La Enfermedad de Parkinson: Síntomas y Tratamiento Farmacológico

(1)

Dra. Mª José Catalán Coordinadora “Unidad Trastornos del Movimiento”

Servicio de Neurología Hospital Clínico San Carlos. Madrid

La Enfermedad de Parkinson:

Síntomas y Tratamiento

Farmacológico

(2)

2

Trastorno crónico y progresivo del SNC, de comienzo insidioso en la edad media de la vida, con aparición primero de un ligero

temblor y debilidad de una mano que luego difunde y compromete las extremidades. Con la progresión de la enfermedad, el paciente adopta lentamente una postura con ﬂexión hacia delante y una marcha en que apura los pasos como si fuese impulsado. Tras un

numero variable de años la enfermedad avanza a un estado de invalidez.

1ª descripción: James Parkinson (1817)

(3)

Enfermedad de Parkinson: Magnitud del problema

Impacto actual

•  1.000.000 afectados en US

•  150.000 en España

ü  Incidencia 16-‐19/100.000 ü  Prevalencia 360/1.000.000

•  1-‐2% de personas > 65

•  Mortalidad relaMva ↑ 2-‐5 veces

•  Coste total anual esMmado: $26 billones ($10.349/paciente/año)

(4)

(5)

Pathology of Parkinson’s Disease

(6)

Factores de Riesgo de Enfermedad de Parkinson

•  Aumento de riesgo

–  Edad

–  Historia Familiar –  Exposición

•  Agua de pozo

•  Pes9cidas

–  TCE repe9dos

–  Trastorno conducta sueño REM

–  Estreñimiento –  Depresión

•  Riesgo reducido

–  Cafeina –  Tabaco

Con frecuencia síntomas precoces de la enfermedad

(7)

Edad de Inicio

•  Entre 40-‐72; Media 62 años

•  Parkinsonismo de inicio precoz: entre 21-‐40 años (≈15%)

•  Parkinsonismo Juvenil: antes de 21 años Sub\pos Clínicos

–  Tremblor predominante (evolución mas lenta, < afectacion NPS)

–  Rígido-‐aciné9ca

–  Inestabilidad postural & Trastorno de la marcha

(8)

PARKINSONISMO HEREDITARIO

locus protein

PARK1 AD 4q21-23 α-synuclein PARK2 AR 6q25.2-27 Parkin

PARK3 AD 2p13 ? PARK4 AD 4p15 ?

PARK5 AD 4p14 UCH-L1 PARK6 AR 1p35-36 PINK1 PARK7 AR 1p36 DJ-1

PARK8 AD 12q12 LRRK2/dardarin PARK9 AR 1p36 ?

PARK10 AD 1p32 ? PARK11 AD 2q36-37 ?

Mutaciones

(9)

Parkinsonismos degenera\vos

Diagnos9co Clínico Evolu9vo

1

Enfermedad de Parkinson

Idiopá9ca Sinucleino-‐

2

pa9as Taupa9as

3

(10)

Enfermedad de Parkinson Alteraciones Motoras

•  Tremblor

– Reposo – Postural

•  Bradicinesia/

acinesia

•  Rigidez rueda dentada

•  Inestabidad Postural

(11)

Síntomas Motores: ASIMÉTRICOS!

•  Bradicinesia

–  Hipocinesia: escasez de actos motores voluntarios e involuntarios

–  Bradicinesia: lenMtud en la realización de actos motores

•  Rigidez

•  Temblor de reposo

•  Inestabilidad postural

Comienzo insidioso Progresión gradual

Variabilidad individual en la combinación de síntomas y en la secuencia temporal

(12)

Parkinson’s Disease

UKPDS Brain Bank Diagnos9c Criteria

•  Criterios de Inclusion parkinsonismo

–  Bradicinesia

–  Uno de los siguientes

•  Rigidez Muscular

•  Temblor de reposo

•  Inestabilidad Postural

•  Criterios que apoyan la EP

–  Comienzo en un lado –  Permanece asimetrica –  Presencia temblor de

reposo

–  Clinica Progresiva

–  Responde a levodopa

• Signos atipicos

–  Inestabilidad o caidas en el primer año –  Perdida memoria precoz

–  Alucinaciones precoces

–  Aparicion temprana de problemas de TA, potencia sexual o síntomas urinarios

(13)

Focus on PD motor symptoms

(14)

Langston, JW. Ann Neurol 2006;59:591-596

Síntomas Motores

Síntomas No-‐motores

(15)

–  Cognitivos

•  DCM

•  Demencia

–  Neuropsiquiátricos

•  Depression/ansiedad

–  Psicosis (fármacos)

–  Trastornos del sueño

•  Somnolencia diurna excesiva

•  Trastorno de conducta

–  Disfunción Autonómica

•  Síntomas Urinarios

•  Estreñimiento

–  Fatiga, apatía….

Non-‐motor features of Parkinson’s disease

(16)

Pre-‐motor & motor disease

Berg. Neurodegenerative Diseases. 2008 Abbott et al. Neurology, 2005

Excessive daytime sleepiness

(17)

Sydney Mul\center Study of PD

•  Predominancia de Síntomas que No responden a LD tras 15 years

•  1/3 de la cohorte (149) sobrevive tras 15 años

§  84% deterioro cognitivo

§  81% caidas

§  50% depresion

§  41% incontinencia urinaria

§  40% en residencias

Hely MA et al. (2004), Mov Disord 20(2):190-199

(18)

Degenerative Types of Parkinsonism

•   Sinucleinopaea

–  Enfermedad de Parkinson –   AMS

–  Demencia con cuerpos de Lewy

•  Taupa9as –   PSP

–   DCB

–  Demencia Frontotemporal

(19)

Atroﬁa de Mul9ples Sistemas Signos cardinales

•  Autonómicos

–  Hipotensión ortostá9ca –  Incon9nencia urinaria –  Disfunción erec9l

•  Parkinsonismo

–  Escasa respuesta a LD

•  Cerebelosos

–  Ataxia marcha/Ataxia extremidades –  Disartria

–  Nistagmus cambios mirada

•  Signos de via Cor9cospinal

Litvan, Mov Dis 2003;5:467-‐486

(20)

Demencia con cuerpos de Lewy

•  Signos cardinales

– Parkinsonismo – Demencia

– Fluctuación de

cognición (variación marcada en atención y conexion con el medio)

– Alucinaciones visuales

recurrentes

Litvan, Mov Dis 2003;5:467-‐486

Cortical Lewy bodies Ubiquitin immunocytochemistry

(21)

Degenerative Types of Parkinsonism

•  Sinucleinopa9as

–  Enfermedad de Parkinson –  AMS

–  Demencia con cuerpos de Lewy

•  Taupaeas –  PSP

–  DCB

–  Demencia Frontotemporal

(22)

Parálisis Supranuclear Progresiva

•  Enfermedad Progresiva…

•  Edad comienzo > 40

•  Caidas en el primer año

•  Parálisis supranuclear de la mirada ver9cal

•  Sacadas oculares lentas

(23)

DCB: Diagnós\co clínico

•  Rigidez Asimétrica

•  Distonía

•  Mioclono focal reﬂejo

•  Signos cor9cales

– Apraxia

– Pérdida sensibilidad cor9cal – Miembro Alien

(24)

DIAGNOSTICO

(25)

UK PD Society Brain Research Center Diagnos9c accuracy for PD

•  100 consecu9ve cases diagnosed as PD by

neurologists, geriatricians examined pathologically

–  1992: 76% of pa9ents diagnosed with PD had

pathological evidence of PD (PSP most frequent non-‐PD –  2001: 90% diagnosed with PD had pathological evidence

of PD

•  6% with MSA

•  2% with PSP

•  1% neuroﬁbirllary tangles

•  1% cerebrovascular disease

Hughes 1992, 2001

(26)

Dopamine Transporter (DAT) by single photon emission computed tomography (SPECT) “DAT-‐SPECT”

Sherﬂer et al, Mov Dis 2007

(27)

Resumen

•  Enfermedad de Parkinson: diagnóstico basado en signos motores (examen clínico)

•  PERO, los síntomas mas precoces y

eventualmente mas incapacitantes son los no- motores.

•  Signos clínicos atípicos sugieren Parkinsonismo diferente de la EPI

•  No hay técnicas de imagen que hayan demostrado precision para confirmar el diagnóstico

(28)

LEVODOPA DOPAMINA Fármacos que impiden la

destrucción de Levodopa:

Permiten duración mas larga de dopamina en el cerebro

Fármacos que actúan sobre las mismas

dianas que la

Dopamina, efecto mas suave pero mas

prolongado

Otros…… con mecanismo de acción menos conocido (Amantadine), de acción NO directa sobre el sistema de la Dopamina (AnMcolinérgicos)….

(29)

Normas Generales

•  No debe demorarse injusMﬁcadamente

•  ObjeMvo: Mantener funcionalidad y calidad de vida (social, domésMca o profesional)

•  Selección del fármaco de inicio: Según caracterísMcas individuales del paciente (severidad de los síntomas, edad, otras enfermedades….)

•  La levodopa es el fármaco mas efecMvo. Su

uMlización esta limitada por la aparición tardía de

“complicaciones motoras”

•  Los fármacos dopaminérgicos mejoran la calidad de vida y probablemente la expectaMva de vida en los pacientes

•  Decisiones del tratamiento consensuadas entre neurólogo & paciente

(30)

LEVODOPA DOPAMINA

Fármacos que impiden la destrucción de Levodopa:

Permiten duración mas larga de dopamina en el cerebro

Fármacos que actúan sobre las mismas

dianas que la

Dopamina, efecto mas suave pero mas

prolongado

(31)

LEVODOPA

(Sinemet/Madopar/Stalevo/Duodopa)^®

•  Precursor de DOPAMINA

•  Mayor eﬁcacia sintomá9ca

•  Diﬁcultad para llegar al cerebro (transporte acMvo pared intesMnal y barrera hemato-‐encefálica /

Compite con proteínas de la dieta)

•  Disolución en zumo de naranja acelera el comienzo, pero acorta duración beneﬁcio

•  Metabolismo = DESTRUCCIÓN: Rápida

decarboxilación periférica a dopamina (+ IDCs:

carbidopa, benserazida)

(32)

LEVODOPA

•  Alivio rápido y efecMvo de bradicinesia, rigidez y dolor asociado, a veces también el temblor

•  Inestabilidad, habla, sialorrea, etc pueden no mejorar (No mediados por la dopamina?)

•  Efectos secundarios gastrointesMnales, se combaten con Domperidona (10-‐20mg Md)

•  Otros efectos secundarios: estreñimiento, hipotensión ortostáMca, alucinaciones y somnolencia diurna

(33)

“Complicaciones motoras”

ü  Al inicio de la enfermedad la levodopa induce una respuesta de “larga duración”

ü  Con la progresión de la enfermedad el 70% pacientes presentara complicaciones motoras a los 6 años de tratamiento

ü  No se conoce el/los mecanismos precisos por los que aparecen

ü  EsMmulación dopaminérgica pulsáMl de los receptores dopaminérgicos + Grado de denervación del estriado

(34)

Complicaciones Motoras

•  Fluctuaciones motoras

^:Pérdida de efecto de una dosis /cambio brusco de buen efecto ( on ) a pérdida de efecto ( oﬀ ) / retardo del

efecto de alguna dosis

•  Discinesias

^:Movimientos involuntarios durante el periodo de buen efecto de levodopa:

“Discinesias Pico de Dosis”. Mas complicadas:

Discinesias Bifásicas”. Mas precoces y severas si Inicio Juvenil

(35)

RESPUESTA A L-‐DOPA

•  A veces diocil de asegurar su presencia……

•  Reducida o ausente en la mayoría de síndromes parkinsonianos en comparación con EP, pero:

–  >20% AMS pueden responder inicialmente….

–  También parkinsonismo vascular

•  Test LD/apomorﬁna mejoría ≥30%, pero:

–  >30% EP pueden no tener una clara respuesta (E. leve…) –  20-‐30% de pacientes con respuesta + desarrollaran en el

Mempo otro síndrome parkinsoniano

•  Ausencia total de respuesta a dosis de 1000-‐1500 mg/d, durante ≥ 2 meses, soporte solido para sospechar

síndrome parkinsonismo y excluir EP

(36)

dianas que la

prolongado

(37)

INHIBIDORES ENZIMÁTICOS

•  Inhibidores de la Decarboxilasa Periférica:

–  Carbidopa (Sinemet, Stalevo)®

–  Benseracida (Madopar ®

•  Inhibidores de COMT:

–  Tolcapone

–  Entacapone (Stalevo)®

•  Inhibidores de MAO-‐B:

–  Selegilina –  Rasagilina

(38)

dianas que la

prolongado

(39)

"   Con diferencias entre ellos……

"   Apomorﬁna

"   No ergó9cos: REQUIP®, MIRAPEXIN®, NEUPRO®

" Ergó9cos: Parlodel®, Pharken®, Sogilen®

"   Pueden usarse como tratamiento de inicio, o asociarse en

etapas mas avanzadas a LD

"   ++ Retardan el inicio de LD entre 1 y 5 años

"   ++ Requip® y Mirapexin® retardan el inicio de

complicaciones motoras cuando se usan en monoterapia en estadios leves

"   ≈≈ A los 14 años no hay diferencias clínicas en la severidad

de la enfermedad entre inicio con agonistas vs LD

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

(40)

dianas que la

prolongado

(41)

Otros fármacos para síntomas motores

•  AMANTADINE

ü Mejoría leve de síntomas motores: bradicinesia y rigidez ü Su efecto dura 6-‐9 meses (¿?)

ü Inicio (?) / Complementario (discinesias) / Marcha ü Alucinaciones….

•  ANTICOLINÉRGICOS (Artane®) ü Se usaron antes que la LD

ü Beneﬁcio moderado del temblor > bradicinesia y rigidez ü Alteración cogniMva (atención, concentración) y

alucinaciones; sobre todo en pacientes mayores

(42)

La Enfermedad de Parkinson: Síntomas y Tratamiento Farmacológico