Trabajo Fin de Grado

Trabajo Fin de Grado

Revisión bibliográfica: Marcadores analíticos del envejecimiento humano

Literatura review: Human blood test markers and aging

Autor/es

Bergelin Ndombe Tatiefang

Director/es

Jose Octavio Alda Torrubia

Facultad de Medicina

2020

Tabla de contenido

1. Resumen: ...

1 Abstract: ...

2. Introducción: ... 1

1.1 Definición de los conceptos ... 2

1.1.1 Envejecimiento: ... 2

1.1.2 Longevidad máxima y longevidad media ... 2

1.1.3 Biomarcador: ... 3

1.1.4 Edad biológica y edad cronológica ... 3

1.1.5 Longitud de los telómeros y de la telomerasa ... 5

1.1.6 El reloj epigenético / Metilación del ADN ... 5

1.1.7 Daño celular: postulado de Harman (1952). ... 6

2 Método: ... 7

2.1 Pregunta PICO ... 7

2.2 Perfil de búsqueda: ... 7

2.3 Análisis de la revisión bibliográfica ... 8

3 Desarrollo y discusión ... 9

3.1 Marcadores analíticos del envejecimiento por aparatos y sistemas ... 9

3.1.1 Marcadores de envejecimiento del aparato cardiovascular ... 9

3.1.2 Marcadores de envejecimiento del aparato renal ... 10

3.1.3 Marcadores moleculares del envejecimiento ... 11

3.1.4 Marcadores analíticos de envejecimiento del sistema inmunitario ... 13

3.1.5 Marcadores analíticos de la inflamación ... 13

3.1.6 Marcadores analíticos de envejecimiento del sistema endocrino y metabólico 14 3.1.7 Marcadores de envejecimiento cerebral y del sistema nervioso ... .17

3.1.8 Marcadores analíticos del envejecimiento muscular y osteoarticular ... 18

3.1.9 Marcadores analíticos del aparato gastrointestinal... 19

3.1.10 Otros marcadores analíticos ... 20

4 Conclusiones... 24

5 Bibliografia: ... 27

6 Anexos y tablas ... 31

LISTA DE ABREVIATURAS

ACV: Accidente cerebrovascular ARN: Ácido ribonucleico

ADN: Ácido desoxirribonucleico AR: Artritis Reumatoide DM2: Diabetes mellitus tipo 2

DHEAS: Dihidroepiandrosterona sulfato ECV: Enfermedad cardiovascular

ERD: Enfermedad relacionada con la edad EA: Enfermedad de Alzheimer

EII: Enfermedad inflamatoria intestinal FA: Fibrilación auricular

GH: Hormona de crecimiento HTA: Hipertensión arterial

HDL: Lipoproteína de alta densidad HbA1C: Hemoglobina glicosilada

IGF1: Factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 IGFBP-3: Proteína de unión a la IGF-1

IC: Insuficiencia cardiaca IL: Interleucina

LDL: Lipoproteína de baja densidad vLDL: Lipoproteína de muy baja densidad NO: Óxido nítrico

NT-proBNP: Péptido natriurético tipo B PCR: Proteína C reactiva

ROS: Especies reactivas de oxígeno.

SM: Síndrome metabólico

TNF-α: Factor de necrosis tumoral-α

Vit D: Vitamina D.

1. Resumen:

La esperanza de vida y la proporción de personas mayores en la población están aumentando, con consecuencias de largo alcance para el panorama social, político y económico. Este envejecimiento poblacional está acompañado la mayoría de las veces de las enfermedades relacionadas con la edad, con consecuencias directas sobre los recursos de atención médica. Debido a esto existe una clara necesidad de encontrar medidas para evaluar dicho envejecimiento poblacional, y una de ellas puede ser estudiando los biomarcadores transmitidos por la sangre, ya que son fácilmente obtenibles, rentables y ampliamente utilizadas en controles de rutinas en los centros de salud y hospitales.

Objetivo

Realizar una revisión sistemática para identificar aquellos marcadores analíticos que pueden utilizarse para cuantificar el grado de envejecimiento y pronóstico vital, con la finalidad de promover un envejecimiento sano, así como aumentar los años libre de enfermedad.

Métodos

Se realizó una búsqueda sistemática en la plataforma Pubmed Medline de todo lo publicado en lengua inglesa en los últimos 5 años (2014-2019). Además de estas bases de datos se utilizó la biblioteca de la Universidad de Zaragoza mediante el buscador Alcorze para localizar aquellos artículos que en Pubmed no aparecían en textos completos.

Resultados

De un total de 1113 estudios identificados en las búsquedas iniciales, 23 cumplieron los criterios de inclusión. Se identificaron numerosos biomarcadores sanguíneos potencialmente relacionados e implicados con el proceso de envejecimiento.

Conclusión:

Los marcadores analíticos del envejecimiento humano muestran una estrecha relación con la función cardiovascular, el metabolismo de la glucosa, la inflamación, el estado nutricional y la endocrinología. La resistencia a la insulina y las disminuciones fisiológicas en el IGF-1 caracterizan el proceso del envejecimiento, la DM-2 y el envejecimiento son factores de riesgo para el desarrollo de la ECV, y parece haber una asociación entre dinámica mitocondrial deteriorada con ECVs. Evidentemente, los diferentes sistemas y órganos a través de sus biomarcadores tienen efectos directos o indirectos sobre el sistema cardiovascular, el cual parece marcar el proceso del envejecimiento.

Palabras claves: "Envejecimiento / sangre", "Biomarcadores / sangre", marcadores.

1 Abstract:

Life expectancy and elderly population (the proportion older people in the population) is increasing with far-reaching consequences for the social, political and economic landscape.

Population aging is accompanied most of the time by age-related diseases, which increases the burden on health care costs. Due to this, there is a clear need to find measures to evaluate such population aging based on blood biomarkers, since they are easy to test, cost effective and widely used in routine health check-ups in health centers and hospitals.

objective

To conduct a systematic review to identify those blood test (analytical) markers that can be used to quantify the degree of aging and vital prognosis, in order to promote healthy aging as wells as increasing the number of years free of disease.

Methods

A systematic search was carried out on Pubmed Medline platform of everything published in English in the last 5 years (2014-2019). In addition to these databases, the library of the University of Zaragoza was used through the Alcorze search engine to find those articles that weren’t available in full text in Pubmed.

Results

Of a total of 1113 studies identified in the initial searches, 23 met the inclusion criteria.

Numerous blood biomarkers potentially related and involved with the aging process were identified.

Conclusion:

Analytical markers of human aging show a close relationship with cardiovascular function, glucose metabolism, inflammation, nutritional status, and endocrinology. Insulin resistance and physiological decreases in IGF-1 characterize the aging process, DM-2 and aging are risk factors for the development of cardiovascular desease, and there seems to be an association between impaired mitochondrial dynamics with cardiovascular deseases. Obviously, the different systems and organs through their biomarkers have direct or indirect effects on the cardiovascular system, which seems to mark the aging process.

Keywords: "Aging/blood", "Biomarkers/blood", aging, biomarkers, markers, blood.

1

2. Introducción:

La esperanza de vida mundial experimentó su mayor crecimiento desde la década de los 1990(1), sin embargo presenta variaciones entre países e incluso entre diferentes regiones dentro del mismo país(2-3). Los factores que explican esta variabilidad a menudo no están claros(3), lo que resulta ser un problema para comprender el complejo proceso del envejecimiento y establecer estándares universales para subsanar los problemas de salud y las enfermedades relacionadas con la edad que acompañan este proceso(4).

Muchas teorías se han propuesto hasta ahora para explicar el fenómeno, pero ninguna ha resultado ser capaz de dar un resultado contundente a los diferentes mecanismos que impulsan los procesos fundamentales, porque muy pronto han mostrado sus limitaciones.

Resulta imperativo y necesario obtener otras vías que demuestren eficiencia para reflejar el envejecimiento general de un individuo(1). En un intento de prevenir las complicaciones que trae consigo el envejecimiento humano, se han propuesto varios "relojes de envejecimiento"

capaces de predecir la edad cronológica humana utilizando diversos biomarcadores; los marcadores basados en la metilación, como los relojes de envejecimiento epigenético (Horvath y Hannum ) son actualmente los más precisos para medir la edad cronológica(5).

Con la misma ansia de encontrar este declive que daría un giro total tanto al concepto como aprehensión del envejecimiento, se piensa que los biomarcadores sanguíneos podrían ser los más eficientes, porque pueden explicar de forma general como afecta poco a poco el envejecimiento a los tejidos y sistemas del organismo, y de forma general al ser humano en su conjunto. La prueba de analítica sanguínea común es una de las más simples utilizada por los médicos para examinar el estado de salud de los pacientes(6). Dado su fácil manejo e interpretación, encontrar marcadores de envejecimiento a base de ella ayudaría a predecir y controlar el deterioro fisiológico, permitiría ralentizar las enfermedades relacionadas con la edad, reduciría la carga financiera de la atención avanzada para las personas mayores(7) y, lo que es más importante, podría proporcionar información molecular sobre el proceso de envejecimiento y los procesos de desarrollo temprano que influyen en él (8). Con esta finalidad, nuestro objetivo es realizar una revisión bibliográfica para identificar aquellos marcadores analíticos que pueden utilizarse para predecir el envejecimiento y promover una longevidad sana y libre de patologías.

2

1.1 Definición de los conceptos 1.1.1 Envejecimiento:

Antes de entrar en lo que es la definición del envejecimiento, podemos plantearnos las siguientes preguntas: ¿qué es envejecer? ¿Cuándo y cómo se envejece?

El envejecimiento se define como el conjunto de modificaciones fisiológicas establecidas por el paso del tiempo y que conducen a un deterioro progresivo de las funciones biológicas del organismo hasta la muerte(1). Según Harman, es una disminución progresiva y generalizada de la función del organismo con un estado de menor adaptación al cambio; es decir, cada vez estas variaciones que presentamos nos hace responder peor a los cambios externos e internos porque hay una disminuida capacidad para restaurar la homeostasis (disminución fisiológica de la respuesta al estrés (9)).

Bernard STHRELER (1982) lo estratificó en 4 reglas principales: es universal, es decir todos los seres vivos envejecemos, es intrínseco: aunque nos cambiemos de lugar con mejores condiciones de vida, seguiremos envejeciendo; es progresivo y deletéreo: la finalidad es la muerte. Como tal, el envejecimiento es el factor de riesgo más profundo para casi todas las enfermedades no transmisibles, incluidas las enfermedades cardiovasculares (ECV), el cáncer, la diabetes y las enfermedades neurológicas (10). El envejecimiento es un fenómeno complejo y multifactorial porque involucra a todo el organismo (11); sin embargo, no todos los tipos de células, tejidos, órganos y sistemas envejecen al mismo ritmo(1,11).

1.1.2 Longevidad máxima y longevidad media

La longevidad máxima se define como el total de años del individuo que más ha vivido de una especie (es alrededor de 120 años en la especie humana). La longevidad media o esperanza de vida media es la media de años de vida para una determinada población que ha nacido en la misma fecha. Esta vida media es lo que está aumentando en los últimos años. Lo que pretende la medicina hoy en día es que las personas lleguen hasta la longevidad media pero en mejores condiciones de salud. El periodo más largo de nuestra vida es estar envejeciendo (entre 18 y ≥ 80 años). Sin embargo, las ganancias en años y la longevidad se han acompañado por un aumento en la discapacidad(9). Lo que hay que tener claro es que si se quiere tener una buena longevidad, es decir, acercarse en buenas condiciones a esos 120 años, hay que saber mantener la salud; se sabe que 25% de esa salud se encuentra en los genes pero un 75% se puede conseguir con estilo de vida: nutrición, actividad física, actitud positiva ante la vida, etc. ¿Qué es lo que sucede en este periodo y qué se puede hacer para que este periodo

3 se haga de la mejor forma posible? ¿Qué parámetros analíticos permiten cuantificar este periodo de forma objetiva?

1.1.3 Biomarcador:

Según las definiciones consensuadas de Baker y Sprott (1988) un biomarcador del envejecimiento es “un parámetro biológico de un organismo que, solo o en combinación con otros y en ausencia de enfermedad, predecirá de forma más exacta la capacidad funcional a una determinada edad avanzada que la propia edad cronológica”(2).

Las principales características que deben cumplir los marcadores biológicos del envejecimiento son las siguientes: (a) deben predecir el proceso de envejecimiento mejor que la edad cronológica, es decir, describir de forma más concreta la función física, cognitiva y fisiológica de un individuo en su proceso de envejecimiento; (b) Ser mínimamente invasivos, accesibles y aplicables a la mayor parte de los individuos; (c) Predecir los años restantes de función orgánica adecuada, así como la trayectoria hacia enfermedades órgano-específicas en el individuo; (d) evaluar posteriormente las asociaciones con resultados importantes de envejecimiento utilizando diseños óptimos de estudios epidemiológicos y probar estas asociaciones de acuerdo con consideraciones estadísticas clave(13).

Más tarde, la Federación Americana para la Investigación del Envejecimiento (AFAR) formuló los criterios para el envejecimiento de los biomarcadores de la siguiente manera: “1.

Debe predecir la tasa de envejecimiento. En otras palabras, diría exactamente dónde está una persona en su vida total. 2. Debe ser un mejor predictor de la esperanza de vida que la edad cronológica. 3. Debe monitorear un proceso básico que subyace al proceso de envejecimiento, no los efectos de la enfermedad. Debe poder analizarse repetidamente sin dañar a la persona (Por ejemplo, un análisis de sangre o una técnica de imagen). 4. Debe ser algo que funcione en humanos y en animales de laboratorio, como ratones (Esto es para que pueda ser probado en animales de laboratorio antes de ser validado en humanos)”. En la población, los biomarcadores se usan para evaluar el estado de salud poblacional e identificar individuos con resistencia o susceptibilidad particular a problemas de salud(14-15). Muchos biomarcadores no suelen tener una sola característica o roles fisiológicos y fisiopatológicos y pueden estar involucrados en múltiples problemas de salud(11).

1.1.4 Edad biológica y edad cronológica

¿Por qué las personas envejecen a ritmos diferentes(9)? ¿Si nuestra edad en años no es el indicador más fiable del envejecimiento en nuestro cuerpo, entonces cuál es? (1) Estas preguntas surgen de la diferencia que existe entre la edad cronológica y biológica.

4 Básicamente se define la edad cronológica como los años que un individuo ha vivido desde su nacimiento hasta una fecha concreta.; es una medida del tiempo. En cambio, la edad biológica es la edad de las células, del organismo, la edad real. Durante el envejecimiento normal o biológico, nuestro organismo acumula daños con el tiempo(1), lo que desemboca en una reducción en el potencial reparador y regenerativo en tejidos y órganos(9). Este daño celular puede variar entre personas y puede estar dictado por la genética, el estilo de vida y el entorno en el que vivimos, de allí la respuesta a la pregunta introductora de este apartado.

La edad biológica y los daños acumulativos parecen ser parámetros más preciso de medición de la edad de un individuo, lo que la diferencia de la cantidad de años desde que nacemos(1). Las enfermedades relacionadas con la edad como enfermedades cardíacas, cáncer y enfermedades degenerativas parecen ser una consecuencia directa de la edad cronológica, el cual es el factor de riesgo más importante para muchas enfermedades comunes y principales causas de muerte en el envejecimiento(8,14), aunque no refleja el estado subyacente de descomposición fisiológica y degradación corporal(16). Encontrar una forma de medir la edad biológica podría ayudar a predecir el riesgo de desarrollar estas enfermedades e incluso la muerte(16), dado la carga creciente del envejecimiento poblacional a nivel mundial.

Desgraciadamente todavía no disponemos de un método seguro para este cometido, con lo cual el propósito de encontrar marcadores biológicos del envejecimiento equiparable a biomarcadores de la edad biológica permitiría estimar el grado de envejecimiento y el estado de salud, y calidad de vida poblacional(1,16).

Figura 1: El envejecimiento biológico es un proceso multifactorial(8).

5

1.1.5 Longitud de los telómeros y de la telomerasa

Los telómeros están formados por repeticiones de secuencias de ácido desoxirribo- nucleico (ADN) en tándem (TTAGGG) y se encuentran en los extremos de los cromosomas. Su función es proteger estos extremos del desgaste ocasionado durante las divisiones celulares, asegurando la correcta funcionalidad y viabilidad celular(1). La telomerasa es una enzima encargada de regenerar los telómeros después de la división celular, pero la mayoría de las células somáticas de mamíferos carecen de ella o producen muy poca o nada, por lo que sus telómeros se acortan progresivamente durante el crecimiento y desarrollo hasta alcanzar una longitud críticamente corta, la cual desencadena la muerte celular o la senescencia replicativa (el límite de Hay-flick)(9). Por eso se pensó en su día que podría ser un marcador biológico del envejecimiento humano y la teoría fue reconocida Premio Nobel de Medicina / Fisiología en 2009(18), pero las investigaciones sobre el vínculo entre la longitud de los telómeros y la longevidad restante no han producido resultados consistentes(13,18)(ANEXO 1)

1.1.6 El reloj epigenético / Metilación del ADN

El reloj epigenético es un estimador multivariado de la edad cronológica basado en los niveles de metilación del ADN de 353 marcadores de dinucleótidos conocidos como guaninas de fosfato de citosina (CpG)(1,20). La metilación del ADN es una modificación epigenética que implica que un grupo metilo se inserta en una de las “letras” del ADN; esto conduce generalmente a una reducción en la transcripción de genes, la alteración del fenotipo de una persona sin alterar su genotipo(19). El nivel de metilación del ADN puede proporcionar una estimación de la edad biológica de diferentes tejidos de un mismo organismo(5). La diferencia entre el reloj epigenético y la edad cronológica se denomina aceleración epigenética de la edad, que se ha asociado con la mortalidad independientemente de la edad cronológica(18).

El reloj epigenético es un proceso natural y por su fuerte asociación con la edad cronológica tiene la capacidad de predecir el riesgo de mortalidad y los resultados clínicos claves(2). Poder medir este nivel de metilación del ADN podría orientar sobre el nivel a partir del cual la trayectoria del envejecimiento de un organismo comienza a divergir y ayudaría a identificar los factores no modificables y modificables que pueden permitir controlarla(12).

Algunos estudios avalan que sus niveles se han utilizados para predecir el riesgo de enfermedades relacionadas con la edad (ERD), específicamente el cáncer colorrectal, accidente cerebrovascular (ACV), ECV y demencia, sin embargo mostró limitaciones en algunos subtipos de enfermedades(5,19).

6 Si bien los relojes de envejecimiento basados en la metilación parecen tener el papel de medidor más preciso de la edad cronológica, hasta la fecha la información epigenética se ha mantenido relativamente estable(21). ¿Eso querrá decir que los relojes de envejecimiento epigenético no resultan tan efectivos como para ser la panacea en la cuantificación de los efectos conductuales, estilo de vida, ambientales e intervencionistas sobre la tasa de envejecimiento biológico? Además en la práctica clínica diaria no son tan medibles(15,21).

Estudios demostraron que a diferencia del daño acumulativo en el ADN y muchas otras características del envejecimiento, las alteraciones epigenéticas son aparentemente reversibles y representan objetivos farmacológicos prometedores para terapias diseñadas para promover un envejecimiento saludable(9) como por ejemplo la rapamicina y la restricción calórica que alteran el envejecimiento epigenético en el hígado(2). Estos relojes de envejecimiento parecen ser específicos de una población(22).

Figura 2: Metilación del ADN(5)

1.1.7 Daño celular: postulado de Harman (1952).

La teoría del envejecimiento por radicales libres / estrés oxidativo postula que las especies reactivas de oxígeno (ROS) conducen al envejecimiento celular acelerado(9), ya que juegan un papel importante en la señalización celular(14). Un radical libre es una especie química con un solo electrón en su orbital externa; son muy inestables y reaccionan tanto con moléculas orgánicas como inorgánicas. Una buena cantidad de ellas vienen de las mitocondrias y de las interacciones ambientales(18). Los radicales libres producidos durante la respiración aerobia causan daño oxidativo que se acumula, y resulta en una pérdida gradual de los mecanismos homeostáticos y de la capacidad funcional de la célula, lo que conduce al

7 envejecimiento y a la muerte(23). La producción de ROS por las mitocondrias y su acumulación con el tiempo conducen a un estado de estrés oxidativo crónico(10), y la incapacidad antioxidantes de los tejidos para equilibrarla, lo que conduce principalmente a daño y disfunción del ADN mitocondrial y a una mayor tasa de apoptosis de las células(24). Se piensa que este mecanismo es el epicentro de los procesos que conducen a ERD (24).

2 Método:

2.1 Pregunta PICO

Para la realización de esta revisión bibliográfica, se llevó a cabo la estrategia PICO mediante la realización de la siguiente pregunta: ¿Qué parámetros analíticos permiten cuantificar de forma objetiva el envejecimiento y prever los eventos relacionados con la edad?

Tabla 1: pregunta PICO. Fuente: elaboración propia

P Paciente Persona de edad avanzada

I Intervención

Marcadores analíticos relacionados con la edad que determinan el envejecimiento y permiten orientar intervenciones de la salud en la vejez C Comparación Separar un joven de un viejo; viejo sano y viejo enfermo.

O Resultado Éxito de la salud en la vejez o su recuperación, y mejorar la predicción del envejecimiento saludable.

2.2 Perfil de búsqueda:

Perfil de búsqueda

Se realizó una búsqueda sistemática en la plataforma Pubmed Medline de todo lo publicado en lengua inglesa en los últimos 5 años (2014-2019) utilizando las palabras clave y operadores booleanos que se detallan en la siguiente tabla.

Tabla 2: Perfil de búsqueda. Fuente: elaboración propia BASES DE

DATOS PALABRAS CLAVES Y OPERADOR BOOLEANO ARTÍCULOS ENCONTRADOS

ARTÍCULOS UTILIZADOS

PUBMED

"Aging/blood"[MAJR] AND "Biomarkers/blood"[MeSH Terms] AND ("2014/12/21"[PDat] :

"2019/12/19"[PDat] AND "humans"[MeSH Terms]) 185 17

"Aging/blood"[Majr:noexp] AND ("2014/12/21"[PDat]

: "2019/12/19"[PDat] AND "humans"[MeSH Terms]) 486 3

"Aging"[MAJR] AND "Biomarkers"[MeSH Terms] AND ("loattrfree full text"[sb] AND "2014/12/21"[PDat] :

"2019/12/19"[PDat] AND "humans"[MeSH Terms])

542 3

8 Antes de comenzar la búsqueda se obtuvieron las palabras clave a través de los Descriptores en Ciencias de la salud (DeCS): Envejecimiento, Marcadores, Sangre. En Pubmed se utilizaron los siguientes Medical Subject Headings (MeSH): Aging, Biomarkers, Blood. Estos DeCS y MeSH fueron utilizados con el operador booleano: “AND”. El periodo de búsqueda se realizó durante los meses de diciembre de 2019 y enero de 2020.

Además de estas bases de datos se utilizó la biblioteca de la Universidad de Zaragoza mediante el buscador Alcorze para localizar aquellos artículos que en Pubmed no aparecían en textos completos.

Durante la fase de búsqueda bibliográfica se aplicaron unos criterios de inclusión y exclusión al igual que fueron utilizados filtros para limitar las búsquedas a lo que la revisión bibliográfica requería. Con respecto al criterio de inclusión “Artículos publicados entre los años 2014 y 2019” (últimos 5 años), y en lengua inglesa. Hay dos excepciones: dos artículo en Science Direct (ELSEVIER) propuestos por el gestor de referencias bibliográficas MENDELEY.

También se consideraron los documentos citados en las publicaciones seleccionadas y los documentos que hacían referencia a las publicaciones seleccionadas.

Figura 3: diagrama de flujo del estudio

2.3 Análisis de la revisión bibliográfica

De todos los artículos que fueron finalmente seleccionados para la realización de esta revisión bibliográfica se ha recogido información sobre título/autor/revista de publicación/año de publicación, tipo de diseño de investigación y un breve resumen. (ANEXO 5). De ellos, 15 eran de investigación y 10 de revisión.

9

3 Desarrollo y discusión

3.1 Marcadores analíticos del envejecimiento por aparatos y sistemas

El organismo humano es un conjunto de sistemas fisiológicos interconectados entre sí(25). A medida que el cuerpo envejece se produce una serie de cambios hormonales que afectan a este conjunto(26). El envejecimiento involucra a todo el organismo; sin embargo, no todos los tipos de células, tejidos, órganos y sistemas envejecen al mismo ritmo(12). Cada sistema del organismo debe evaluarse a través de una variedad de medidas fisiológicas(9). En este apartado, se ha agrupado los biomarcadores encontrados en la literatura según el papel que desempeñan en un sistema u órgano. Se ha identificado una gama variada de biomarcadores de importancia clínica en el envejecimiento cuyos detalles se dan a continuación (ANEXO 4).

3.1.1 Marcadores de envejecimiento del aparato cardiovascular

Los cambios estructurales cardíacos asociados al envejecimiento afectan al músculo cardíaco (el miocardio), las válvulas, el sistema eléctrico de conducción y las arterias coronarias. Los procesos más frecuentes son la IC (insuficiencia cardiaca), la enfermedad coronaria y la HTA (hipertensión arterial). La ECV asociadas con diabetes mellitus (DM) son las principales causa de muertes en la población de edad avanzada(14,25).



Péptido Natriurético tipo B (NT-proBNP)

Es liberado principalmente por los miocitos ventriculares en respuesta a la presión de llenado elevada. A nivel renal alivia el estrés cardíaco por la excreción de sodio y agua. Los niveles elevados de NT-proBNP se relacionan con el envejecimiento cardiovascular, incluida la enfermedad de las arterias coronarias, el infarto de miocardio, la hipertrofia ventricular izquierda, la fibrilación auricular (FA) y las ECV(14). Estos niveles altos tienen como consecuencia una disminución del aclaramiento renal de NT-proBNP, y se observan en edades avanzadas(29-30). Varios estudios han demostrado que NT-proBNP se asocia independientemente con la mortalidad(28); por lo tanto, puede ser un marcador de daño cardiovascular no diagnosticado o subclínico que ocurre con el envejecimiento y la enfermedad, así como con disfunción renal coexistente(24), la mortalidad múltiple y el deterioro cognitivo(10).



Troponina cardíaca:

Está asociada con la renovación fisiológica o la remodelación del miocardio. Al igual que el NT- proBNP, sus niveles aumentan con la edad y es un fuerte predictor de daño cardiaco y ECV, lo que le califica exitosamente como biomarcadores para el envejecimiento humano(10,32).

10



NO (óxido nítrico):

Molécula vasodilatadora más importante, Permite el intercambio de biomoléculas entre el plasma y los tejidos, regula el tono vascular, los procesos inflamatorios, el metabolismo lipídico, el crecimiento y remodelación vascular, el control de coagulación y la fibrinólisis. La disminución de NO produce estrés oxidativo que acaba en disfunción endotelial, daño en el sistema cardiovascular y mayor producción de ROS(29). Junto al LDL oxidada, se consideran parámetros más representativos del estrés oxidativo y la disfunción endotelial(30). El envejecimiento vascular debido a los efectos de ambos biomarcadores se valora ahora como un proceso objetivo para la intervención con el fin de lograr una vejez más saludable.

 oxLDL (LDL oxidada):

La oxLDL juega un papel clave en la iniciación y la progresión de la aterogénesis caracterizada por una inflamación crónica, la acumulación de lípidos y modificaciones de las células vasculares en la pared arterial(29). Son sensores perfectos del envejecimiento biológico arterial en la pared. Promueve la disfunción endotelial y contribuye a la formación, progresión y desestabilización de la placa aterosclerótica(29).

Figura 4: Efectos antiaterogénicos importantes del NO frente a las acciones pro-aterogénicas de oxLDL como biomarcadores implicados en la disfunción endotelial(29).

3.1.2 Marcadores de envejecimiento del aparato renal

Aunque en la práctica diaria los niveles de creatinina sérica son los más usados para medir la función renal, múltiples factores, como la edad, el sexo y el origen étnico afectan su concentración, por lo que el uso de un único punto de corte establecido puede no ser una forma adecuada de definir sus niveles(14,35). Por lo tanto, la cistatina C puede representar un marcador de función renal más preciso en los ancianos(9,36). Es un inhibidor de la cisteína proteasa que se filtra de la sangre por los riñones, y es una medida de la función renal normal.

11 Es un marcador novedoso de envejecimiento del riñón. Aumenta con la edad(31) y la pérdida relacionada con la edad de los glomérulos(31-32).Predice la mortalidad cardiovascular y por todas las causas, el riesgo de ECV, infarto de miocardio, ACV y enfermedad renal crónica(14).

Su trayectoria puede ser útil para rastrear el proceso del envejecimiento y el deterioro funcional(32).

3.1.3 Marcadores moleculares del envejecimiento

Los microARN (miARN) son moléculas de ácido ribonucleótido (ARN) monocatenarias y no codificantes de 21–23 nucleótidos que regulan un amplio espectro de actividades biológicas(10). Tienen la especificidad de demostrar la pérdida de salud relacionada con la edad con cierto grado de precisión, proporcionando información muy valiosa sobre la trayectoria del envejecimiento saludable y no saludable gracias a su estabilidad en suero y plasma, lo que les confiere la consideración de marcadores prometedores en el entorno clínico, y pueden ayudar a controlar dicha trayectoria(12). Se les reconocen cada vez más como reguladores epigenéticos de la expresión génica, modulando todas las funciones celulares, incluida la senescencia(33). Además, los miARN pueden servir como biomarcadores circulantes para el envejecimiento cardiovascular o las enfermedades asociadas al envejecimiento como el Alzheimer (EA) y el deterioro cognitivo(10). Los más relevantes encontrados en la literatura se detallan a continuación.

 c-miR-146a:

Estudios avalan su papel como “Regulador importante de la interacción entre la respuesta al daño del ADN, la senescencia celular y la inflamación”(11,25). Su expresión intracelular aumenta significativamente en las células endoteliales, las células de malla trabecular, las células del músculo liso y los fibroblastos. Es un jugador clave en un ciclo de retroalimentación negativa dirigido a restringir la síntesis y secreción excesiva de moléculas proinflamatorias (su papel es frenar la inflamación). Sus niveles plasmáticos están modulados en pacientes con DM, artritis reumatoide (AR), cáncer y EA(34).

 c-miR-21-5p:

Junto a los c-miR-126-3p y c-miR-146a se les conoce como “mi inflamación” por su papel en la inflamación(12). Aumenta sus niveles durante el envejecimiento. Los estudios han llegado a la conclusión de que sus niveles bajos en sujetos >80 años son beneficiosos para la longevidad, mientras que niveles altos se relacionan con enfermedades como cáncer, ECV. Por lo tanto, podría ser un biomarcador candidato prometedor para estudiar la desviación de la trayectoria

12 saludable, especialmente en la vejez. Parece ser el más importante por presentar niveles muy variables entre sujetos de diferentes edades(12).

 c-miR-126-3p:

Tiene un papel en el mantenimiento de la integridad del endotelio, mejorando la función endotelial y promoviendo la formación de vasos sanguíneos(33). Sus niveles aumentan durante el envejecimiento y se ven reducidos en pacientes diabéticos que padecen complicaciones(11,24), lo que valida la hipótesis de que los c-miR pueden ayudar a distinguir lo saludable de lo no saludable. Un estudio informó de una mayor síntesis y secreción en células endoteliales sometidas a senescencia(33). Las investigaciones han sugerido que c-miR-126-3p puede modular la tasa de envejecimiento inflamatorio a nivel celular y sistémico(33).

 c-miR-155:

Sus niveles séricos tienen papel diagnóstico en pacientes con una variedad de carcinoma. En las células involucradas en la respuesta inflamatoria, parece tener efectos beneficiosos al dirigirse a las vías que participan en la modulación de la inflamación, mientras que en aquellos que no están directamente involucrados en la inflamación puede promover la inestabilidad genómica y la senescencia celular, contribuyendo así a acelerar el envejecimiento y el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad (34).

 c-miR-181a:

Se correlaciona negativamente con las citocinas proinflamatorias IL-6 y TNF-α, y positivamente con las citocinas antiinflamatorias TGF-β e IL-10 (12), y esta interrelación ayuda a comprender la remodelación de por vida y el logro de longevidad(12).

Hasta la fecha no se han determinado todavía los rangos de referencia para los c-miR, y dado que la creciente evidencia da por confirmado sus niveles como potencial capaz de monitorear las intervenciones terapéuticas, es probable que pronto estudios se dediquen a identificar estos rangos de referencia adaptados según la edad. Como surgen de diferentes tejidos y órganos, podrían proporcionar información muy valiosa en el envejecimiento general exitoso que no se podría obtener evaluando tejido por tejido u órgano por órgano. Dado que los c-miR reflejan la adaptación biológica de un individuo a las exposiciones ambientales, su determinación permite evaluar cambios biológicos inducidos por las intervenciones en el estilo de vida, como el ejercicio y los cambios en la dieta(41-42).

 p16INK4a:

Es un marcador molecular conocido clásicamente por su capacidad para inhibir la actividad de la quinasa dependiente de ciclina. La expresión a largo plazo de p16INK4a es un promotor de la

13 senescencia celular, un proceso de detención irreversible del ciclo celular y la pérdida de capacidad regenerativa. Por lo tanto, su regulación precisa es esencial para la homeostasis de los tejidos, ya que mantiene un equilibrio coordinado entre la supresión tumoral y el envejecimiento(10). Aun no se han realizado estudios para proporcionar evidencia de su potencial como biomarcador del envejecimiento saludable.

3.1.4 Marcadores analíticos de envejecimiento del sistema inmunitario

El sistema inmune juega un papel muy importante en el envejecimiento saludable (36).

La inmunosenescencia da como resultado una mayor susceptibilidad a la infección, malignidad y autoinmunidad. La masa de la médula ósea disminuye con el envejecimiento y conduce a una pérdida de reservas funcionales, hematopoyesis reducida con células madre hematopoyéticas hipoproliferativas(37), y una mayor incidencia de anemia y enfermedades mieloides. La capacidad de respuesta plaquetaria aumenta al igual que los niveles de factores de coagulación múltiples(9); sin embargo, estas personas evitan o retrasan la aparición de enfermedades crónicas relacionadas con el envejecimiento, como DM-2, ECV y cáncer invasivo, lo que sugiere que los estados inflamatorios e hipercoagulables son compatibles con la salud y la longevidad(36).



Células T

La adaptación del sistema inmune provocada por el envejecimiento parece dar como resultado una reducción en el número y el repertorio de células T debido a la involución tímica, la acumulación de células T de memoria por infecciones crónicas, la proliferación homeostática que compensa el número de células T vírgenes(36). El recuento de CD4 se ha utilizado en la medición de los cambios en el sistema inmunitario relacionados con la edad, y el de CD8 se ha asociado con infecciones crónicas como Virus del Epstein Barr y Citomegalovirus(14). Una relación CD4/CD8 constante indica un envejecimiento saludable, mientras que una disminución en esta relación puede indicar un mayor riesgo inmunológico en los ancianos(14).

3.1.5 Marcadores analíticos de la inflamación

El aumento de las citocinas proinflamatorias y la caída de las citocinas antiinflamato- rias están presentes en el proceso de envejecimiento, y esta condición se conoce como

“inflamatoria”(43,45).



Isoleucina-6 (IL-6):

Es una citocina producida por células inmunes, endotelio vascular, tejido adiposo y músculo.

Tiene efectos proinflamatorios y antiinflamatorios(14), aumenta con la edad(32) en ausencia

14 de enfermedad(12,27-28). Las afecciones crónicas asociadas con un alto nivel de IL-6 incluyen osteoporosis, artritis, DM-2, ciertos tipos de cáncer, EA, ECV, ataque cardíaco y ACV(14,46). Es un fuerte predictor de mortalidad(12,19,31,47-48). Su trayectoria puede ser útil para rastrear el proceso del envejecimiento y el deterioro funcional(32).



Factor de Necrosis Tumoral α (TNF-α):

También es una citoquina producida por varias células del sistema inmune, principalmente macrófagos y monocitos. En presencia de un daño tisular o una infección, el TNF-α desarrolla una acción pro-inflamatoria tanto por sí mismo como a través de la regulación de otros mediadores inflamatorios, como las IL-1 y 6(9). Su acción se produce a dos niveles: a nivel celular favorece el reclutamiento de linfocitos y neutrófilos así como el reconocimiento de antígeno; a nivel tisular produce la remodelación y recuperación de los tejidos(13). Las alteraciones en sus niveles se relacionan con patologías como IC, AR, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), psoriasis. Un descenso de TNF-α y del nivel de linfocitos T CD8+ con la edad podría aumentar la frecuencia de las citadas enfermedades en personas mayores(2).



La proteína C reactiva

Es una proteína de respuesta de fase aguda producida en el hígado que indica niveles generales de inflamación sistémica. Sus niveles aumentan como parte de la respuesta inmune a la infección y al daño o lesión de los tejidos y pueden también elevarse debido a la presencia de afecciones crónicas, como diabetes, asma, AR, y enfermedades cardíacas(14)(39).

Estos marcadores de inflamación, si bien proporcionan cierto valor diagnóstico, su papel futuro en el tratamiento continuo de un paciente es cuestionable, ya que no pueden usarse para medir variables como la degeneración muscular u ósea, el deterioro metabólico u hormonal o la progresión hacia la discapacidad. Además, los tres aumentan en una amplia gama de afecciones inflamatorias, neoplásicas o infecciosas, dejándolos incapaces de proporcionar información de diagnóstico confiable por sí mismos(25).

3.1.6 Marcadores analíticos de envejecimiento del sistema endocrino y metabólico

Los cambios relacionados con la edad en el sistema endocrino incluyen una disminución de las hormonas sexuales estrógeno (menopausia) y testosterona (andropausia), y la reducción de la producción de la hormona de crecimiento (GH) y el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) (somatopausia)(8,9). Otros cambios hormonales, como la

15 hormona estimulante de la tiroides (TSH), la tiroxina libre (T4) y la triyodotironina (T3) también se han evaluado en los ancianos, pero solo los niveles bajos de T3 se asociaron con un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad(10).



Factor de Crecimiento similar a Insulina-1 (IGF-1):

Refleja la acción de la GH y disminuye con la edad. En humanos mayores, los niveles más bajos se han asociado con mayor mortalidad(32), y osteoartritis(14); por el contrario, las altas concentraciones de IGF-1 están asociadas con un mayor riesgo de cáncer de próstata y cáncer de mama premenopáusico. Los estudios epidemiológicos transversales en adultos mayores confirman que estos tienen niveles más bajos de IGF-1 en comparación con las personas más jóvenes(39-40). La trayectoria del nivel de IGF-I es un predictor más fuerte de mortalidad que el nivel basal (13) y predice la mortalidad independiente del nivel basal, edad(41), sexo(32), raza y cinco comorbilidades comunes asociadas con la edad: ECV (antecedentes de enfermedad coronaria, claudicación, IC congestiva, ACV o AIT (ataque isquémico transitorio);

enfermedad pulmonar (enfisema, bronquitis crónica o asma); diabetes; cáncer en los últimos 5 años y depresión(53-54). IGF-I está estrechamente relacionado con GH en el eje GH / IGF-I, y los síntomas de déficit de GH se superponen con el fenotipo de envejecimiento(42). Existe una gran cantidad de evidencia sobre los marcadores en el eje IGF-1 / insulina que demuestran su utilidad como marcador de longevidad y envejecimiento saludable tanto en humanos como en todo el reino animal(4). Los cambios en los niveles de IGF-1, IGFBP-3 y IGF-1/IGFBP-3 están asociados con la edad, demografía, las características de salud y las condiciones clínicas(43). La forma en que un nivel de IGF-1 cambia con el tiempo puede proporcionar más información sobre cómo envejece un individuo al ilustrar el control homeostático o la respuesta al estrés(42). Se realizó Un estudio sobre la relevancia de IGF-1 en la salud humana y la esperanza de vida, estudiando simultáneamente su nivel absoluto y su trayectoria(42). La conclusión fue contundente: IGF-1 es un “objetivo terapéutico”(53,56-57).

Tabla 4: Propiedades fisiológicas de IGF-1 a lo largo de la vida en relación con los procesos implicados en la longevidad. Fuente: tesis Juan Enrique García (2013).

Propiedades fisiológicas de IGF-1 a lo largo de la vida

crecimiento anabolizante Metabolismos lipídicos y

glucosantes neuroprotección Neurogénesis y

sinaptogénesis

Metabolismo óseo

Anti-oxidante y anti- inflamatorio

Protección mitocondrial Desarrollo

genital proliferativo Hepato- y

cardioprotección antiapoptótico Procesos implicados

en la longevidad

Estabilidad génica

Resistencia

al estrés Control metabólico Acortamiento de los telómeros

16



Proteína de unión a IGF-1 (IGFBP-3):

Interviene en la señalización de nutrientes y el control homeostático(13). Inhibe la función celular y promueve la apoptosis(44). Está relacionada con muchas enfermedades comunes del anciano: EA, DM-2(9).



Dihidroepiandrosterona sulfato (DHEAS):

Puede considerarse como un grupo de hormonas esteroides sexuales. Más del 90% de los estrógenos en las mujeres posmenopáusicas y el 30% de los andrógenos en los hombres se derivan de DHEAS(13,59). Los niveles de DHEAS están relacionados con la edad(13,29), alcanzan su punto máximo al nacer y en la tercera década de la vida; caen en un 80% -90% a los 80 años, lo que explica en parte la disminución asociada al envejecimiento de estrógenos y testosterona(12-13,18). Niveles bajos de DHEAS están relacionados con antecedentes de enfermedad cardíaca y mortalidad. DHEAS es protectora contra las enfermedades del corazón debido a sus propiedades anticoagulantes y antiproliferativas, pero presenta peor funcionamiento físico y mental. Es un marcador para el recambio óseo que predice la densidad mineral ósea(14).



Glucosa:

Está directamente relacionada con la salud metabólica. El nivel de glucosa en sangre en ayunas es indicativo de diabetes (≥126 mg / dl) y prediabetes (entre 100 y 125 mg / dl)(6). Un nivel de glucosa en sangre superior a lo normal contribuye al desarrollo del síndrome metabólico (SM) y la enfermedad coronaria(14). Sus niveles en sangre aumentan con la edad, puede modificar las proteínas a través de la glicolización irreversible, característica que está directamente asociada con el proceso del envejecimiento(3).



Hemoglobina glicosilada (HbA1c):

Debido a que los glóbulos rojos viven en el torrente sanguíneo durante aproximadamente 4 meses, la prueba de HbA1c muestra el promedio de azúcar en sangre durante los últimos 2 a 3 meses y es un indicador del metabolismo de la glucosa durante ese tiempo. Sus niveles pueden indicar prediabetes y se usan para controlar la diabetes. Sus niveles también se han relacionado con la ECV y la mortalidad entre diabéticos y no diabéticos(14)

Perfil lipídico en el envejecimiento

17 Muchas revisiones sistemáticas y metaanálisis proporcionan pruebas contundentes de que los marcadores relacionados con el perfil lipídico son predictores de mortalidad y morbilidad(12,37).



Lipoproteína de baja densidad (LDL):

Se le conoce como colesterol "malo" porque niveles elevados se correlacionan directamente con la ECV. Las pautas actuales indican un nivel deseable <130 mg / dl; límite alto: 130 - 159 mg / dl; alto: 160 - 189 mg / dl; y muy alto: ≥190 mg / dl. Aquellos pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria y diabetes previo tienen un objetivo recomendado < 70 mg / dl. En general, se ha demostrado que un alto nivel de colesterol LDL contribuye al desarrollo de la aterosclerosis coronaria y a un mayor riesgo de mortalidad y enfermedad cardíaca(14,60).



Lipoproteína de muy baja densidad (vLDL):

Sus niveles aumentan con la edad y también se les conoce comúnmente como colesterol

"malo". Entre las personas ≥ 50 años, el nivel de vLDL de un estudio fue un mejor predictor del desarrollo de la enfermedad de las arterias coronarias, mientras que el colesterol LDL fue más significativo entre las personas < 50 años(14).



Lipoproteína de alta densidad (HDL):

Altos niveles de HDL son protectores para las enfermedades del corazón porque el HDL transporta el colesterol desde todas partes del cuerpo al hígado. Por lo tanto, el HDL se denomina colesterol "bueno" y los niveles bajos se asocian con mayor riesgo(45). Los estudios han demostrado que la relación colesterol total / HDL puede usarse como un marcador biológico asociado con otros factores de riesgo cardiovascular y predice el riesgo de cardiopatía isquémica y la ruptura de la placa aterosclerótica(14).



Triglicéridos (TG):

Indicador de la grasa almacenada. Los niveles normales de TG en ayunas son < 150 mg / dl;

límite alto: 150–199 mg / dl; alto: 200–499 mg / dl y muy alto: ≥ 500 mg / dl. Los altos niveles de TG se han asociado con ataque cardíaco, ECV y enfermedad coronaria(14). Un estudio indica que sus niveles aumentan hasta los 75 años y a partir de allí empiezan a disminuir(38).

3.1.7 Marcadores de envejecimiento cerebral y del sistema nervioso



Las metalotioneínas

Son proteínas de bajo peso molecular, ricas en cisteína, que se unen al zinc. Las MT desempeñan un papel esencial en la regulación transcripcional de genes involucrados en el

18 crecimiento, la proliferación, la diferenciación y el desarrollo, vías importantes en la función neuronal. Existe evidencia experimental de que las MT se inducen en el cerebro que envejece como un mecanismo defensivo para atenuar el estrés oxidativo y nitrativo. Las MT también pueden actuar como captadores de radicales libres al inhibir la formación del cuerpo de Charnoly, contribuyendo así a proteger la función mitocondrial como mecanismo de neuroprotección en el envejecimiento del cerebro(13).

 Función neurológica:

La señalización dopaminérgica demuestra una disminución progresiva de la señalización a través del receptor D2(9)

 Sistema nervioso simpático (SNS):

La norepinefrina es un neurotransmisor de la familia de las catecolaminas, que media la comunicación química en el SNS. El envejecimiento normal se asocia con un aumento en los niveles plasmáticos de noradrenalina. Estos niveles altos se han asociado con un aumento de la mortalidad general en los ancianos y una menor supervivencia de las personas mayores con IC congestiva e infarto de miocardio previo(14).

La epinefrina es la otra hormona relacionada con el estrés, el aumento de la frecuencia cardiaca y la hidrólisis del glucógeno en glucosa. Sus niveles plasmáticas altas se han relacionado con supervivencia deficiente en pacientes con infarto de miocardio previo pero una supervivencia mayor entre las personas mayores sanas.(14).

3.1.8 Marcadores analíticos del envejecimiento muscular y osteoarticular



Vitamina D (vit D)

Considerada una hormona más que una vitamina, los niveles circulantes de vit D están involucrados en una amplia gama de procesos fisiológicos, que incluyen el desarrollo y mantenimiento musculo-esquelético, la regulación del estado de ánimo y las enfermedades autoinmunes, entre otros. Un estudio de cohorte avala que vit D puede considerarse como un marcador de envejecimiento por su asociación lineal con la edad, y podría ser un marcador de mortalidad independiente(18). Estudios previos señalaron que además de sus capacidades antioxidantes, la vit D tiene otros efectos que incluyen la proliferación celular, diferenciación y apoptosis, función mitocondrial (la deficiencia de vit D conduce a mayor producción de ROS(25)) y una modulación del sistema inmune. La gran variación en los niveles circulantes de Vit D entre estaciones, áreas geográficas y grupos raciales, limita su usabilidad clínica(25).

19



Calcio:

Muchos estudios en adultos informan que altos niveles de calcio se relacionan con mayor riesgo de morbilidad y mortalidad. En la sangre, se cree que su forma ionizada es la más regulada, y representa aproximadamente el 50% del calcio sérico total, el resto está unido a proteínas séricas, principalmente albúmina. Las anormalidades en la albúmina y las globulinas pueden afectar los niveles totales de calcio en suero, pero el nivel ionizado debe permanecer sin cambios para un pH dado(11). El calcio es un biomarcador problemático porque desempeña múltiples funciones y, por lo tanto, puede estar implicado en múltiples patologías;

sus niveles deben considerarse a la luz de muchos otros marcadores (vit D, hormona paratiroidea y albúmina,…)(11).

3.1.9 Marcadores analíticos del aparato gastrointestinal

El hígado envejecido presenta una síntesis disminuida del factor de coagulación dependiente de la vitamina K, disminución de la regeneración de las células β en los islotes pancreáticos (9).



Albúmina

Controla principalmente la presión oncótica de la sangre(14). Disminuye durante el envejecimiento(38) y se asocia con sarcopenia (6). Niveles bajos pueden estar relacionados con la desnutrición o una dieta baja en proteínas, enfermedad hepática o renal y la inflamación; también se han relacionado con ataques cardíacos, derrames cerebrales, pérdida de función y muerte entre las personas mayores(14), con lo que puede tener aplicaciones potenciales en la evaluación del estado del envejecimiento a nivel molecular(38). Tiene una buena correlación con la edad(9).

Un estudio aplicó una técnica basada en redes neuronales profundas para predecir la edad cronológica humana, y llegó a la conclusión de que la albúmina, la glucosa, la fosfatasa alcalina(6,13), la urea(3,6) y los eritrocitos(6) son los biomarcadores más importantes para este fin.



Albúmina oxidada

Un estudio ha demostrado que el plasma de sujetos de edad avanzada contiene proteínas oxidadas, principalmente la albúmina. La oxidación de esta proteína indica una activación endotelial por la liberación de moléculas de adhesión y el consiguiente daño endotelial a través de un estrés oxidativo y un aumento de los niveles de apoptosis(46). Otro estudio informó que las proteínas carbonilos, uno de los biomarcadores más utilizado en el estrés oxidativo, aumenta en los ancianos y en las ERD (23).

20



Fibrinógeno o factor I

Es una proteína producida por el hígado que ayuda a detener el sangrado al promover la formación de coágulos sanguíneos. Se ha demostrado que el fibrinógeno es muy predictivo tanto de la mortalidad como del inicio de la ECV (14).



Adiponectina

Se evaluó originalmente como una medida de baja grasa visceral. Aunque exhibe propiedades antiinflamatorias y sensibilizantes a la insulina, se ha documentado que aumenta con la edad y predice la mortalidad en la vejez y puede ser importante para la función muscular(32). Se necesitan más investigación para confirmar su asociación con el envejecimiento(13). Su trayectoria puede ser útil para rastrear el proceso del envejecimiento y el deterioro funcional(32).



Leptina

Es una hormona que juega un papel crucial en la ingesta de alimentos y el equilibrio energético, y participa en la fisiología de diversas enfermedades crónicas, como el SM, la aterosclerosis, la desnutrición, la DM, la dislipidemia, la HTA, la osteoartritis y la osteoporosis(14).



Bilirrubina

En el día a día de la medicina, la bilirrubina sirve para descartar enfermedad a nivel del hígado.

Pero estudios han demostrados recientemente que puede ser un biomarcador útil para prevenir las enfermedades crónicas y la mortalidad por todas las cosas, también como biomarcador novedoso para el envejecimiento exitoso(10).

3.1.10 Otros marcadores analíticos



Hemoglobina (Hb)

Su disminución con la edad es común en los ancianos, lo que aumenta el riesgo de ECV, deterioro cognitivo y una disminución general de la calidad de vida(3).



Factor de diferenciación de crecimiento

Miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGF- β)(47). Marcador de diagnóstico útil para enfermedades mitocondriales. Sus niveles en sangre reflejan la función mitocondrial. Se ha relacionado con la respuesta al estrés, ECV y DM(48). Estudios evidencian su papel regulador del apetito, efectos cardioprotectores en condiciones patológicas, y potente factor neurotrófico(49). Hay poca evidencia que demuestra su vínculo directo con el envejecimiento.

21



Factor de crecimiento derivado de fibroblastos

Es producido por el íleon, papel regulador del metabolismo de glucosa y de lípidos y en señalización central. En un estudio en el que se evaluó 15 biomarcadores candidatos relacionados con el envejecimiento exitoso, FGF19, resultó ser el único candidato que cumplió con este papel. Sus niveles aumentan con la edad(50).



β2-microglobulina

Su nivel aumenta logarítmicamente hasta los 50 años donde el aumento comienza a ser exponencial. Se relaciona positivamente con la edad (por lo que se denomina factor de senescencia en el cuerpo humano). En muchos estudios, se indica que las pruebas de nivel de β2-MG en sangre pueden aumentar la tasa de diagnóstico temprano de la función renal(51). Si su nivel aumenta, aumentará significativamente la aparición de ECV, deterioro cognitivo y desarrollo de tumores, lo que le convierte en un biomarcador predictivo de daño temprano(45). β2-MG puede ser un factor de senescencia que está estrechamente relacionado con el corazón, el cerebro y los riñones(45).



Galectin-3

Lectina de unión a β-galactósido. Biomarcador potencial en la detección, diagnóstico y pronóstico de trastornos metabólicos, fibrosis cardiaca(52), IC(52-53), FA, angina crónica estable, así como la mortalidad en pacientes en hemodiálisis. Sus niveles aumentan con la edad(54), los niveles bajos están asociados con el envejecimiento exitoso.



Osteopontina

Glicoproteína de la matriz ósea no colagenosa expresada en varios tipos de células.

Biomarcador pronóstico en varias afecciones: obesidad, diabetes, osteoporosis, fibrosis miocárdica, IC asociada con el envejecimiento, infarto de miocardio. Su mayor expresión se correlaciona con desarrollo de valvulopatía aórtica progresiva. Los niveles elevados están asociados con el envejecimiento lento, por su capacidad de regeneración muscular(54).

Discusión:

Como se ha dicho en el apartado anterior, el envejecimiento involucra a todo el organismo, y después de evaluar varios estudios y metaanálisis, se observa que los biomarcadores desempeñan una amplia gama de funciones en varios sistemas u órgano, lo que no permite dar una conclusión firme en cuanto al papel de uno solo como único predictor clave en el proceso del envejecimiento. Sin embargo, hay biomarcadores cuyos roles son fundamentales en varios sistemas y órganos, y sus déficits son claves para hacer variar la homeostasis y la aparición de ciertas enfermedad que pueden ser perjudiciales cuando el

22 sujeto empiece a envejecer. Podemos nombrar aquí los marcadores endocrinológicos- metabólicos, los marcadores del sistema cardiovascular y los c-miR que como se mencionó, juegan un papel crucial en la trayectoria del envejecimiento.

Estos marcadores son cada vez más el foco de los estudios de envejecimiento(11). Pero como se dijo en la introducción de este trabajo, el envejecimiento es un proceso gradual; este hallazgo respalda la idea de que el deterioro funcional marca el proceso de envejecimiento subyacente al final de la vida. Todos los individuos no envejecen al mismo ritmo. En los estudios consultados, la mayoría de los pacientes ya eran sujetos añosos, por lo tanto la diferencia entre sus edades cronológicas y biológicas haría variar mucho los parámetros de los biomarcadores a nivel sistémico, y además ya estarían presentes las ERD también. Los cambios relacionados con la edad comienzan a acumularse a edades tempranas de la vida y afectan a la fisiología del organismo años antes del diagnóstico de las ERD y el declive de la salud que acompaña al envejecimiento.

Figura 5: Tasas relativas de disminución de la función fisiológica específica de órganos Los diferentes sistemas de órganos pueden tener una vulnerabilidad específica a la edad (es decir, el sistema cardiovascular parece sufrir envejecimiento biológico más rápidamente que el

sistema gastrointestinal).

Porcentaje de función fisiológica por sistema

Edad cronológica (años)

23 A lo largo del desarrollo de este trabajo, se ha visto que pocos biomarcadores tienen evidencia clínica suficiente de asociación con la tasa de desarrollo de fenotipos de envejecimiento y multimorbilidad. Algunos, pero no todos, de los biomarcadores mostraron trayectorias similares con la edad. DHEAS e IGF-1, marcadores hormonales prominentes relacionados con procesos clave del envejecimiento, no disminuyeron con la edad tan fuertemente como las medidas de función. Las trayectorias de IL-6, adiponectina y cistatina-C reflejaron la disminución de la función en que los aumentos de aceleración de la edad fueron similares en magnitud y patrón, pero opuestos en dirección a las trayectorias en la función física y cognitiva. Estas asociaciones sugieren que las trayectorias de IL-6, adiponectina y especialmente cistatina-C podrían ser útiles para rastrear el proceso de envejecimiento y el deterioro funcional(32). Se cree que los aumentos de IL-6 son fundamentales para el proceso del envejecimiento, pero están impulsados por enfermedades inflamatorias, obesidad y tabaquismo.

Se ha visto que los niveles de IGF-1 disminuyen con la edad. Estas variaciones pueden proporcionar más información sobre cómo envejece un individuo al ilustrar el control homeostático o la respuesta al estrés(42). Un estudio se centró en la relevancia de IGF-1 en la salud humana y la esperanza de vida, estudiando simultáneamente su nivel absoluto y su trayectoria(42). Terminaron concluyendo que IGF-1 es un “objetivo terapéutico”(53,56-57).

Fig6: Eje GH/IGF-1 y algunos de sus órganos dianas

24 Contabilizando el número de veces que los biomarcadores han aparecidos en la literatura consultada, se contruyó el siguiente diagrama:

4 Conclusiones

Los marcadores analíticos del envejecimiento humano muestran una relación estrecha con la función cardiovascular, el metabolismo de la glucosa, la inflamación, el estado nutricional, la endocrinología(10), y aportan ciertas explicaciones para comprender como varían los niveles hormonales desde el nacimiento hasta la senescencia.

El envejecimiento del sistema cardiovascular incluye cambios a diferentes niveles y de diferentes tipos. Los niveles elevados de NT-proBNP se relacionan con el envejecimiento cardiovascular mientras que los niveles de troponina cardiaca aumentan con la edad y es un fuerte predictor de daño cardiaco y ECV. El NO y la LDL oxidada, se consideran parámetros más representativos del estrés oxidativo y la disfunción endotelial que acompañan al proceso de envejecimiento.

En cuanto al envejecimiento renal, la cistatina C se presenta como una buena alternativa para valorar la función renal respeto a la creatinina, sobre todo en caso de ancianos o en determinadas patologías, en los cuales la síntesis de creatinina está comprometida.

Los c-miR han demostrado cierta eficacia para valorar la pérdida de salud relacionada con la edad proporcionando información muy valiosa sobre la trayectoria del envejecimiento saludable y no saludable, y pueden servir como biomarcadores circulantes para el

25 envejecimiento cardiovascular o las enfermedades asociadas al envejecimiento como EA y el deterioro cognitivo.

El sistema inmune juega un papel muy importante porque la inmunosenescencia da como resultado una mayor susceptibilidad a la infección, malignidad y autoinmunidad por la reducción en número y repertorio de las células T debido a la involución tímica en el envejecimiento.

La inflamación es el factor común entre la dieta, el envejecimiento y las patologías cardiacas. Durante el envejecimiento, hay un aumento de las citocinas pro-inflamatorias y una caída de las citocinas antiinflamatorias. Además, los marcadores de inflamación (IL-6, TNF-α, PCR) aumentan en una amplia gama de afecciones inflamatorias, neoplásicas o infecciosas, por lo que son incapaces de proporcionar información de diagnóstico confiable.

Los marcadores del sistema endocrino-metabólicos y de la señalización de nutrientes son claves en el proceso de envejecimiento. Existe una gran cantidad de evidencia sobre los marcadores en el eje IGF-1 / insulina que demuestran su utilidad como marcador de longevidad y envejecimiento saludable. La forma en que un nivel de IGF-1 cambia con el tiempo puede proporcionar más información sobre cómo envejece un individuo al ilustrar el control homeostático o la respuesta al estrés.

A lo largo de esta revisión nos ha llamado especialmente la atención las siguientes conclusiones extraídas de la literatura consultada:

- La resistencia a la insulina y las disminuciones fisiológicas en el IGF-1 caracterizan el proceso de envejecimiento(56).

- Está bien documentado que la DM-2 y el envejecimiento son factores de riesgo significativos para el desarrollo de ECV (57).

- Estudios recientes han demostrado la asociación de la dinámica mitocondrial deteriorada con enfermedades cardiacas(49).

- “Es cada vez más evidente que el envejecimiento produce cambios fenotípicos bien definidos y, como consecuencia, una mayor susceptibilidad del sistema cardiovascular a las enfermedades, incluso en ausencia de factores de riesgo tradicionales (HTA, DM, hipercolesterolemia). Además las alteraciones relacionadas con la edad en los mecanismos homeostáticos celulares también afectan la vasculatura envejecida, lo que la hace más susceptible a los efectos dañinos de las condiciones fisiopatológicas tradicionales”(58)

Esta revisión sugiere que el sistema cardiovascular es el más determinante en el proceso del envejecimiento(55), porque la mayoría de los biomarcadores encontrados actúan de forma

26 directa o indirectamente sobre él, incluso en ausencia de enfermedad, lo que nos lleva a la conclusión de que los biomarcadores del sistema cardiovascular detallados a principio del análisis pueden determinar el proceso del envejecimiento, aunque siempre acompañado de otros como la IGF-1, IL-6 , … Sin embargo, los algoritmos incluyen que múltiples biomarcadores de envejecimiento son más confiables que los biomarcadores individuales utilizados de forma aisladas(59).