacient VIH, la majoria d’infeccions oportunistes tenen el pulmó com a primer òrgan diana.
• Fins a un 90% desenvoluparan alguna complicació pulmonar durant el curs de la malaltia.
• En un 65% dels casos constitueix el debut.
• La presència de lesions pulmonars cavitades no és freqüent i la seva etiologia es relaciona amb característiques demogràfiques i clíniques.
• Hi ha una manca d’estudis sistemàtics, retrospectius, esbiaixats pels diferents criteris d’inclusió, tamany de mostra, perfil de pacient i mesura de variables…
Etiologia de les lesions cavitades en el pacient VIH (II).
N. Benito, et al. Pulmonary infections in HIV-infected patients:
an update in the 21st century. ERJ Express. 2011
Rodríguez Arrondo et al.
(1998)
Aviram et al. (2001) Lin C-Y et al. (2009)
Origen España USA Taiwan
Tipo de estudio Retrospectivo (1989-1994), Prospectivo (1995-1996).
Retrospectivo (1996-1998) Retrospectivo (1994-2008)
Número de pacientes 73 pc. 25 pc. 66 pc.
Demográficos. Media de edad: 30 a.
Homosexual: 2, Heterosexual:3 ADVP: 68
Media CD4: 30
Media de edad: 44 SIDA: 23
Media CD4: 106
Media de edad: 36
Homosexual: 38, Heterosexual: 19 SIDA: 63
Media CD4: 25 Microorganismos.
Hongos. 15 casos, 19.2%.
Pneumocystis jirovecii, 11;
Cryptococcus neoformans, 2;
Aspergillus fumigatus, 2.
4 pacientes, 16%.
Candida albicans, 2;
Aspergillus spp, 1;
P. jirovecii, 1.
34 casos, 42%.
Penicillium marneffei, 19;
Cryptococcus neoformans, 11;
Pneumocystis jirovecii, 2;
Aspergillus fumigatus, 2.
Bacterias. 33 casos, 42.3%.
S. aureus, 14;
Ps. aeruginosa, 13;
Rhodococcus equi, 6;
Anaerobios, 5;
Salmonella enteriditis, 3;
S. pneumoniae, 2;
S. milleri, 1;
Serratia marcescens, 3.
17 pacientes, 68%.
S. aureus, 5;
Ps. aeruginosa, 5;
Klebsiella spp., 4;
Nocardia asteroides, 3;
Enterobacter spp., 2;
E. coli, 2;
Rhodococcus equi, 1.
24 casos, 29.6%.
S. aureus, 7;
Rhodococcus equi, 6;
Ps. aeruginosa, 4;
S. pneumoniae, 3;
Klebsiella pneumoniae, 2;
Nocardia spp., 1;
Otros, 1.
Mycobacterias. 23 casos, 29.5%.
M. tuberculosis, 22;
M. kansasii, 1.
8 pacientes, 32%.
M. tuberculosis, 4;
M. avium complex, 3;
M. fortuitum, 1.
M. kansasii, 1.
21 casos, 25.9%.
M. tuberculosis, 11;
M. avium complex, 9;
M. kansasii, 1.
Virus. 3 pacientes, 12%.
CMV, 3.
2 casos, 2.1%.
CMV, 2.
Etiologia de les lesions cavitades en el pacient VIH (II).
Penicil·liosi en el pacient VIH.
Infecció por Penicillium marneffei en el pacient VIH (I)
– La penicil·liosi és una infecció endèmica al sud-est asiàtic.
– Actualment és la tercera malaltia definitòria de SIDA en aquesta zona.
– És una important causa de morbi-mortalitat si no es tracta i si no s’inicia tractament TARGA.
– Els principals afectats són immunodeprimitis amb recomptes de CD4 inferiors a 100/uL o amb qualsevol tipus d’immunosupressió cel·lular adquirida.
Infecció per Penicillium marneffei en el pacient VIH (II): característiques clíniques.
• Múltiples símptomes: febre, limfadenopaties, hepatoesplenomegàlia, lesions cutànio-mucoses.
• El 70% dels pacients característicament presenten lesions cutànies similars a les del Molluscum contagiosum; pàpules i nòduls umbilicats en cara, tronc i
extremitats.
• La clínica respiratòria és comú; tos, febre, díspnea, dolor toràcic.
– Típicament cursen infiltrats reticulo-nodulillars, alveolars localitzats o difusos.
– Les formes atípiques respiratòries cursen amb cavitacions pulmonars, solitàries o múltiples.
• El 33% presenta símptomes gastrointestinals (diarrea).
– Formes atípiques : adenitis mesentèrica, invasió hepàtica…
• Artritis, osteomielitis.
• Síndrome tòxic i formes greus disseminades.
• Alteracions analítiques inespecífiques: anèmia (75%), leucocitosis/leucopènia, alteracions lleus de funció hepàtica (transaminitis, hiperBRB) en el 30-50%.
Infecció per Penicillium marneffei en el pacient VIH (III): tractament.
• Tractament d’inducció.
– Amfotericina B ev 15 dies.
– Continuar amb Itraconazol 200 mg/12h durant 10 setmanes.
– Alternativa: Voriconazol 4-6 mg/kg/12h / voriconazol 200 mg/12h.
– Es recomana iniciar el TARGA en 2-4 setmanes (per evitar interaccions i el IRIS).
• Profilaxis secundària.
– Itraconazol 200 mg/d fins recuperació del S.I. (CD4+
>100/uL durant 6 mesos).
Penicillium marneffei
Dra. Virginia Pomar (Unitat de Malalties Infeccioses)
Dra. Núria Domínguez (Servei d’Anatomia Patològica) Dr. Ferran Sanchez (Servei de Microbiologia)
Agraïments
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Dr. Alberto Hidalgo (Servei de Radiologia)
Etiologia de les lesions cavitades en el pacient VIH (II).
N. Benito, et al. Pulmonary infections in HIV-infected patients:
an update in the 21st century. ERJ Express. 2011