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Estudio del TEA en niños mediante algoritmos de análisis y de clasificación de expresiones emocionales, EEG y N170

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Academic year: 2023

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Centro de Investigaciones Biomédicas Región Xalapa

Doctorado en Ciencias Biomédicas

Estudio del TEA en niños mediante algoritmos de análisis y de clasificación de expresiones emocionales, EEG y N170

Tesis para obtener el grado de Doctora en Ciencias Biomédicas Presenta:

Ing. Beatriz Sanabria Barradas Director de tesis:

Dra. Dora E. Granados Ramos Agosto de 2022

“Lis de Veracruz: Arte, Ciencia, Luz”

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Universidad Veracruzana

Centro de Investigaciones Biomédicas Región Xalapa

Doctorado en Ciencias Biomédicas

Clasificación y caracterización de señales de EEG y N170 ante emociones en niños con TEA

Tesis para obtener el grado de Doctora en Ciencias Biomédicas Presenta:

Ing. Beatriz Sanabria Barradas Directora de tesis:

Dra. Dora E. Granados Ramos Asesores:

Dr. Héctor Gabriel Acosta Mesa Dr. Víctor Manuel Alcaraz Romero Dr. Mario Salvador Caba Vinagre

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Esta tesis se realizó bajo la dirección de la Dra. Dora E. Granados Ramos en el Laboratorio de Psicobiología, con el apoyo financiero del programa de becas para estudios de posgrado otorgado por el CONACYT No. de Becario 717999.

(4)

Agradecimientos

A Dios por permitirme culminar una etapa más en mi vida profesional y por ser mi fortaleza en los momentos difíciles.

A mis padres, Oscar y Bety, y a mi hermano Oscar por ser mi apoyo incondicional, mi soporte, los promotores de mis sueños y por sus consejos llenos de sabiduría.

A Daniel por impulsarme a cumplir cada meta que me he propuesto, apoyarme y acompa- ñarme en cada paso.

A la Dra. Dora Granados por su compromiso, ética y guía durante todo este proceso de aprendizaje.

Al Dr. Víctor Manuel Alcaraz por su apoyo y guía para llevar a cabo este proyecto.

A los integrantes del Laboratorio de Psicobiología: Tania, Laura, Luisa, Sandy, Lizeth y Patricia, por su apoyo y ayuda durante todo el proyecto.

A todos los niños y padres que participaron en el proyecto, sin ellos este trabajo no hubiese sido posible.

(5)

Índice general

1 Resumen 12

2 Introducción 14

3 Antecedentes 15

§3.1 Trastorno del Espectro Autista . . . 15

§3.1.1 Criterios diagnósticos del TEA . . . 17

§3.2 Neurobiología del TEA . . . 19

§3.3 Neurobiología de las emociones . . . 22

§3.4 Señales de electroencefalográficas . . . 29

§3.5 Preprocesamiento y análisis de señales biomédicas . . . 31

§3.6 Algoritmos de clasificación utilizados en EEG . . . 39

§3.6.1 Redes neuronales en el aprendizaje máquina . . . 44

§3.7 Análisis del TEA mediante el EEG y algoritmos de clasificación . . . 49

4 Justificación 53 5 Hipótesis 54 6 Objetivos 55 7 Método 56 §7.1 Lugar y tiempo de estudio . . . 56

§7.2 Tipo de estudio . . . 57

§7.3 Muestra . . . 57

§7.4 Criterios de inclusión y de exclusión . . . 59

§7.5 Variables . . . 61

(6)

§7.6 Instrumentos . . . 61

§7.7 Procedimiento . . . 69

§7.7.1 Evaluación . . . 70

§7.7.2 Preprocesamiento de la señal de EEG . . . 71

§7.7.3 Análisis de la señal . . . 76

§7.8 Algoritmo de clasificación . . . 81

§7.9 Diseño experimental y análisis estadístico . . . 83

§7.10Consideraciones éticas . . . 86

§7.11Recursos . . . 87

8 Resultados 88 §8.0.1 Indicadores de TEA . . . 88

§8.0.2 Análisis y clasificación de la actividad eléctrica cerebral . . . 90

8.0.2.1 Estado basal . . . 90

8.0.2.2 Prueba de emociones . . . 92

8.0.2.3 Potencial N170 . . . 99

9 Discusión 103

10 Conclusiones 114

11 Anexos 142

(7)

Índice de tablas

7.1 Fases del estudio . . . 57

7.2 Variables de estudio. . . 61

7.3 Materiales utilizados en la interacción entre los niños y sus cuidadores principales. 62 8.1 Resultados de la aplicación de Reconocimiento de emociones . . . 89

8.2 PREs P1 y N170 relacionados con las caras y objetos por electrodo. . . 100

11.1 Clasificación del Trastorno del Espectro Autista . . . 148

11.2 Revisión de artículos: Algoritmos . . . 151

11.3 Revisión de artículos: Potencial N170. Parte I . . . 172

11.4 Revisión de artículos: Potencial N170. Parte II . . . 175

11.5 Revisión de artículos: Potencial N170. Parte III . . . 177

11.6 Parámetros de registro para el electroencefalograma . . . 183

11.7 Parámetros para el análisis de la actividad electroencefalográfica. . . 184

11.8 Análisis de frecuencia y amplitud por grupos y áreas en vigilia y en la prueba de emociones . . . 188

11.9 Análisis de potencias absolutas y relativas por grupos en vigilia y en la prueba de emociones . . . 189

11.10Potencias absolutas por áreas: análisis por grupos en vigilia y en la prueba de emociones. Parte 1 . . . 190

11.11Potencias absolutas por áreas: análisis por grupos en vigilia y en la prueba de emociones. Parte 2 . . . 191

11.12Ventajas y desventajas de algoritmos para eliminación de artefactos y extrac- ción de características . . . 192

11.13Resultados obtenidos en a partir de la implementación de los algoritmos de clasificación en WEKA, parte 1 . . . 193

(8)

11.14Resultados obtenidos en a partir de la implementación de los algoritmos de

clasificación en WEKA, parte 1 . . . 193

11.15Resultados obtenidos en a partir de la implementación de los algoritmos de clasificación en WEKA, parte 3 . . . 194

11.16Resultados obtenidos en la prueba de emociones a partir de la implementación de los algoritmos de clasificación en WEKA, parte 1 . . . 194

11.17Resultados obtenidos en la prueba de emociones a partir de la implementación de los algoritmos de clasificación en WEKA, parte 2 . . . 195

11.18Resultados obtenidos en la prueba de emociones a partir de la implementación de los algoritmos de clasificación en WEKA, parte 3 . . . 195

Índice de figuras

3.1 Estructuras relacionadas con las tres redes. . . 24

3.2 Estructuras cerebrales relacionadas con las emociones . . . 26

3.3 Vías visuales hacía la amígdala. . . 27

3.4 Áreas de asociación visual de Brodman relacionadas con las emociones . . . 27

3.5 Flujo de las señales entre las estructuras relacionadas con las emociones . . . 28

3.6 Medición de dipolos radiales y transversales . . . 30

3.7 Disposición de las neuronas . . . 30

3.8 Bandas de frecuencia en EEG . . . 31

3.9 Principio de la descomposición CP para un tensor tridimensional . . . 36

3.10 PREs P1 y N170 en una señal de EEG . . . 38

3.11 Inteligencia artificial, aprendizaje máquina y aprendizaje profundo . . . 41

3.12 Modelo matemático de la neurona propuesto por McCulloch y Pitts . . . 45

3.13 Perceptrón . . . 46

3.14 Perceptrón multicapa . . . 47

7.1 Obtención de la muestra . . . 58

(9)

7.2 Colocación de 19 electrodos para registro de EEG de acuerdo con el sistema

10-20 . . . 65

7.3 Prueba neurofisiológica: N170 . . . 66

7.4 Prueba de reconocimiento de emociones: Bloque 1 . . . 68

7.5 Prueba de reconocimiento de emociones: Bloque 2 . . . 68

7.6 Prueba de reconocimiento de emociones: Bloque 3 . . . 69

7.7 Procedimiento de la evaluación presencial. . . 71

7.8 Procedimiento para el registro de EEG en vigilia y selección de segmento de ojos cerrados. . . 72

7.9 ICA en MNE-Python . . . 73

7.10 Proceso de filtrado en la señal de EEG en vigilia . . . 74

7.11 Proceso de filtrado en la señal de EEG relacionada con la prueba de emociones 75 7.12 Áreas de análisis. . . 76

7.13 Tensorización . . . 79

7.14 Algoritmo de selección automática de PREs. . . 80

7.15 Atributos para el análisis en vigilia y la prueba de emociones. . . 83

7.16 Modelo para el análisis estadístico de las expresiones faciales durante la inter- acción. . . 84

7.17 Modelo para el análisis estadístico de la amplitud, frecuencia, potencias abso- luta y relativa en el EEG en vigilia. . . 85

7.18 Modelo para el análisis estadístico de la amplitud y latencia del potencial P1 y N170. . . 85

7.19 Modelo para el análisis estadístico de la amplitud, frecuencia, potencias abso- luta y relativa en la prueba de emociones. . . 86

8.1 Indicadores del trastorno que se observaron en los niños con TEA a partir de la prueba ADI-R . . . 89

8.2 Potencia absoluta promediada por bandas electroencefalográficas en vigilia en niños de 6 a 7 años. . . 91

8.3 Potencia absoluta promediada por bandas electroencefalográficas en vigilia en niños de 8 a 9 años. . . 92

(10)

8.4 Potencia absoluta promediada ante la prueba de emociones en niños con TEA de 6 a 8 años y niños control de 6 a 7 años en las bandas delta y theta . . . 96 8.5 Potencia absoluta promediada ante la prueba de emociones en niños con TEA

de 6 a 8 años y niños control de 6 a 7 años en las bandas alfa y beta 1 . . . . 97 8.6 Potencia absoluta promediada ante la prueba de emociones en niños con TEA

de 6 a 8 años y niños control de 6 a 7 años en las bandas beta 2 y gamma . . 98 8.7 PREs calculados en niños con TEA en el área posterior (P3-P4, T5-T6, y

O1-O2). . . 101 8.8 PREs calculados en niños control en el área posterior (P3-P4, T5-T6, y O1-O2).102 11.1 Imágenes seleccionadas para la prueba de reconocimiento de emociones . . . 180

(11)

Abreviaturas

ADI-R Entrevista para el Diagnóstico del Autismo-Revisada API Interfaz de programación de aplicaciones

BSS Blind source separation CCA Canonical correlation analysis CI Capacidad intelectual

CP Descomposición Candecomp-Parafac

DSM-5 Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos mentales EEG Electroencefalograma

EMD Empirical mode decomposition GABA Ácido-γaminobutírico

HPA Eje hipotalámico - pituitario - suprarrenal IA Inteligencia artificial

ICA Independent component analysis Inf Núcleo inferior

IT Corteza inferotemporal

LGN Núcleo geniculado lateral del tálamo MCA Morphological component analysis

Med Núcleo medial

N170 Potencial negativo a los 170 ms

OA Ojos abiertos

(12)

OC Ojos cerrados

OMS Organización Mundial de la Salud PCA Principal component analysis PREs Potenciales relacionados a eventos PSD Power spectral density

P1 Potencial positivo a los 100 ms

SC Colículo superior

SSA Singular Spectrum Analysis STFT Short Time Fourier Transform SVD Singular Value Decomposition TEA Trastorno del espectro autista V1 Área visual primaria

V2 Área visual secundaria V4 Área visual cuarta

WISC-IV Escala Wechsler de Inteligencia para el nivel escolar

(13)

1. Resumen

El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por deficiencias en la comunicación e interacción social, alteraciones del comportamiento, anomalías sensoriales, rango restringido de actividades e intereses con patrones repetitivos y estereotipados; y se presenta cuatro veces más en hombres que en mujeres. Las cifras reportadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) indican que uno de cada 160 niños a nivel mundial tiene TEA y los casos se incrementan 17 % cada año.

Cabe recalcar que, para el diagnóstico clínico del TEA, no se han considerado las aportaciones electroencefalográficas que subyacen al trastorno sino las expresiones conductuales. Por esta razón, en esta investigación se realizó el análisis de la expresión de emociones y los aspectos del electroencefalograma (EEG) clínico y ante emociones, además de los potenciales relacionados a eventos (PREs) ante caras neutras con la finalidad de facilitar el diagnóstico e implementar tratamientos tempranos.

Se propusieron algoritmos para extraer características relacionadas con el trastorno a partir del cálculo de parámetros electroencefalográficos. Posteriormente, se aplicó un clasificador de red neuronal simple a los datos relacionados con el EEG basal en el que se observó una precisión de 83.33 % y en el EEG ante la prueba de emociones de 66.67 %. Por otro lado, se aplicó un clasificador de árbol de decisión a los parámetros de los PREs ante objetos en el que se obtuvo una precisión de 100 %.

Una limitación importante de los algoritmos fue el número de casos y que solo se probó con datos de 6 a 9 años. A pesar de esto, se logró evaluar el rango de expresiones faciales en los niños, identificar patrones electroencefalográficos relacionados con el TEA y dar una explicación neurobiológica de los hallazgos topográficos.

(14)

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by impair- ments in communication and social interaction, behavioral disturbances, sensory abnormali- ties, restricted range of activities and interests with repetitive and stereotyped patterns; and occurs four times more often in males than in females. Figures reported by the World Health Organization (WHO) indicate that one in every 160 children worldwide has ASD and cases are increasing 17 % each year.

It should be emphasized that, for the clinical diagnosis of ASD, the electroencephalographic contributions underlying the disorder have not been considered, but rather the behavioral expressions. For this reason, in this research, the analysis of the expression of emotions and aspects of the clinical electroencephalogram (EEG) and before emotions, in addition to the event-related potentials (ERPs) before neutral faces was performed in order to facilitate the diagnosis and implement early treatments.

Algorithms were proposed to extract features related to the disorder from the calculation of electroencephalographic parameters. Subsequently, a simple neural network classifier was applied to the data related to the basal EEG in which an accuracy of 83.33 % was observed and in the EEG before the emotion test of 66.67 %. On the other hand, a decision tree classifier was applied to the parameters of the PREs before objects in which an accuracy of 100 % was obtained.

An important limitation of the algorithms was the number of cases and that it was tested with data from 6 to 9 years. Despite this, we were able to assess the range of facial expres- sions in children, identify electroencephalographic patterns related to ASD, and provide a neurobiological explanation for the topographic findings.

(15)

2. Introducción

El Trastorno del Espectro Autista (TEA) en diversas investigaciones ha influido en los enfo- ques y métodos de trabajo con los niños que lo presentan, ya que la detección e intervención temprana del TEA, favorece que los niños desarrollen sus capacidades, se integren a la socie- dad y tengan mayor autonomía (Secretaría de Salud, 2018).

Hasta el momento, para el diagnóstico clínico no se han considerado las aportaciones electro- encefalográficas. Sin embargo, algunas investigaciones han calculado potenciales relacionados a eventos (PREs), entropía multiescala y densidad espectral de potencia en personas con TEA para describir patrones relacionados con el trastorno a partir de la implementación de clasificadores, obteniendo precisiones entre el 87 y el 92 % (Harun y cols., 2018; Deepa y Marseline, 2019).

En cuanto al análisis topográfico de las potencias absolutas, se han reportado hallazgos rela- cionados con áreas de activación en estado basal que se vinculan con dificultades observadas en el TEA (Wang y cols., 2013; Marosi-Holczberger y cols., 2012; Coben y cols., 2008; Marox y cols., 2001; Dickerson y Calhoun, 2003). No obstante, en el análisis de mapas cerebrales calculados a partir de estímulos con expresiones emocionales, se han limitado a mencionar áreas de activación ante cada una de ellas y a relacionar los resultados con teorías que se- ñalan que el hemisferio derecho es dominante para emociones negativas y el izquierdo para positivas (Davidson, 1993; Hellige, 1993). Debido a esto, en esta investigación se evaluaron las expresiones emocionales de 20 niños (10 TEA y 10 control) y las expresiones conductuales de 35 niños (16 TEA y 19 control).

Aunado al análisis de los PREs ante caras neutras y objetos, y del EEG en estado basal y ante emociones, se generaron explicaciones de las diferencias topográficas observadas entre los niños con TEA y control para aportar elementos de interpretación de los datos que conlleven al desarrollo de tratamientos oportunos y a la identificación de patrones que sirvan de apoyo para el diagnóstico.

(16)

3. Antecedentes

3.1. Trastorno del Espectro Autista

El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por deficiencias en la comunicación e interacción social, alteraciones del comportamiento, anomalías sensoriales, rango restringido de actividades e intereses con patrones repetitivos y estereotipados (Asociación Americana de Psiquiatría, 2014; Calderón-González y Calderón- Sepúlveda, 2000; Dawson y cols., 1995; Lord y cols., 2020), que se presenta cuatro veces más en hombres que en mujeres. Las cifras reportadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) indican que uno de cada 160 niños a nivel mundial tienen TEA y que se incrementa su incidencia 17 % (Organización Mundial de la Salud, 2019), diagnosticándose seis mil casos nuevos cada año (Consejo Nacional para el Desarrollo y la Inclusión de las Personas con Discapacidad, 2020). En México, no existen cifras oficiales que indiquen la incidencia del trastorno en nuestra población, sin embargo, un primer cálculo de prevalencia en el país encontró que el TEA se presenta en uno de cada 115 niños, lo que representa aproximadamente 1 % de los niños mexicanos (Toche, 2018; Consejo Nacional para el Desarrollo y la Inclusión de las Personas con Discapacidad, 2020).

Existen diferentes factores de riesgo que pueden estar relacionados con la presencia y el desarrollo del TEA: los prenatales y los postnatales. Dentro de los factores prenatales se integran los aspectos genéticos, las infecciones maternas, las deficiencias en zinc, la síntesis anormal de melatonina, la diabetes materna, la exposición a toxinas, la edad de los padres y el estrés. En los factores de riesgo genéticos se ha reportado en estudios de gemelos que el TEA tiene una heredabilidad estimada que varía del 40 al 90 %. Actualmente, se han asociado más de 100 genes y regiones genómicas al TEA, basándose principalmente en el estudio de mutaciones heterocigóticas, de la línea germinal (células sexuales: óvulo y espermatozoide) y de novo (Anexo I) (Lord y cols., 2020). En cuanto a las infecciones maternas se mencionan la influenza, la rubeola y el citomegalovirus. En relación con el sistema inmunológico se

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consideran las alergias y las enfermedades autoinmunes. Incluso, se han reportado casos con TEA en donde existen anomalías en células inmunitarias periféricas, así como asociaciones entre variantes de genes para citocinas, en sus receptores y en los antígenos leucocitarios humanos. Estos factores son relevantes porque pueden alterar el estado inmunológico del cerebro fetal y el sistema inmunológico fetal en general (Arndt y cols., 2005; Libbey y cols., 2005; Miller y cols., 2005; Patterson, 2009; Fox y cols., 2012; Gekas y cols., 2005).

Referente a las deficiencias de zinc se ha reportado que los niños con TEA pueden presentar esta condición, ya que afecta las funciones cerebrales e interfiere con la maduración neuronal provocando un deterioro en su desarrollo. Por esta razón, la homeostasis de iones metálicos como el zinc es esencial para una función cerebral adecuada y su alteración está implicada en síntomas neurológicos graves y enfermedades congénitas, por tal motivo podría no solo ser un biomarcador del TEA, sino también un factor de riesgo para el trastorno (Priya y Geetha, 2011; Faber y cols., 2009; Jen y Yan, 2010; Yasuda y cols., 2011). Por otro lado, algunos estudios genéticos apuntan a que una síntesis anormal de melatonina puede ser la causante del TEA, pero no una consecuencia, ya que es una hormona que regula el ritmo circadiano, funciona como antioxidante, participa en la respuesta inmune y regula la plasticidad sináp- tica. Sin embargo, se necesitan más investigaciones para fortalecer la asociación y proponer un mecanismo patogénico. Debido a esto, se ha dicho que las anomalías circadianas y del sueño como despertares nocturnos frecuentes y una reducción en la duración del sueño en las personas con TEA, pueden ser el resultado de las anomalías genéticas relacionadas con la síntesis de melatonina (Melke y cols., 2008; Rossignol y Frye, 2011; Cortesi y cols., 2010;

Feng y cols., 2012).

Con relación a la diabetes materna se ha confirmado que en conjunto con la obesidad y la hipertensión, pueden conducir a que los niños tengan doble riesgo para presentar TEA (Gar- dener y cols., 2009; Krakowiak y cols., 2012); además, se ha reportado que los niños expuestos prenatalmente a tóxicos como el ácido valproico, la talidomida, los pesticidas organofoforados y los organoclorados, así como el consumo de medicamentos psiquiátricos durante el emba- razo, tienen mayor probabilidad de tener TEA (Moore y cols., 2000; Dufault y cols., 2012;

Gardener y cols., 2009; Strömland y cols., 1994). En cuanto a la edad de los padres, el riesgo a desarrollar TEA está asociado con la edad avanzada de cualquiera de los dos. Si bien, la mayoría de las mutaciones se acumulan en la línea germinal paterna, la edad materna avan-

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zada (≥ 40 años) también puede contribuir a través de mecanismos como el aumento de las complicaciones del embarazo y la autoinmunidad materna (Shelton y cols., 2010; Parner y cols., 2012; Sandin y cols., 2012; Kong y cols., 2012; Gardener y cols., 2009).

Respecto al estrés, se ha asociado al TEA ya que se ha observado una activación del eje hipotalámico - pituitario - suprarrenal (HPA) que podría estar relacionado con alteraciones en el sistema inmunológico, porque favorece la proliferación de linfocitos, la actividad de las células natural killer y la producción de citocinas, disminuyendo la capacidad de resistir infecciones virales y bacterianas. Además, el estrés producido por complicaciones en el periodo de dilatación y el parto está asociado con un mayor riesgo de hipoxia y hemorragia cerebral en el recién nacido, y se ha reportado que los que sobreviven a una lesión hemorrágica cerebelosa tienen mayor riesgo de desarrollar TEA (Ward, s.f.; Kinney y cols., 2008; Limperopoulos y cols., 2007; Beversdorf y cols., 2005).

Finalmente, en los factores de riesgo postnatales para el TEA se encuentran las anomalías gastrointestinales o del sistema inmunológico, las alergias y la exposición de los niños a medicamentos, infecciones o ciertos alimentos. Asimismo, la intoxicación por metales pesados como mercurio y plomo se han asociado con el TEA, dado que se han encontrado niveles elevados de plomo en la sangre de niños con TEA. Por otro lado, el plomo y el estrés comparten sustratos biológicos y producen efectos adversos comunes (Iebba y cols., 2011; Wills y cols., 2007; Liu y cols., 2005; Rossi-George y cols., 2011; D. J. Cohen y cols., 1982).

3.1.1. Criterios diagnósticos del TEA

Existen diversos criterios de diagnóstico que deben cumplirse para hablar de una persona con TEA de acuerdo al Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos mentales (DSM-5):

A) Deficiencias en la comunicación e interacción social en diversos contextos:

1) En la reciprocidad socioemocional

2) Utilización de conductas comunicativas no verbales utilizadas en la interacción social.

3) Dificultades en el desarrollo, mantenimiento y comprensión de las relaciones.

(19)

B) Patrones restrictivos y repetitivos de comportamiento, intereses o actividades, que se manifiestan en dos o más de los siguientes puntos:

1) Ejecutar movimientos, utilizar objetos o hablar de forma estereotipada o repetitiva.

2) Insistencia en la monotonía, excesiva inflexibilidad de rutinas o patrones rituali- zados de comportamiento verbal o no verbal.

3) Intereses muy restringidos y fijos que son anormales en cuanto a su intensidad o foco de interés.

4) Hiper o hiporreactividad a los estímulos sensoriales o interés inhabitual por aspec- tos sensoriales del entorno.

C) Los síntomas deben estar presentes en el periodo temprano del desarrollo, pero pueden no manifestarse hasta que las demandas sociales excedan capacidades limitadas, aun- que también es factible que sean enmascaradas por estrategias aprendidas en la vida posterior.

D) Los síntomas causan un deterioro clínicamente significativo en áreas sociales, ocupacio- nales u otras áreas importantes del funcionamiento actual.

E) La discapacidad intelectual y TEA frecuentemente ocurren simultáneamente; para hacer diagnósticos comórbidos de TEA y discapacidad intelectual, la comunicación social debe ser inferior a la esperada para el nivel de desarrollo general (Asociación Americana de Psiquiatría, 2014).

Los criterios de diagnóstico mencionados se pueden presentar de los 12 a los 24 meses de edad, cuando se empiezan a observar dificultades con el lenguaje receptivo y expresivo, ecolalia al repetir lo que se les dice en lugar de responder alguna pregunta, poco contacto visual con las personas, ausencia de juegos de simulación, poco interés por las personas, ausencia de sonrisa social, falta de respuesta al nombre, dificultades para señalar, movimientos y comportamientos estereotipados y repetitivos, hipersensibilidad a sonidos, texturas y sabores, y una falta de imitación (Barbaro y Dissanayake, 2013; Jones y cols., 2014; Nadig y cols., 2007;

Osterling y cols., 2002; Ozonoff y cols., 2010; Wetherby y cols., 2004; Matson y cols., 2009;

Ozonoff y cols., 2008). De los 3 a los 5 años, además de las dificultades mencionadas en la etapa anterior, se observan retrasos en el lenguaje. También, se pueden presentar dificultades

(20)

cognitivas que se relacionan con los comportamientos repetitivos, muestras de disfunción motora, epilepsia, problemas para comer y dormir, e hiperactividad (Gamliel y cols., 2007;

Ozonoff y cols., 2008; Provost y cols., 2007; Sheinkopf y cols., 2019; Lord y cols., 2020).

Posteriormente, de los 6 a los 12 años, aunado a estos síntomas, al experimentar desafíos académicos puede ser más evidente una discapacidad intelectual, presentándose ansiedad, irritabilidad y conductas disruptivas (Lord y cols., 2020).

De acuerdo con esto, se ha reportado que el diagnóstico de TEA se puede hacer entre los 18 y 24 meses de edad, debido a que en esta etapa ya se pueden implementar pruebas diagnósticas que favorecen una intervención oportuna, ya que ayudan a que los niños mejoren sus interac- ciones y comportamientos sociales promoviendo el desarrollo de sus habilidades cognitivas y de lenguaje, lo cual reduce el estrés y mejora la calidad de vida de los niños y sus familias. De los 3 a los 5 años las terapias se enfocan principalmente en el desarrollo y comportamiento debido a que es una etapa con mayor plasticidad cerebral, lo que favorece que los síntomas del trastorno se reduzcan significativamente. Cabe mencionar que estas intervenciones incluyen la participación en conjunto de los padres y terapeutas para impulsar la independencia de los niños en la edad adulta. De los 6 años en adelante se agregan programas enfocados en resolver los problemas emocionales que afectan su lenguaje expresivo (Secretaría de Salud, 2018; Lord y cols., 2020; Dawson y cols., 2012; Pessoa, 2005).

3.2. Neurobiología del TEA

A través del estudio del TEA, se han establecido diferencias neurobiológicas que han permi- tido asociar diversas estructuras a las dificultades cognitivas y conductuales observadas.

De acuerdo con esto, diversas investigaciones han examinado la tasa de crecimiento del volu- men cerebral (materia blanca y gris) y el grosor cortical, reportando que los niños con TEA tienen 9 % más volumen de materia gris y blanca; que la materia gris es mayor en áreas fron- tal, temporal y parietal; y que presentan menor grosor cortical cerebral en áreas temporal y parietal izquierdas; todo esto con respecto al desarrollo típico (Hazlett y cols., 2012; Schu- mann y cols., 2010; Aylward y cols., 2002; Courchesne y cols., 2011; Wallace y cols., 2010;

Hadjikhani y cols., 2006; Pierce y cols., 2004; Kosaka y cols., 2010; Smith y Scherer, 2018).

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También, mencionan que, en las niñas con TEA, el tamaño de las estructuras intracranea- les son 5 % más grande y que tienen más materia gris en la circunvolución frontal superior bilateral y en articulación temporo-parietal derecha (Hazlett y cols., 2012). A su vez, se ha observado menor volumen de la corteza frontal, mayor atrofia cortical y mayor tamaño de la amígdala; en donde el tamaño de esta última es más prominente en las niñas con TEA y se ha relacionado con la gravedad de las déficit sociales y de comunicación que se presentan en el TEA, lo que indica el efecto del género en la organización del cerebro (Aylward y cols., 2002; Courchesne y cols., 2011; Wallace y cols., 2010; Hadjikhani y cols., 2006; Pierce y cols., 2004; Kosaka y cols., 2010; Smith y Scherer, 2018).

Además, se sabe que la amígdala se sobreactiva ante estímulos novedoso y que su tiempo de respuesta disminuye por la exposición repetida de la persona al mismo estímulo, fenómeno denominado familiaridad. Sin embargo, en los niños con TEA, se ha observado un funciona- miento diferente, en el que el tiempo de respuesta de la amígdala a los estímulos nuevos, como una persona o una cara desconocida, es más lento, y que este tiempo no tiende a disminuir a través de la exposición repetida de este tipo de estímulos (Hazlett y cols., 2009; ]Webb y cols., 2010). Incluso, la activación de la amígdala en las personas con TEA tiende a aumentar con la exposición repetida a individuos de estímulos con carga emocional negativa (Kleinhans y cols., 2016). Asimismo, la circunvolución fusiforme lateral derecha tiende a presentar un patrón de activación alterada, similar al de la amígdala ante la exposición repetida de un mismo estímulo, pero no se han observado diferencias funcionales en ella; mientras que en el hipocampo se ha observado una reducción en su tamaño (Dager y cols., 2007).

En cuanto al giro fusiforme, se ha reportado una menor densidad neural de esta estructu- ra en las personas con TEA, lo que se ha relacionado con las dificultades para reconocer expresiones emocionales (van Kooten y cols., 2008), ya que se les complica discriminar los estados emocionales e intencionales de los demás, y por ello no pueden proporcionar una respuesta socialmente adecuada, fundamental para establecer relaciones sociales, desarrollar reciprocidad emocional, para interactuar con el contexto y para anticipar posibles reacciones de otros. Estas dificultades se manifiestan a través del uso limitado del comportamiento no verbal, como la dirección de la mirada y las expresiones faciales, y a través de la falta de reciprocidad emocional que les lleva a presentar una conducta automatizada (Secretaría de Salud, 2018; Lord y cols., 2020; Dawson y cols., 2012; Pessoa, 2005).

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Principalmente, se ha reportado que los niños con TEA tienen dificultades para reconocer y expresar tristeza (Volker y cols., 2009), alegría y miedo (Manfredonia y cols., 2019), y que muestran más expresiones de enojo (Faso y cols., 2015). En consecuencia, sus expresiones o gestos pueden ser difíciles de interpretar o pueden considerarse inusuales, lo cual afecta sus interacciones sociales, el establecimiento de amistades y su desarrollo verbal (Snow y cols., 1987; Orsmond y cols., 2004; Deckers y cols., 2017; Stagg y cols., 2014; Mazefsky y Oswald, 2006; Couteur y cols., 2008; Cholemkery y cols., 2016; Mildenberger y cols., 2001). Asimismo, se ha dicho que los niños con TEA son mejores para imitar expresiones faciales utilizando modelos en en lugar de realizarlas ellos mismos, lo cual puede estar relacionado con la difi- cultad para realizar representaciones mentales y expresiones faciales emocionales (Loveland y cols., 1994; Yoshimura y cols., 2015; Manfredonia y cols., 2019). Estas dificultades se han relacionado con una baja activación de la amígdala y a patrones irregulares e inconsistentes en la activación de la circunvolución fusiforme, principalmente la derecha, ya que, como se mencionó previamente, están implicados en el deterioro del procesamiento de la cara en las personas con TEA (Dalton y cols., 2005; Piggot y cols., 2004).

Por otro lado, estudios de resonancia magnética y de perímetro craneal han reportado excesos tempranos en el número de neuronas y el sobrecrecimiento del cerebro, particularmente entre los 2 y 4 años de edad, en regiones específicas del cerebro; como el lóbulo frontal, el lóbulo temporal y la amígdala (Carper y cols., 2002; Hazlett y cols., 2005). Actualmente, existen pruebas de un aumento anormal en la conectividad a corta distancia dentro de estas regiones cerebrales, y una falta de conectividad entre las regiones que median la integración y el procesamiento de la información emocional (Kleinhans y cols., 2008; Courchesne y cols., 2007). También se han encontrado volúmenes reducidos del cuerpo calloso en niños con TEA, lo que implica déficits en la integración y conectividad neural a larga distancia que contribuyen a las dificultades para el procesamiento de emociones en el TEA (Boger-Megiddo y cols., 2006).

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3.3. Neurobiología de las emociones

Las emociones son reacciones neurofisiológicas desencadenadas por un estímulo interno o ex- terno que se muestran mediante las expresiones faciales y cambios corporales. De acuerdo con Darwin, las emociones evolucionaron para preparar al organismo a responder adaptativamen- te a estímulos recurrentes del entorno y para permitir la comunicación (Darwin, 2009; Shariff y Tracy, 2011). En los humanos, las emociones son señales universales distintivas que pueden ser evocadas por pensamientos, recuerdos e imágenes, y se componen de sensaciones físicas y sentimientos que varían de acuerdo a la percepción de cada persona (Kandel, 2014; López y cols., 2009). Además, son generalizadas y coordinadas por procesos cognitivos y afectivos, seleccionados para proveer respuestas automáticas y adaptativas a eventos ambientales que se moldean por la cultura y el aprendizaje para construir un repertorio emocional fundamental en la comunicación, ya que se requiere del intercambio de emociones para proveer información predictiva sobre el ambiente y para permitir que otros adapten sus propios conocimientos y comportamientos al contexto que les rodea (Shariff y Tracy, 2011; Lindquist y cols., 2012;

Jack y cols., 2016; Ekman y Cordaro, 2011).

También, existen características que ayudan a diferenciar las emociones a partir de rasgos específicos de las expresiones faciales, clasificándolas en cuatro estados afectivos básicos:

alegría, tristeza, enojo y miedo (Ekman y Cordaro, 2011; Jack y cols., 2016). Estas se pueden expresar ante diversas situaciones, por ejemplo, la alegría cuando suceden eventos agradables, la tristeza cuando existe alguna pérdida de algún ser querido o un objeto, el enojo como respuesta cuando no se logra algún objetivo de interés, y el miedo cuando se presenta alguna amenaza que puede causar un daño físico o psicológico (Ekman y Cordaro, 2011).

Asimismo, existen diversas estructuras nerviosas que reciben y envían impulsos nerviosos relacionados con los estímulos emocionales, los cuales son transmitidos por el tallo cerebral a través de tres redes: la ascendente, la descendente y la moduladora, que dan lugar a procesos integrativos en el tálamo, el hipotálamo y la corteza cerebral.

La red ascendente transmite información sensorial de forma aferente; donde el procesamiento de la emoción incorpora retroalimentación somatosensorial y visceral de la periferia, ya sea de forma directa o a través de los tractos espinotalámicos, el haz del prosencéfalo medial, el

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núcleo del tracto solitario, el complejo nuclear y los núcleos talámicos. También, participa la interocepción que es el sentido de la condición interna del cuerpo y del sentimiento que se le puede dar a cada emoción, y puede compartir una ruta común a través del tallo cerebral a la corteza insular anterior (Figura 3.1a). La red descendente está compuesta por largos axones mielinizados de los tractos corticoespinales que transmiten los impulsos motores a las células del asta anterior de la médula espinal a través de eferencias a la musculatura esquelética. Está dividida en una parte lateral y una medial. La parte lateral se relaciona con acciones motoras específicas involucradas en las emociones, así como en el control del ritmo cardiaco, la respiración, la vocalización y el comportamiento de apareamiento; mientras que la parte medial se relaciona con funciones de regulación de las respuestas emocionales (Figura 3.1b) (Holstege, 2009). La red moduladora está regulada por neurotransmisores y controla los cambios autónomos, motores, afectivos y de memoria dependiendo de las necesidades del estímulo. Las principales estructuras del tallo cerebral superior involucradas en esta red se encuentran en diversas zonas del mesencéfalo: los núcleos superiores del rafe que constituyen la ruta serotoninérgica, el complejo ventral tegmental de la sustancia negra que constituye la ruta dopaminérgica, y el locus superior coeruleus que constituye la ruta noradrenérgica, los cuales se proyectan ampliamente a lo largo del tálamo, corteza y otras partes del cerebro anterior (Figura 3.1c) (Venkatraman y cols., 2017).

La ruta serotoninérgicase encarga de modular la sensibilidad de los circuitos miedo-defensa y la magnitud de estas respuestas ante varios estímulos; se relaciona con la regulación de los comportamientos sociales como la agresión, la búsqueda de una posición social dentro de una comunidad y la pertenencia a grupos. Por otra parte, la ruta dopaminérgica se relacio- na con la valencia emocional, la cual está ligada al concepto de recompensa y castigo, en donde las recompensas pueden incluir aspectos hedónicos emocionales, los cuales se basan principalmente en la transmisión de opioides mientras que la motivación depende más de la dopamina. Finalmente, la ruta noradrenérgica se relaciona con la recopilación de información sensorial y el almacenaje de recuerdos emocionales, ya que la noradrenalina mantiene el nivel basal de actividad neuronal en el cerebro anterior para la adquisición de información y para el estado de alerta; también contribuye a los circuitos involucrados en la recopilación y el procesamiento de información y emociones relevantes tanto en humanos como en algunos animales (Venkatraman y cols., 2017).

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(a) Red ascendente. (b) Red descendente. (c) Red moduladora.

Figura 3.1: Estructuras relacionadas con las tres redes. (1) Tractos espinotalámicos. (2) Nú- cleo del tracto solitario. (3) Complejo nuclear parabraquial. (4) Tálamo. (5) Materia gris periacueductal. (6) Locus coeruleus. (7) Núcleos caudales del rafe. (8) Núcleos medulares ventrolaterales rostrales. (9) Núcleo motor dorsal del nervio vago. (10) Sustancia negra. (11) Área tegmental ventral. (12) Núcleo del rafe. (6) Locus coeruleus. (13) Núcleo del pedúnculo pontino. (14) Núcleo tegmental laterodorsal. (Adaptado de Venkatraman y cols. (2017)).

Los estímulos provenientes de las rutas del tallo cerebral descritas convergen en el sistema límbico, el cual responde a estímulos internos o externos produciendo respuestas emociona- les, debido a esto se le conoce como el “cerebro emocional” (López y cols., 2009; Tortora y Derrickson, 2006). Sin embargo, solo algunas de sus estructuras (amígdala, hipocampo, cuer- pos mamilares del hipotálamo y fórnix) en conjunto con la corteza órbitofrontal y la corteza cingulada, están relacionadas con el procesamiento de los estímulos emocionales y dan una interpretación de las conductas sociales; incluso, permiten la generación de juicios morales, refiriéndose a estos últimos como actos mentales que afirman o niegan el valor moral frente a una situación o comportamiento (López y cols., 2009; Kandel, 2014).

En la amígdala, se coordinan las emociones y se integra la información aferente que se trans- porta por vías sensoriales relacionadas con procesos somáticos, viscerales y endócrinos. Debi- do a esto, desempeña un papel fundamental en la expresión y la experiencia de las emociones, en la memoria a largo plazo, en la percepción de la orientación de la mirada y en el circuito de la empatía. En cuanto a la empatía, esta va a corresponder a la atribución de los estados mentales de uno mismo y del otro, lo que va a permitir entender las acciones de otras per- sonas y en consecuencia, reaccionar a los estados emocionales y mentales, convirtiéndose en un componente esencial para la experiencia emocional y la interacción social. Otra función importante de la amígdala es que influye directamente sobre el hipocampo y por la relativa

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independencia de los hemisferios cerebrales, tiene la posibilidad de funcionar como un siste- ma unilateral (Tortora y Derrickson, 2006; Ruggieri, 2014; Justel y cols., 2013; Daum y cols., 2008).

Una vez que la amígdala es activada facilita la representación de eventos en el hipocampo y mejora la memoria explícita, ya que este último se encuentra involucrado en la memoria, en las funciones espaciales y contribuye a la modulación de la memoria emocional (Saavedra y cols., 2015; Justel y cols., 2013; Daum y cols., 2008). Posteriormente, los impulsos nerviosos procedentes de la amígdala y del hipocampo son captados por los cuerpos mamilares del hipotálamo y después son enviados a través del tracto mamilo-talámico hacia el tálamo, debido a esto, son relevantes en la integración y sincronización de las emociones y la memoria.

A su vez, el hipotálamo desempeña un papel importante en la ejecución de emociones, como la alegría, la tristeza y el enojo (Tortora y Derrickson, 2006; Saavedra y cols., 2015; Kandel, 2014; Daum y cols., 2008).

Otra estructura del sistema límbico que está implicada en el control de las emociones es el fórnix, el cual está vinculado con el hipocampo y los cuerpos mamilares por haces de axones mielínicos de interconexión, además, se encarga de la actividad cognitiva por su papel en la formación de la memoria como parte del circuito de Papez (Tortora y Derrickson, 2006;

Saavedra y cols., 2015). La corteza cingulada tiene un papel fundamental en el circuito de la empatía, pues se activa cuando una persona experimenta dolor u observa a otra persona padecerlo, y está implicada en la experiencia y el reconocimiento de emociones (Ruggieri, 2013). Además, el sistema de neuronas espejo, situado en la corteza cingulada, en áreas occipitales, en la parte posterior del giro frontal inferior, en la corteza premotora del lóbulo parietal inferior y en la parte posterior del área de Broca; es responsable del comportamiento afectivo emocional y está implicado principalmente en la capacidad de imitación y empatía con los demás, ya que transforma la información sensorial obtenida a partir de la observación de alguna acción o intención de otros, y la correlaciona con experiencias previas que tiene cada individuo (Rizzolatti y Craighero, 2004; Hickok, 2014; Sallés y cols., 2014).

La información sensorial proveniente del sistema de neuronas espejo y la que llega a través de la amígdala se integra en la corteza órbitofrontal. De esta manera, trabaja en conjunto con el sistema límbico para procesar los estímulos emocionales e integrar las funciones cerebrales

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complejas, las cuales intervienen en la toma de decisiones racionales, en la expresión e in- terpretación de conductas sociales y en la generación de juicios morales, entendiéndose estos últimos como los actos mentales que afirman o niegan el valor que se le otorga a una situación o comportamiento. Además, son responsables de llevar a cabo las funciones ejecutivas y la autoestima porque regulan las emociones y su influencia en el pensamiento y la memoria (Kandel, 2014; Saavedra y cols., 2015; Daum y cols., 2008) (figura 3.2).

Figura 3.2: Estructuras cerebrales relacionadas con las emociones. (Adaptado de Tortora y Derrickson (2006)).

En cuanto a la percepción emocional a partir de las expresiones faciales, se ha observado en diversos estudios con primates que estos estímulos pasan por la retina y son proyectados al núcleo geniculado lateral del tálamo (LGN) y a los colículos superiores. Posteriormente, el estímulo continúa por la ruta del LGN hacia el área visual primaria (V1), y de ahí hacia el área visual secundaria (V2 y V4), hasta llegar a la amígdala que recibe impulsos del área temporal inferior (área visual terciaria). A esta vía se le conoce como subcortical regular, ya que la información relacionada con el estímulo emocional se dirige desde la corteza hacia la amígdala, mientras que la vía rápida va del tálamo a la amígdala sin llegar a la corteza visual, e incluye el colículo superior (SC) y el núcleo pulvinar (Figura 3.3) (Pessoa, 2005; Fernandez y cols., 2007).

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Figura 3.3: Vías visuales hacía la amígdala. Vía subcortical regular (flechas azules) y vía subcortical rápida (flechas rojas). Abreviaturas: IT, corteza inferotemporal; LGN, núcleo geniculado lateral del tálamo; V1, V2 y V4, áreas visuales primaria, segunda y cuarta; Inf, núcleo inferior; Med, núcleo medial. (Adaptado de Pessoa (2005)).

En cuanto a la corteza cerebral, las emociones están relacionadas con las áreas de asociación visual de Brodman 18 y 19, y las de reconocimiento facial 20, 21 y 37, y con el lóbulo temporal. El área de asociación visual se encuentra en el lóbulo occipital y está vinculada a las experiencias visuales presentes y pasadas, y con el reconocimiento y evaluación de lo que se observa. Por otro lado, el área de reconocimiento facial en el lóbulo temporal inferior, recibe impulsos nerviosos del área de asociación visual para posteriormente almacenar la información de rostros con la finalidad de reconocer a los individuos por sus caras (Tortora y Derrickson, 2006); mientras que el lóbulo temporal participa en el reconocimiento de las expresiones faciales, principalmente de miedo, y en la prosodia emocional (Sanz-Martín y cols., 2006) (Figura 3.4).

Figura 3.4: Áreas de asociación visual de Brodman relacionadas con las emociones. (Adaptado de Tortora y Derrickson (2006)).

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Un estímulo relacionado con una experiencia emocional de gran intensidad, activa sistemas sensoriales que envían impulsos nerviosos desde el tallo cerebral, que a su vez, manda aferen- cias desde proyecciones serotoninérgicas en la amígdala aumentando la ansiedad, mientras que las del hipocampo se asocian con la depresión y la recuperación de recuerdos del miedo, y contribuyen a los efectos hiperalgésicos en momentos de estrés. Al llegar estos impulsos a la amígdala se transmiten hacia el hipotálamo, el cual genera respuestas que modulan la frecuencia cardiaca, la tensión arterial y la frecuencia respiratoria. De esta manera, el hi- pocampo procesa los impulsos nerviosos que provienen de la amígdala y los lleva hasta los cuerpos mamilares del hipotálamo vía el fórnix, para transmitirlos a la corteza cingulada y posteriormente a la corteza órbitofrontal (Figura 3.5) (Venkatraman y cols., 2017; Kandel, 2014; López y cols., 2009; Daum y cols., 2008).

Figura 3.5: Flujo de las señales entre las estructuras relacionadas con las emociones. Se determina por una cadena neuronal que representa la base fisiológica del sistema que regula las emociones.

De acuerdo con esto, existen herramientas que nos permiten hacer una exploración funcional del sistema nervioso central. Una de ellas es el electroencefalograma, ya que a partir de esta técnica se puede observar la actividad eléctrica cerebral como respuesta a diferentes tipos de estímulos, como visuales, auditivos, entre otros; y de esta manera, analizar cómo responde el cerebro ante diversas emociones justo en el momento en el que se están presentando.

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3.4. Señales de electroencefalográficas

El electroencefalograma (EEG) es una técnica neurofisiológica de exploración funcional que registra la actividad eléctrica cerebral en tiempo real y de manera no invasiva. Es decir, per- mite observar la actividad bioeléctrica generada por la excitación de neuronas postsinápticas que crean un voltaje extracelular más negativo cerca de las dendritas que en otras partes de la neurona, lo cual se conoce como dipolo, el cual es una región de carga positiva separada por una región de carga negativa, denominándose fuente a la carga positiva y sumidero a la carga negativa (Holmes y Khazipov, 2007; da Silva, 2010; Kandel, 2014; González, 2014;

Ahlfors y cols., 2010).

De acuerdo con esto, lo que se observa en el trazado electroencefalográfico es la suma de los cambios eléctricos provocados por la sinapsis de grupos neuronales corticales que sincrónica- mente se activan y producen millones de dipolos. Posteriormente, al sumarse estos dipolos, generan una corriente eléctrica que es captada por un electrodo (Niedermeyer, 2011; Ran- gayyan, 2015; Whittingstall y cols., 2003). En el caso de que un electrodo sea equidistante tanto de la fuente como del sumidero de un dipolo, se medirá un neutro neto, es decir, solo se detectarán dipolos cuando el electrodo está más cerca del extremo positivo o negativo. Esto quiere decir, que hay dos tipos de dipolos: los radiales que están orientados perpendicular- mente a la superficie (Figura 3.6a), y los transversales que están orientados de forma paralela a la superficie del cuero cabelludo (Figura 3.6b). De esta manera, la actividad eléctrica que principalmente se detecta es la de las neuronas piramidales orientadas perpendicularmente al cráneo. Además, para que los electrodos midan la suma de los extremos positivo y negativo de los dipolos en el cerebro para producir una señal que pueda ser detectada (distinta de cero), las neuronas deben estar dispuestas en paralelo o sincrónicamente activas (Figura 3.7) (Menninghaus y cols., 1994; Ahlfors y cols., 2010; Whittingstall y cols., 2003).

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(a) Dipolos Radiales. (b) Dipolos transversales

Figura 3.6: Medición de dipolos radiales y transversales. (Adaptado de Jackson y Bolger (2014)).

(a) Neuronas en paralelo (b) Neuronas sincrónicamente activas Figura 3.7: Disposición de las neuronas. (Adaptado de Jackson y Bolger (2014)).

También, dentro del EEG se identifican ritmos cerebrales que se caracterizan por la frecuencia (periodicidad con la que se repite la onda) y la amplitud (magnitud del voltaje medido entre el punto más alto y el más bajo de la onda) (González, 2014). En cuanto a los ritmos cerebrales, en el EEG, se clasifican como delta, theta, alfa, beta y gamma (figura 3.8). La banda delta tiene un rango de frecuencias de 0.5 a 3.9 Hz y theta de 4 a 7.9 Hz, ambas se presentan en el periodo neonatal y en la primera infancia, principalmente en sueño y con menor presencia en vigilia; la banda alfa tiene un rango de 8 a 12.99 Hz y va aumentando hasta la adolescencia temprana, se observa en zonas posteriores en estado de relajación; la banda beta tiene un rango de 13 a 29.99 Hz y la banda gamma de 30 a 50 Hz, las cuales continúan madurando hasta la edad adulta, presentándose en estados de concentración y excitabilidad neuronal (Rangayyan, 2015). Además, la actividad en cada una de las bandas de frecuencia puede analizarse a partir de sus potencias absoluta y relativa, las cuales se asocian a funciones específicas del cerebro (Mathewson y cols., 2012).

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Figura 3.8: Bandas de frecuencia en EEG. Elaboración propia.

Asimismo, debe considerarse que el electroencefalograma es una señal biomédica que se ex- presa en función del tiempo, por lo tanto, pueden contaminarse durante el registro por graba- ciones simultáneas en el dominio temporal y espectral con una banda amplia de frecuencias.

Por esta razón, es fundamental realizar un preprocesamiento a las señales electroencefalográ- ficas antes de continuar con su análisis para garantizar que están libres de cualquier tipo de artefacto.

3.5. Preprocesamiento y análisis de señales biomédicas

Como se mencionó anteriormente, las señales electroencefalográficas son señales biomédicas que pueden contaminarse por diversos artefactos, los cuales pueden ser originados por fuentes internas y externas. Entre los artefactos internos se encuentran las actividades fisiológicas del sujeto (artefactos oculares, cardiacos y musculares), mientras que los externos se refieren a interferencias del ambiente, del equipo de grabación, a la colocación de los electrodos y al movimiento de los cables. Debido a esto, la detección y eliminación de artefactos es uno de los pasos más importantes en el preprocesamiento de señales, especialmente en las que contienen información neuronal, sin embargo, la variedad de artefactos y su superposición con la señal de interés tanto en el dominio espectral, temporal o espacial, dificultan que una técnica simple

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de preprocesamiento de señales los identifique desde el EEG. Es por esta razón que el uso de filtros simples o umbrales de amplitud para eliminar artefactos son de bajo rendimiento y provocan distorsión de la señal y mala eliminación de artefactos (Klados y cols., 2011;

Wallstrom y cols., 2004).

La detección de artefactos se refiere a encontrar épocas particulares o componentes indepen- dientes. Existen tres factores que deben considerarse para seleccionar el método de detección:

el primero es la disponibilidad de una fuente de artefactos independientes, el segundo es el número de canales grabados disponibles, y el tercero, la necesidad de eliminar artefactos después de la etapa de detección (Klados y cols., 2011; Wallstrom y cols., 2004).

Para la eliminación de artefactos existen dos maneras, a partir del filtrado y regresión o mediante la separación o descomposición de los datos de EEG en otro dominio. El filtrado y regresión se emplean para identificar muestras de artefactos y para remover las que no pertenecen a la señal de interés; son útiles para artefactos oculares y cardiacos. En este caso, la señal de EEG al ser no lineal y no estacionaria, lleva a que la regresión lineal no sea la mejor opción para su análisis. Por otra parte, existen diferentes algoritmos de separación y descomposición de datos en otro dominio, como: separación ciega de fuentes (en inglés, blind source separation, BSS), la representación en tiempo-frecuencia, la transformada Wavelet, la descomposición en modo empírico (en inglés, empirical mode decomposition, EMD), el análisis espectral singular (en inglés, singular spectrum analysis, SSA), el filtrado adaptativo y el análisis de componentes principales (en inglés, principal component analysis, PCA) (Klados y cols., 2011; Wallstrom y cols., 2004).

El BSS permite extraer señales individuales de origen desconocido que se encuentran mez- cladas en la señal de interés y estima los canales en donde se encuentran. Esto lo hace a partir del análisis de la señal de salida y con poca información sobre la señal de origen y el canal que tiene la mezcla. Dentro de este algoritmo de separación y descomposición de datos existen tres tipos de análisis por componentes independientes (en inglés, independent component analysis, ICA), de correlación canónica (en inglés, canonical correlation analysis, CCA) y por componentes morfológicos (en inglés, morphological component analysis, MCA) (Hallez y cols., 2009; Klados y cols., 2011). En ICA, se asume que las fuentes son linealmente independientes pero dicho procedimiento no es automático. También, requiere una interven-

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ción manual para rechazar los componentes independientes a partir de una inspección visual después de la descomposición. Este procedimiento se realiza combinando ICA con otro mé- todo complementario como la transformada de Wavelet o la EMD. Este método no puede operar en un solo canal de información, ya que el número de canales de grabación debe ser al menos igual al número de fuentes independientes. Computacionalmente es complejo y poco funcional cuando se requiere la implementación del algoritmo online o en tiempo real. Sin embargo, es de utilidad para remover artefactos globales como artefactos oculares o algún otro artefacto fisiológico (Flexer y cols., 2005; Guerrero-Mosquera y Navia-Vázquez, 2010;

Klados y cols., 2011). Por otro lado, el CCA es un método para separar varias señales mixtas o contaminadas utilizando estadística de segundo orden para generar componentes derivados de su naturaleza no correlacionada. Para encontrar un conjunto ordenado de componentes desde la máxima hasta la mínima autocorrelación. Una de sus ventajas es que es automático y computacionalmente eficiente (Sweeney y cols., 2012). El MCA se utiliza para descom- poner la señal grabada en componentes que tienen características morfológicas diferentes.

Solamente es aplicable a ciertos artefactos conocidos cuya forma de onda o morfología es conocida y almacenada en una base de datos. Es útil para remover artefactos oculares y algunos artefactos musculares que se originan en la mandíbula por deglución y la elevación de las cejas (Sweeney y cols., 2012).

En cuanto a la representación en tiempo-frecuencia, se refiere a la transformación de la señal de interés del dominio del tiempo al dominio de la frecuencia para facilitar su análisis. Este método es de utilidad debido a la concordancia no estacionaria de las señales electroence- falográficas, es decir, que varían en el tiempo. Estas señales tienen un ancho de banda de 0.5 a 120 Hz, pero las frecuencias de interés en la actividad cerebral son menores a 30 Hz, e incluso, muchos de los artefactos aparecen a menos de 10 Hz, por lo tanto, es necesario tener una alta resolución en la región de frecuencias bajas. Para hacer esta transformación el método más utilizado es el de Fourier, sin embargo, es poco efectivo porque tiene una resolución uniforme de frecuencia de tiempo en todo el rango, es decir, no logra tener una alta resolución en frecuencias bajas (Rankine y cols., 2007; Stevenson y cols., 2005).

A diferencia de la transformada de Fourier, el método de Wavelet proporciona una mejor resolución en cada banda de frecuencia, lo que la hace más adecuada para el análisis de señales electroencefalográficas, ya que es un método de representación de escala de tiempo

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que descompone la señal en funciones básicas de tiempo. La manera más común de utilizar esta técnica es la Transformada Discreta de Wavelet, la cual pasa la señal por un filtro pasa bajas para obtener el componente de baja frecuencia. Una vez que la señal se ha descompuesto en los coeficientes aproximados, se aplica el umbral a los coeficientes para modificar la señal de los artefactos, después, los nuevos coeficientes se suman para reconstruir la señal reducida por artefactos (Rankine y cols., 2007; Stevenson y cols., 2005; Mallat, 2008).

Otro método empírico es el EMD, el cual se basa en datos desarrollados para funcionar en sistemas no estacionarios, no lineales y procesos estocásticos, por lo tanto, es ideal para pro- cesar y analizar señales de EEG. La forma en que trabaja es descomponiendo la señal en una suma de componentes de banda limitada con frecuencias instantáneas bien definidas (Molla y cols., 2012; Sweeney y cols., 2013); mientras que el SSA es una técnica no paramétrica que descompone una serie de tiempo en un conjunto de componentes sumables que se pueden agrupar e interpretar por su tendencia, periodicidad y ruido. Principalmente, enfatiza en la separabilidad de los componentes subyacentes, ya que se pueden separar fácilmente las perio- dicidades que ocurren en diferentes escalas de tiempo, incluso en datos de series de tiempo muy ruidosos, es decir, la serie de tiempo original se recupera sumando todos sus compo- nentes, por lo tanto, se puede utilizar para analizar y reconstruir una serie de tiempo con diferentes componentes dependiendo el caso (Golyandina y cols., 2001; Mamou y Feleppa, 2009; Pereira y cols., 2004; Harris y Yuan, 2010). Por otro lado, el filtrado adaptativo, al ser un sistema con un filtro lineal, tiene una función de transferencia controlada por paráme- tros variables y un medio para ajustar estos parámetros a partir de la optimización de un algoritmo. Debido a esto, se utiliza principalmente para el análisis de EEG de pacientes con epilepsia y para eliminar artefactos de electrooculogramas (Stearns, 1985; Boudet y cols., 2007, 2012).

Finalmente, el PCA es un tipo de filtro espacial que transforma series de datos en el dominio del tiempo en diferentes espacios a partir de la rotación de ejes en un espacio de N-dimensiones (N-canales de EEG). Reduce la dimensión de los datos y destaca características específicas que pueden ser difíciles de identificar en los datos sin filtrar espacialmente, ya que los nuevos componentes se crean mediante combinaciones ponderadas de todos los canales de EEG.

Una de sus limitaciones es que no logra separar o identificar artefactos oculares o similares en el EEG cuando las amplitudes son comparables, ya que el PCA depende de la propiedad

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estadística de orden superior; debido a esto, ICA funciona mejor que el PCA (M. X. Cohen, 2014; Turnip, 2014; Turnip y Junaidi, 2014).

En cuanto al análisis de las señales biomédicas, en específico de las electroencefalográficas, se puede realizar a partir de la extracción de características particulares, como los cambios en el voltaje, conocidos como potenciales relacionados a eventos (PREs) o a partir del análisis espectral de la señal.

Los potenciales relacionados a eventos (PREs) son fluctuaciones de voltaje que reflejan la actividad de los potenciales sinápticos producidos cuando una gran cantidad de neuronas piramidales corticales se activan en sincronía al presentarse algún estímulo o evento específico, que puede ser de tipo sensorial (exógeno) o cognitivo (endógeno). Los estímulos sensoriales son ondas que alcanzan su punto máximo dentro de los primeros 100 ms después del estímulo, dependen principalmente de los parámetros físicos del estímulo y se afectan poco con el estado de conciencia o la atención del sujeto; mientras que los estímulos cognitivos se relacionan con la manera en que el sujeto evalúa el estímulo a medida que va procesando la información de una tarea psicológica y se modifican con el estado de conciencia del sujeto y su atención en la tarea (Sur y Sinha, 2009; González, 2014; Ricardo-Garcell y Rueda-Medina, 2009; Jung y cols., 2001; Terol y cols., 2014).

Una vez obtenida la señal eléctrica generada por los diferentes tipos de estímulos se promedia la actividad eléctrica dentro de una ventana de tiempo que incluye la duración del estímulo y un tiempo adicional que depende de los componentes a evaluar. Mediante este promedio se refuerza la actividad relacionada con el estímulo y se elimina la actividad electroencefalográ- fica que tiene un comportamiento aleatorio (da Silva, 2010). Sin embargo, existe otro método mediante el cual se pueden extraer características de una señal, en este caso los PREs, cono- cido como descomposición de tensores, os cuales son una extensión de una matriz de orden superior que puede ser indexada por un número arbitrario de índices.

El objetivo de la descomposición tensorial es obtener una representación compacta del tensor.

Existen principalmente dos tipos de descomposiciones tensoriales, CANDECOMP/ PARA- FAC (CP) y Tucker, que pueden considerarse generalizaciones de orden superior de la des- composición del valor singular de la matriz (SVD) y del análisis de componentes principales (PCA). La idea de la descomposición CP es convertir el tensor en una suma de componentes

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de rango uno, mientras que la descomposición Tucker puede verse como una generalización de la descomposición CP, en la que la matriz principal no es para-diagonal. Sin embargo, Tucker descompone el tensor en un pequeño tensor central y matrices factoriales, generando así un tensor central con el mismo orden que el tensor original y una lista de matrices de proyección, una para cada modo del tensor original. Sin embargo, la descomposición CP es la técnica de descomposición más empleada, principalmente porque la solución es única. Para un tensor tridimensional, el modelo CP se define como:

χ ≈

R

X

r=1

ar◦ br◦ cr (3.1)

donde ◦ es el producto exterior, R es el rango del modelo, cuantificando las características latentes extraídas, y ai, bi, ci son los tres vectores de carga (figura 3.9) (Kolda y Bader, 2009;

Sidiropoulos y cols., 2017). No obstante, la descomposición CP tiene la desventaja de que necesita contar con información a priori sobre el rango de descomposición R. Sin embargo, éste puede establecerse igual al número de componentes esperados (factores) en la señal, en nuestro caso, igual a 4.

Figura 3.9: Principio de la descomposición CP para un tensor tridimensional (Kolda y Bader, 2009; Sidiropoulos y cols., 2017).

Posterior al cálculo, la señal general tendrá una sucesión de picos, un voltaje máximo y valles continuos a lo largo del tiempo, los cuales se denominan componentes, que reflejan proceso cognitivo específico (Sur y Sinha, 2009; Luck y Kappenman, 2012). Debido a esto, los PREs se pueden caracterizar por su polaridad, distribución topográfica y latencia. La polaridad se relaciona con el voltaje que presenta el componente, ya sea positivo o negativo (M. X. Cohen, 2014); la distribución topográfica con la ubicación de los electrodos y la latencia con el tiempo transcurrido entre la presentación del estímulo y la aparición de la respuesta (Sur y Sinha, 2009).

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De acuerdo con estas características de polaridad y latencia, los componentes en los PREs se pueden clasificar en diferentes tipos, como el P50, N100 o N1, P100 o P1, N170, P200 o P2, N200 o N2, N300, P300, N400 y P600. El P50, N100 y P200 están relacionados con estímulos auditivos; el P1 y el N170 se relacionan con estímulos visuales y el reconocimiento de caras;

el N200 también se relaciona con estímulos auditivos y se divide en tres subcomponentes, el MMN, el N2b y el N2c (Sur y Sinha, 2009); el N300 se presenta ante estímulos visuales y el N400 ante palabras escritas, habladas, pseudopalabras, dibujos, fotos y videos de caras, objetos y acciones, sonidos y símbolos matemáticos (Kutas y Federmeier, 2011); el P300 se relaciona con funciones cognitivas en procesos de toma de decisiones; y el P600 con el procesamiento de lenguaje en oraciones que contienen una fracción sintáctica, una estructura sintáctica no preferida o una estructura sintáctica compleja (Sur y Sinha, 2009).

Específicamente, el N170 y el P1 son de especial interés para esta investigación, debido a eso se describirán con mayor detalle. El N170 es el componente negativo más prominente en la región óccipito-temporal, se llama así porque tiene un pico de latencia de 170 ms aproximadamente, que está precedido por el P1. Generalmente, muestra una lateralidad pronunciada hacia el hemisferio derecho y su amplitud máxima se registra ante la presentación de caras o partes de la cara (como los ojos) en los electrodos colocados en la zona óccipito-temporal lateral (Kuefner y cols., 2010). Este componente indica la activación de estructuras neurales relacionadas con el procesamiento de los rasgos y configuraciones faciales. Eimer y Holmes demostraron que este componente y el potencial de vértex positivo (P1) (Figura 3.10), se incrementan en amplitud ante caras con expresiones emocionales (Acosta y cols., 2007).

El P1 es de tipo visual, por lo que se localiza en áreas occipitales y alcanza su pico máximo alrededor de los 100 ms aproximadamente. Se cree que se origina en áreas visuales estriadas y extraestriadas, y refleja diferencias sistemáticas ante cualquier estímulo visual, ya sean caras u objetos (Kuefner y cols., 2010).

En cuanto al potencial N170 tiene mejor representación, en una configuración de 19 electro- dos, en P3, P4, T5, T6, O1 y O2, localizados en la zona posterior temporal y occipital del cerebro (Anexo III) (Taylor y cols., 1999, 2001; Itier y Taylor, 2004; Itier y cols., 2006; Webb y cols., 2006; Tsurusawa y cols., 2008; Vlamings y cols., 2010; Hileman y cols., 2011; Tye y cols., 2013).

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Figura 3.10: PREs P1 y N170 en una señal de EEG. (Adaptado de Taylor y cols. (2001))

Por otro lado, el análisis espectral es otra forma de caracterizar las señales electroence- falográficas ya que permite extraer propiedades fisiológicas que ayudan a explicar diferentes procesos cognitivos. Esta caracterización se hace mediante la separación de patrones oscila- torios en bandas de frecuencia (delta, theta, alfa, beta y gamma). Por ejemplo, se sabe que delta se relaciona con procesos motivacionales asociados tanto a la recompensa como a los mecanismos defensivos, con mayor implicación en los procesos emocionales y cognitivos que tienen que ver con la atención, la detección de estímulos motivadores sobresalientes en el entorno y predomina en el sueño profundo; incluso, se ha relacionado con la inhibición del comportamiento (Kamarajan y cols., 2013; Knyazev, 2012; Putman, 2011). Por otro lado, theta se vincula con procesos de memoria y con el procesamiento de información emocional (Orekhova y cols., 2006), mientras que alfa se presenta en la vigilia relajada y está asociada con la percepción y la conciencia, la orientación espacial visual, el filtrado de información irrelevante y la memoria de trabajo (Keehn y cols., 2017). En cuanto a beta, se relaciona con estados de alerta, con la participación en tareas y con el comportamiento motor (Rossiter y cols., 2014), mientras que gamma se vincula a respuestas inducidas por varios tipos de estí- mulos o estímulos sensoriales, procesos sensoriales activos que involucran atención, procesos de memoria a corto plazo, con la percepción consciente y el control motor (Rangayyan, 2015;

min] An y cols., 2018).

Esta caracterización de las bandas de frecuencia se realiza a partir del cálculo de las poten- cias absolutas y relativas, donde la potencia absoluta se refiere a la cantidad de actividad

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electroencefalográfica en una de las bandas independientemente de la actividad de las otras, es decir, permite medir la amplitud y la frecuencia de las oscilaciones de un conjunto neural dado en tiempo real e identificar patrones de actividad eléctrica que pueden ser contrastados para fines de diagnóstico, tratamiento y rehabilitación (Wang y cols., 2013; Galicia-Alvarado y cols., 2016). Por otro lado, la potencia relativa se refiere a la cantidad de actividad elec- troencefalográfica de cada una de las bandas dividida entre el total de la actividad, es decir, el porcentaje en el que cada banda estuvo presente, y refleja la relación entre las bandas de frecuencia, pero no proporciona un indicador del grado de la actividad electrofisiológica anormal en una banda en específico (Wang y cols., 2013).

Retomando lo anterior, el análisis espectral del EEG se realiza a partir del cálculo de la poten- cia absoluta en cada banda de frecuencia, la cual representa la energía de la señal promediada en una ventana de tiempo determinada, de la cual se extraen características de un punto en el tiempo, las cuales son una concatenación de muestras electroencefalográficas de todos los canales. Normalmente, estas características son extraídas después de un preprocesamiento y se usan para clasificar los PREs (Lotte y cols., 2018). Posteriormente, los datos obtenidos en ambos análisis pueden utilizarse en diferentes algoritmos de clasificación para catalogarlos en diversos tipos, en esta investigación en niños con TEA y niños con desarrollo típico.

3.6. Algoritmos de clasificación utilizados en EEG

Un algoritmo es un conjunto definido y no ambiguo de etapas expresadas en un cierto orden, que, a partir de condiciones iniciales, permite resolver un problema en un tiempo establecido mediante un cálculo de acuerdo a un método específico. Contiene una serie de operaciones detalladas y no ambiguas, que deben ser ejecutadas paso a paso, y que conducen a la solución de un problema. Para que esta solución pueda ser llevada a un lenguaje de programación, los pasos expresados en el algoritmo deben ser detallados, de manera que cada uno de ellos dé una solución algorítmica, es decir, debe ser preciso, definido y finito; y debe tener notación corrección y eficiencia (Chaves, 2017).

Preciso en cuanto a que las operaciones o pasos deben desarrollarse en un orden estricto, ya que el desarrollo de cada paso debe obedecer a un orden lógico; definido se refiere al resultado

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