© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una entidad que se caracteriza por insufi- ciencia renal aguda, anemia hemolítica y plaquetopenia.
Los signos y síntomas son la consecuencia de la microangiopatía que provoca una agre- sión multiparenquimatosa con localización predominante en el riñón, sistema nervioso central y sistema gastrointestinal. También afecta al páncreas, el corazón y otros órganos.
Es la causa más frecuente de insuficiencia renal aguda en niños menores de 5 años en Argentina y la tercer causa de trasplante renal.
Antecedentes históricos
La asociación entre la infección por Esche- richia coli y la necrosis cortical renal fue ini- cialmente notificada por McKay (1), en 1954, en un lactante fallecido por gastroenteritis por E. coli 0-111 que presentó una necrosis cortical renal bilateral.
En 1955 (2), Gasser et al. describieron los primeros 4 casos de SUH, y de ahí el nombre
de síndrome de Gasser, denominación de los años setenta. En 1957, Habib (3) mostró las alteraciones histológicas de la enfermedad, clasificándola y jerarquizando la gravedad de las formas arteriales. En 1964, Carlos Gianan- tonio et al. (4) publicaron 58 casos y estable- cieron la diálisis peritoneal como tratamiento con una franca disminución de la mortalidad en fase aguda del 50 al 5% de los casos.
En 1965, Bernard y Kibel (5) vislumbraron la asociación entre la infección por E. coli y la posterior aparición de SUH, y en 1975 Kaplan (6,7) describió las formas hereditarias y recu- rrentes de la enfermedad. En 1977, Konowal- chuk (8) aisló cepas de E. coli productoras de toxinas con las mismas características que la shigatoxina (Stx) y las llamó verotoxinas (VT).
En el mismo año, Klein (9) describió SUH en in- fecciones causadas por Streptococcus pneumoniae.
Todas las asociaciones circunstanciales, así como las especulaciones acerca de la etiolo- gía, finalizaron en 1983 cuando Karmali et al. (10,11) demostraron el papel de E. coli productora de VT en la patogenia del SUH postenteropático.
Síndrome urémico hemolítico
36
R. A. Exeni, C. E. Exeni y A. M. Exeni
etiologíA
La tabla 36-1 indica las causas del SUH.
Asociación de E. coli productora de verotoxina y síndrome urémico hemolítico
En 1955, McKay y Whale (3) refieren una epidemia de diarrea hemorrágica por E. coli 0111:B4 con signos de microangiopatía trombótica (MAT). En 1978, Ragupathy des- cribió la asociación de infecciones por Shigella dysenteriae tipo 1 con el SUH.
La comprobación que hizo Karmali en 1983 (4) de la relación entre el SUH y la in- fección por VT es el acontecimiento más tras- cendental en el conocimiento de esta enfer- medad. Las VT son citotoxinas que reciben su nombre por su efecto citopático irreversi- ble sobre líneas de células Vero, y se ha com- probado que tienen el mismo efecto sobre las células HeLa. Son exotoxinas codificadas en el ADN de los bacteriófagos e incorporadas en el genoma de un número restringido de serotipos de E. coli.
La que mejor se ha identificado es la VT 1, conocida como Shiga-like toxina (SLT) por su similitud con la toxina de S. dysenteriae tipo 1, que consta de dos fracciones: la cade- na A, que a través de su fracción activa A1 penetra en el enterocito e inhibe la síntesis proteica, causando la muerte celular, y la fracción B, con varias subunidades, que es la responsable de la adhesión de la toxina a los receptores de los grupos sanguíneos P de los eritrocitos. Estos receptores funcionales del eritrocito son glucolípidos que poseen un disacárido terminal común, Gal alfa 1-4 Gal, e incluye dos tipos distintos de recepto- res: galabiosil ceramida y globotriosil cera- mida (Gb3) (41). Se encuentran en todo el organismo, aunque predominan en la mé- dula y la corteza renal, en las células epite- liales tubulares y en las células intestinales del colon.
También se ha identificado, aunque es in- munológicamente distinta, la llamada SLT II o VT II, que es la más agresiva y frecuente en Argentina.
Los mayores productores de VT son los se- rotipos de E. coli 0157:H7 y 026:H11, aunque
Tabla 36-1. Asociaciones clínicas del síndrome urémico hemolítico Infecciones con clara asociación con el SUH
Cepas de Escherichia coli productoras + de VT Shigella disenteriae tipo 1 (12)
Streptococcus pneumoniae productor de neuraminidasa (13) Virus de la inmunodeficiencia humana (14)
Infecciones bacterianas y virales con asociación circunstancial con SUH: Salmonella tiphi, Campylobacter yeyuni, Yersinia pseudotuberculosis, Estreptococo b-hemolítico del grupo A, septicemia por Capnocytophaga canimor- sus, monoucleosis infecciosa, Epstein-Barr, virus Portillo, Cocksackie, Echovirus, Rotavirus, Microtatobiote Formas hereditarias: autosómicas recesivas, autosómicas dominantes
Deficiencia de ADAMTS 13/(Síndrome de Upshaw-Schulman) Errores congÉnitos del metabolismo de la vitamina B12 (15) Relacionadas con el sistema de complemento
Deficiencia del factor H, cofactor proteico de membrana (CPM) factor I (16,17) Déficit de prostaciclinas, deficiencia de C3 (18)
Asociado a fármacos: mitomicina (19), anticonceptivos orales (20), ciclosporina A (21), OKT3 (22), tacrolimus (23), pranoprofeno, gemcitabina (24), cocaína, clopidrogel (25), pranofeno (26), quinina (27), ticlopidina (28) Postrasplante: médula ósea, riñón, hígado, intestino (29-33)
Asociado con embarazo-posparto (36)
Asociado ocasionalmente con otras enfermedades: hipertensión maligna (34), lupus eritematoso (37), sepsis por Capnocytophaga canimorsus (38), síndrome antifosfolípido, glomerulopatía congénita por alteraciones en el colágeno tipo III, leucemia, citomegalovirus (39), síndrome de Denys-Drash (40), cáncer (35)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
se encuentra con frecuencia el serotipo 0145 NM. Además de S. dysenteriae, son producto- ras de VT algunas cepas de Shigella flexneri, Shigella sonnei y Shigella boydii.
Las infección por E. coli productora de VT se asocia con diversas enfermedades cuyo es- pectro clínico incluye diarrea inespecífica, colitis hemorrágica y SUH. Algunos niños sólo presentan colitis hemorrágica, proceso autolimitado que se presenta clínicamente con cólicos y diarrea mucosanguinolenta.
Otro grupo de niños desarrolla el SUH.
Detección de la verotoxina
Se detecta la presencia de E. coli y VT a tra- vés de:
1. Coprocultivo: confirma la presencia de E. coli y la tipifica.
2. Detección del antígeno E. coli 0157:H7 en heces.
3. Detección de VT libre en materia fecal.
4. Detección de VT por reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
5. Anticuerpos anticitotoxina circulantes y antilipopolisacárido capsular.
El aumento de los anticuerpos IgG e IgM se evidencia en la primera semana de la en- fermedad con la detección de las máximas concentraciones entre los 10 y los 15 días de la infección.
Fuentes de infección
Los brotes epidémicos se han relacionado con la ingestión de carne no suficientemente cocida y productos lácteos no pasteurizados.
Se produjeron brotes por contaminación en restaurantes de comida rápida; también ha habido casos por contaminacion en piscinas e incluso en lagos.
El reservorio de estas cepas de E. coli pro- ductoras de VT se encuentra en el tracto di- gestivo del ganado vacuno joven. La bacteria se destruye a 70 °C.
El contagio persona a persona se compro- bó a través de estudios que muestran eviden- cias de contacto con la VT en convivientes de niños con SUH (42-49).
epidemiologíA
El SUH predomina claramente en Argen- tina, con una incidencia entre 7 y 10 veces mayor que en las zonas de mayor riesgo del resto del mundo. Desde 1964 hasta la fecha se han superado los 7.000 casos entre los principales centros pediátricos.
La incidencia del año 2006 fue de de 13,9 casos por cada 100.000 niños menores de 5 años y alrededor de 450 pacientes nuevos por año. Canadá tiene una incidencia de 1,4 y en Inglaterra es del 1,1; también es fre- cuente en Sudáfrica, Holanda, Francia, la Costa Oeste de Estados Unidos y Australia.
La edad de presentación oscilaba alrede- dor de 1 año, registrándose el mayor número de casos entre los 6 y los 24 meses. En los úl- timos 5 años se ha registrado un aumento en la edad de los niños afectados, y se estima que la media de edad se sitúa cerca de los 3 años. Se han registrado casos entre adoles- centes y adultos.
Si bien la época del año de mayor inciden- cia es el verano, se registran casos durante todo el año. No hay predominio de sexo y es igual- mente frecuente en zonas urbanas y rurales.
FisiopAtogeniA
La lesión endotelial es el eje de las altera- ciones que desencadenan los acontecimien- tos fisiopatológicos en el SUH.
La VT se une a sus receptores agrediendo a la célula al inhibir la síntesis proteica. Estos receptores están presentes en la membrana de los eritrocitos de los subgrupos sanguíneos P1 y Pk. El 70-80% de la población es P1 po- sitiva. La presencia de estos receptores en el eritrocito neutraliza la acción de las toxinas y
disminuye su agresividad. Los niños con gru- po sanguíneo P negativo desarrollan formas más graves.
La lesión tóxica de la célula endotelial da lugar a una serie de mecanismos funcionales y humorales que en definitiva conducen al depósito local de fibrina y a la inhibición de la fibrinólisis, con participación de numero- sos factores cuyo papel se analizará más ade- lante.
El proceso fisiopatológico se inicia con la liberación de la VT y el lipopolisacárido bacte- riano, que desencadenan una reacción infla- matoria con fenómenos desde microtrombo- sis hasta inhibición de la fibrinólisis. Ambos componentes de la bacteria actúan sobre la célula endotelial que es muy susceptible a la acción de las VT, por la presencia de los recep- tores Gb3. En el intestino se desencadenan mecanismos esenciales para iniciar los efectos sistémicos. La enfermedad se asocia con la presencia de leucocitos en la luz intestinal y una devastadora respuesta inflamatoria de la lámina propia intestinal. La reacción inflama- toria con producción de citocinas (50) por parte de las células intestinales y células infil- trantes causa el daño del epitelio y el endote- lio intestinal, con pérdida de su función de barrera protectora. Estos efectos permiten el paso de la VT libre a la circulación.
La célula endotelial es el blanco principal de la lesión mediada por VT, pero se ha de- mostrado que las células mesangiales, las epiteliales renales, los monocitos y las líneas celulares derivadas de ellos también se ven afectados por la VT. Anteriormente se había postulado que la mayor incidencia de SUH en niños se debía a la mayor cantidad de re- ceptores Gb3, especialmente distribuidos en el riñón en los primeros años de vida; sin em- bargo, estudios recientes (51) han demostra- do que la afinidad de la VT para unirse al re- ceptor y el número y la expresión de éstos no varía con la edad.
Plaquetas. El consumo de plaquetas en el SUH se debe, por una parte, al daño endote-
lial protrombótico, demostrado in vitro en cé- lulas endoteliales, y por otra parte, al efecto directo de la VT, que al unirse al receptor Gb3 de las plaquetas, induce un aumento de la agregabilidad plaquetaria. El tiempo de vida de las plaquetas está acortado, con secuestro en el bazo y el hígado, y aparecen plaquetas hipogranulares. Disminuyen componentes intraplaquetarios (ADP, serotonina) y au- menta el tromboxano A2.
Estos fenómenos se asocian con un au- mento de factores derivados de las plaquetas, como el factor 4, la tromboglobulina beta y la P selectina.
Estas alteraciones llevan a lo que se cono- ce como plaquetas «exhaustas», con que conllevan graves alteraciones metabólicas y funcionales.
La recuperación del número de plaquetas no garantiza que éstas estén funcionalmente recuperadas, y no existen datos del tiempo en que las plaquetas recuperan su función.
Se describe un factor agregante de plaque- tas (FAP) en niños con SUH epidémico. Su aparición estaría relacionada con la acción de las VT y de los multímeros del factor de Von Willebrand (FVW).
Coagulación y estado protrombóti- co. La presencia de coagulación intravas- cular se refleja en la detección de trombos en diversos órganos, especialmente en el riñón.
Sin embargo, los factores de coagulación son normales, con una leve disminución de los factores II, V, VII, VIII, IX y X. El activador del plasminógeno tisular y el inhibidor del acti- vador del plasminógeno (PAI) están aumen- tados.
El daño endotelial inducido por la toxina ocasiona la liberación de sustancias protrom- bóticas, como el FvW y el fibrinógeno, y los microtrombos que se forman en órganos dia- na (riñón, páncreas, sistema nervioso, híga- do) provocan lesión isquémica.
Chandler et al. (52) han demostrado que en la fase prodrómica de la enfermedad exis- te una activación de la cascada de la coagula-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
ción, y en aquellos niños que posteriormente desarrollaron SUH se comprobó un aumento de fragmentos de la protrombina, del activa- dor tisular del plasminógeno (tPA), así como del tipo 1 de inhibidor del tPA, antes de de- mostrarse la afectación renal y de reducirse el número de plaquetas. En el momento en que el SUH se manifestó clínicamente au- mentaron las concentraciones urinarias de la b2-microglobulina, la N-acetil-beta-glucosa- mina y los complejos tPA-PA1-1 y plasmina- antiplasmina. De estos datos se concluye que en el SUH, el estado protrombótico precede y causa la plaquetopenia y la microangiopatía trombótica renal.
Recientemente, Fernández et al. (53) han demostrado que la VT disminuye la expre- sión de la trombomodulina en las células en- doteliales de la microvasculatura glomerular humana. La trombomodulina es una gluco- proteína con propiedades antitrombogénicas y su reducción contribuye a las microtrom- bosis glomerulares presentes en el SUH.
Factor de Von Willebrand. El FVW es determinante en la génesis de las alteracio- nes en los mecanismos de coagulación en el SUH. Los multímeros de muy alto peso mo- lecular del FVW (ULM-FvW, o unusul large multimers) son almacenados en las gránulos alfa de las plaquetas y en los llamados cuer- pos de Wiebel-Palade de las células endote- liales, donde son degradados, generando multímeros de alto peso molecular. Estos multímeros normalmente no son liberados a la circulación hasta que su tamaño no es re- ducido por un cofactor, proteína o péptido catiónico. En el SUH, estos componentes su- fren modificaciones cuantitativas y cualitati- vas, y se postulan como responsables de la agregación y la formación de trombos pla- quetarios bajo condiciones de lesión endote- lial. En estudios efectuados en niños con SUH D+ se constataron concentraciones elevadas de multímeros de FVW de alto peso molecu- lar, que recuperaron los valores normales durante la remisión, y reaparecieron en las
recaídas. Sin embargo, otros autores sostie- nen que estas anomalías en el FVW pueden ser secundarias a la lesión endotelial.
FVW cleaving protease (ADAMTS 13); sín- drome de Upshaw-Schulman. Los ULM-FVW presentes en el plasma después de ser liberados de las células endoteliales vasculares se dividen y degradan en frag- mentos más pequeños (FVWM) por una pro- teasa especifica (FVW cleaving-protease o FVW-Cpasa) en la circulación normal.
La FVW-Cpasa (ADAMTS 13) se produce únicamente en el hígado y su gen está locali- zado en el cromosoma 9q34. Una deficiencia congénita en la actividad de esta enzima es la causa del llamado síndrome de Upshaw- Schulman, una compleja diátesis hemorrági- ca congénita. Recientes investigaciones docu- mentaron que el déficit de FVW-Cpasa causa la presencia en el plasma de multímeros ULM-FVW. Mutaciones del gen que codifica el ADAMTS 13 producen un déficit congéni- to de esta enzima, lo cual genera púrpura trombótica trombocitopénica congénita. En el adulto pueden existir autoanticuerpos que neutralizan la actividad de la ADAMTS 13 y causan la púrpura trombocitopénica adquiri- da. Niños con deficit congénito de ADAMTS 13 presentan SUH D−, que comienza en los primeros meses de vida, con recaídas frecuen- tes, daño neurológico y evolución a insufi- ciencia renal crónica terminal. Estos casos se incluirían en el antes mencionado síndrome de Upshaw-Schulman. La clarificación de es- tos mecanismos abre un camino potencial para la terapia de reemplazo y contribuye a explicar los resultados beneficiosos de la plas- maféresis en niños con SUH atípico D−.
Otros factores endoteliales. La forma- ción de microtrombos y agregación plaque- taria se ve favorecida por factores derivados de las fuerzas mecánicas de presión y trac- ción en el endotelio (shear stress). Estas mis- mas fuerzas mecánicas puden generar la sín- tesis de óxido nítrico, el cual, además de sus
propiedades vasodilatadores, puede contri- buir a amplificar fenómenos inflamatorios endoteliales al facilitar la liberación de factor de necrosis tumoral (TNF) y de interleuci- na-1 (IL-1).
Leucocitos polimorfonucleares
Los leucocitos polimorfonucleares desem- peñan un papel protagonista en la fisiopato- genia del SUH. Su mecanismo básico es la li- beración de oxígeno, sustancias tóxicas y productos lisosómicos tales como la elastasa.
Los neutrófilos se adhieren al endotelio por moléculas de adhesión como el antígeno aso- ciado a la funcion del leucocito (LFA-1) y sus receptores celulares tales como las moléculas de adhesión de los leucocitos (ELAM-1) y mo- léculas de adhesión intercelular (ICAM-1).
Las evidencias sobre el papel de los poli- morfonucleares demuestran la lesión del en- dotelio por los polimorfonucleares activados.
La elastasa es la mayor proteína lisosomal liberada por los neutrófilos activados y está ligada en la circulación a antiproteinasas, en especial a la a1-antitripsina.
La IL-8, una citocina producida por los monocitos, es un activador selectivo de los polimorfonucleares y de la liberación de en- zimas lisosomales; participa activamente en la respuesta inflamatoria de los polimorfonu- cleares a través de los lipopolisacáridos, la IL-1 y el TNF-a.
Los leucocitos polimorfonucleares tienen un papel importante en la inducción del daño celular en el SUH mediante la libera- ción de radicales libres de oxígeno y protea- sas. La infiltración leucocitaria en las lesiones es tan prominente que inicialmente se creyó que la VT ejercía su acción mediada por la acción de los leucocitos polimorfonucleares.
De hecho, estudios de nuestro grupo han de- mostrado un estado de activación de los neu- trófilos en el SUH D+ que puede contribuir a los trastornos funcionales observados (54).
Niveles aumentados del malondialdehído, indicando peroxidación lipídica, demuestran
la generación de daño oxidativo en el SUH.
El daño inducido por especies reactivas de oxígeno está facilitado por bajas concentra- ciones de enzimas antioxidantes. Entre estas últimas se ha demostrado que los eritrocitos de niños con SUH presentan una reducción de la dismutasa del superóxido, la catalasa y la glutatión peroxidasa con la consiguiente predisposición a hemólisis.
Fractalquina
Es una quimiocina tipo 1 transmembra- nosa que induce adhesión y migración leu- cocitaria. La expresión de la fractalquina (CX3-CL1) y la presencia de su receptor (CX3-CR1) se han demostrado en pacientes con diversas nefropatías.
En modelos animales, el tratamiento con anticuerpos anti-CX3-CR1 disminuyó dra- máticamente la infiltración leucocitaria en los glomérulos, lo cual mejoró la función renal.
La expresión de la fractalquina en el endo- telio dañado participa en la lesión vascular capturando células citotóxicas de la sangre.
El aumento de la expresión de la fractal- quina en el riñon y la reducción específica en la sangre de los leucocitos positivos para su receptor sugiere la participación de esta cito- cina en la patogenia del SUH, atrayendo a células citotóxicas en el endotelio y el epite- lio, con lo que aumenta la lesión iniciada por la Stx.
El hallazgo más trascendental fue la com- probación de CX3-CR1, monocitos y células natural killer (NK) en las biopsias renales de estos pacientes.
Estudiamos la participación de la fractal- quina en niños con SUH D+ (55). El hallazgo más trascendental fue la dramática disminu- ción de los monocitos y las celulas NK que expresan el CX3-CR1 en niños con SUH. Su- gerimos que la interacción de CX3-CR1 con la fractalquina presente en las células endo- teliales activadas contribuye a la lesión en niños con SUH.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Monocitos
Los monocitos median en funciones de in- munidad e inflamación. Investigamos los si- guientes datos:
1. Fenotipo y función de los monocitos de niños con SUH D+ (56).
2. CD14 para la respuesta del lipopolisacá- rido.
3. CD11b para la adhesión.
4. CD64 para estudiar fagocitosis y citotoxi- cidad y HLA-DR para la presentación de antígenos.
La subpoblación de monocitos mostró una disminución de CD14, CD64 y una expresión de CD 11b. Se produjo una disminución de la producción de lipopolisacáridos-TNF-a y hubo una expresión disminuida del HLA-DR.
Prostaciclinas. Existe un déficit del factor es- timulante de las prostaciclinas en niños con SUH atípico (D−) y en aproximadamente el 20% de los niños con SUH D+ en el período agudo, pero no existe relación entre estas alteraciones y la gravedad clínica de la enfermedad.
Endotelina. Durante la fase aguda, en los niños con SUH asociado a VT se comproba- ron valores elevados de endotelina plasmáti- ca, un potente vasoconstrictor y agregante plaquetario. Por otra parte, el plasma de ni- ños con SUH estimula la generación de la en- dotelina en cultivos de células endoteliales.
Estos fenónemos pueden contribuir a agra- var el daño endotelial.
Mediadores inflamatorios. El TNF está elevado en la orina y el plasma de niños con SUH. Igualmente elevados están la IL-6 (es- pecialmente si existe afectación extrarrenal) y la IL-8, esta última particularmente en ca- sos de SUH D+.
Factor de crecimiento fibroblástico. Ray et al. (57,58) han demostrado concentraciones
elevadas de este factor (FGF) en orina, sangre, glomérulos, tejidos medulares e intersticiales de niños con SUH D+, y en sangre y tejido re- nal en pacientes con SUH producido por el vi- rus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Fas-Apoptosis. Existen valores elevados de sFas (Fas soluble) en niños con SUH (59,60). Se ha demostrado un aumento de apoptosis en el riñón (61) y particularmente en células tubulares en pacientes con SUH D+ en concordancia con estudios que indi- can que la St 1 induce apoptosis en células del túbulo proximal (62,63).
Modelos experimentales
En los últimos años se han producido avances en el estudio del SUH a partir del de- sarrollo de modelos animales. Se utilizan principalmente:
1. Administración de mitomicina (64).
2. Administración de aceite de ricino (65).
3. Irritación de los ganglios celíacos por li- popolisacáridos (66).
4. Administración de fosfolipasa C (67).
5. Inducción de SUH por inyección de STx 2 o STx 2 + lipopolisacárido, lo cual pro- voca la depleción de los macrófagos he- páticos y esplénicos (68).
6. Botrocetin (69).
7. Galgos que desarrollan espontáneamen- te una microangiopatía difusa con cam- bios similares al SUH. Estos animales de- sarrollan una vasculopatía renal y cutánea, y se conoce como modelo Ala- bama rot (70).
8. Mono africano llamado baboon (71), se- guramente el más parecido al SUH hu- mano, pero con alto coste para su imple- mentacion.
Recientemente, en Argentina, Zotta et al.
(72) han desarrollado un modelo experi- mental con administración de E. coli recom- binante que expresa St 2.
mAniFestAciones clínicAs
Desde el punto de vista clínico, el SUH se clasifica, según el niño tenga o no diarrea he- morrágica en el pródromo de la enfermedad, en diarrea positiva (D+) o típico y diarrea ne- gativa (D−) o atípico.
En Argentina, casi todos los casos corres- ponden al llamado SUH típico o D+. Esta for- ma se presenta con diarrea hemorrágica, do- lor abdominal, distensión, vómitos y fiebre.
Es importante rescatar el antecedente de la presencia de sangre en la materia fecal, que puede manifestarse como una mucosidad ro- sada, o deposiciones que contengan cantida- des variables de sangre.
La intensidad de la diarrea es variable;
puede ser leve, durar 3 o 4 días, autolimitarse y remitir, o bien pueden desencadenarse complicaciones relacionadas con la afecta- ción del tubo digestivo, especialmente el co- lon; asimismo, los pacientes pueden presen- tar infartos colónicos, hemorragias y necrosis intestinales. El prolapso rectal es una mani- festación frecuente.
En esta etapa, con los pacientes críticos es preciso extremar la precaución en el diagnóstico diferencial con cuadros quirúr- gicos tales como invaginación intestinal, apendicitis o vólvulos. Es rara la deshidra- tación.
Habitualmente, entre los 4 y 8 dìas de ha- berse presentado la dirrea se desencadena bruscamente un cuadro clínico dominado por las siguientes manifestaciones:
1. Manifestaciones hematológicas.
2. Insuficiencia renal aguda.
3. Alteraciones neurológicas.
4. Hipertensión arterial.
5. Afectación de otros órganos.
Manifestaciones hematológicas Son la expresión clínica de la MAT; se pre- sentan con anemia hemolítica, trombocito- penia y alteraciones leucocitarias.
Anemia hemolítica
La intensa palidez provocada por la ane- mia es uno de los principales motivos de con- sulta. Su instauración es brusca y genera una gran repercusión sobre el estado general del niño.
Es un hallazgo constante y se caracteriza por la presencia de esquizocitos y eritrocitos fragmentados, conocidos clásicamente como
«crenados».
Se añade aniso y poiquilocitosis, reticulo- citosis, policromatofilia y eritroblastos circu- lantes. Estos eritrocitos, tan típicos, habitual- mente aparecen de forma temprana, aunque también pueden aparecer al segundo o tercer día del ingreso.
El hematocrito desciende a valores que os- cilan entre el 18 y el 24% al ingreso, con casos extremos cercanos al 10%. Las crisis hemolíti- cas se pueden prolongar hasta el final de la se- gunda semana. Encontramos concentraciones anormalmente disminuidas de eritropoyetina en niños en período agudo del SUH (73).
Algunos niños pueden presentar subicte- ricia en casos de hemólisis muy intensa.
Plaquetas
La plaquetopenia es un hallazgo constante en el período agudo del SUH. Están dismi- nuidas en su número y en su calidad (pla- quetas exhaustas). La recuperación a valores normales se produce simultáneamente a la mejoría del cuadro general, y suele normali- zarse en las primeras 2 semanas. Las hemo- rragias graves son excepcionales, pero pue- den presentarse petequias y equimosis en zonas de roce, protuberancias óseas y en si- tios de la punción.
Leucocitos
Se registra leucocitosis con neutrofilia y la presencia de elementos inmaduros. Ya anali- zamos el papel de los neutrófilos y monocitos en la patogenia de las alteraciones endotelia- les en el SUH.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Insuficiencia renal aguda
Se presenta, con diversos grados, en el 100% de los casos. Algunos niños presentan alteraciones mínimas, sólo detectables me- diante exámenes de laboratorio.
Estamos convencidos de que existe un grupo de pacientes que cursan con cuadros muy leves que pasan inadvertidos; algunas publicaciones se refieren a estos casos como
«casos frustrados».
La mayor parte de los pacientes presentan insuficiencia renal aguda severa, con perío- dos de oligoanuria de duración variable. En nuestra experiencia dura de 2 a 39 días, con una media de 8,8 días. La filtración glomeru- lar experimenta un rápido deterioro, elevan- do las cifras de urea y creatinina. Debe con- trolarse el ritmo de aumento a fin de indicar la diálisis en el momento necesario.
Los pacientes ingresan con una retención hidrosalina leve, aunque en algunos casos presentan hipervolemia con repercusión he- modinámica, que en la mayoría de los casos obliga a procedimientos dialíticos.
El examen de orina muestra hematuria mi- croscópica en todos los pacientes, y macroscó- pica en alrededor del 30% de los niños. Tam- bién se encuentra proteinuria de grado variable y en rango nefrótico en el 13% de nuestros pacientes, y encontramos alteracio- nes tubulares proximales que se manifiesta- ron con glucosuria e hiperaminoaciduria en el período agudo (74). Asimismo, se hallan alte- raciones hidroelectrolíticas y del estado acido- básico que deben ser motivo de un estricto control. Encontramos hiperpotasemia, hipo- natremia, hipocalcemia y acidosis metabólica.
En la mayoría de los pacientes la función renal tiende a recuperarse, salvo en casos ex- tremadamente graves, que en nuestra casuís- tica representaron el 2%.
Hiperpotasemia
Responde a las mismas causas que se men- cionan en el capítulo sobre la insuficiencia
renal aguda, pero debemos recordar que en los niños con SUH se añade como factor agra- vante la intensa hemólisis, la reabsorción de los trombos y el aporte de soluciones con po- tasio en la etapa diarreica.
Hiponatremia
Es un índice de la sobrehidratación. Se co- rrelaciona con el exceso de agua.
Hipocalcemia
No están claros los trastornos del metabo- lismo fosfocálcico en niños con SUH. Estu- diamos a 27 pacientes en el período agudo.
Los hallazgos más llamativos fueron una sig- nificativa hiperfosfatemia, asociada a cifras muy elevadas de hormona paratiroidea. Las concentraciones de calcio se encontraron disminuidas. Los metabolitos de la vitamina D, así como la osteocalcina, fueron normales (75).
Acidosis metabólica
Es de tipo normoclorémica, con anión gap elevado.
Hiperuricemia
Se presenta con elevada frecuencia. Algu- nos autores la consideran un factor impor- tante en la generación y el mantenimiento de la insuficiencia renal aguda, por lo que debe corregirse con alopurinol.
Hipertensión arterial
Aparece en los primeros días de la enfer- medad, respondiendo a los mecanismos de sobrecarga de volumen.
Su frecuencia es similar en las diversas se- ries: 43% en Holanda, 55% en la de Gianan-
tonio y 58% en nuestra casuística. Grunfeld et al. (76) estudiaron a 19 niños en etapa aguda y encontró una elevación de las con- centraciones de renina en 17 de ellos. Es ge- neralmente transitoria, pero el cuadro clínico puede dominar y dificultar su tratamiento.
Manifestaciones neurológicas
La mayoría de los niños presentan afecta- ción del sistema nervioso central, de diversa gravedad. Algunos presentan una afectación variable del sensorio, una ligera irritabilidad, somnolencia, y en los casos más graves a se- veros se llega a cuadros convulsivos, rigidez de descerebración y coma.
La presencia de síntomas neurológicos mayores representaron el 37% en nuestros 283 casos.
Antes de afirmar que un niño con SUH presenta alteraciones debidas a MAT en el sistema nervioso central, es preciso descar- tar los trastornos del metabolismo hidro- electrolítico y del estado acidobásico capaces de provocar manifestaciones neurológicas.
Es el caso de la hiponatremia, la hipernatre- mia, la intoxicación hídrica, la deshidrata- ción, la acidosis metabólica, la hipocalce- mia, la hipomagnesemia, síndromes de hiperosmolaridad relacionados con la hi- perglucemia provocada por las alteraciones pancreáticas o el aporte de glucosa a través de la diálisis peritoneal. Agravan el cuadro la encefalopatía hipertensiva y la uremia elevada.
Una vez descartadas estas causas, debe- mos investigar el daño neurológico provoca- do por la MAT. La punción lumbar es un pro- cedimiento de excepción. Entraña mucho riesgo ya que el niño presenta trastornos de la coagulación, plaquetopenia y edema cere- bral. Deben utilizarse métodos modernos no invasivos; son muy útiles la tomografia com- putarizada y la resonancia magnética. A pe- sar de la poca experiencia, son prometedores los resultados obtenidos con los métodos to- mográficos con emisión de positrones, que
detectaron anomalías regionales de flujo y metabolismo cerebral.
Alteraciones pancreáticas
En las series publicadas, la incidencia de lesión en el páncreas es del 8 al 10%. Cree- mos que esta cifra será mayor cuando se efectúen estudios dirigidos a detectar altera- ciones en este órgano.
La hiperglucemia es su manifestación car- dinal, agravada en los niños sometidos a diá- lisis peritoneal que reciben soluciones con alto contenido de glucosa. La alteración más llamativa es la oclusión trombótica de la mi- crovasculatura pancreática con isquemia y disfunción de los islotes. El páncreas exocri- no permanece indemne.
Las anormalidades encontradas varían desde pruebas anormales de tolerancia a la glucosa hasta diabetes post-SUH.
Alteraciones cardíacas
La afectación del músculo cardíaco reco- noce varios mecanismos. En algunos casos es el resultado de alteraciones hidroelectrolíti- cas. El exceso de agua y sodio a través de la hipervolemia, la hipocalcemia, la hipopota- semia, la hiperpotasemia, la acidosis metabó- lica son causas de daño miocárdico.
La acidemia grave deprime la contractili- dad y la función cardíaca se ve afectada en minutos; este fenómeno está relacionado con la disminución de la entrada de calcio a la cé- lula a través de los canales L. La hipertensión arterial provoca hipertrofia cardíaca.
Por otra parte, se describen alteraciones miocárdicas consecutivas a la afectación mio- cárdica intrínseca, relacionadas con la acción de la MAT, con elevación de las enzimas, alte- raciones electrocardiográficas y manifestacio- nes clínicas típicas de la lesión miocárdica.
Se ha descrito miocarditis en algunos pa- cientes en los que se encontraron concentra- ciones elevadas de anticuerpos neutralizan- tes para antígenos del virus Coxsackie B4.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Manifestaciones oculares
Puede presentarse una pérdida súbita de la visión que puede corresponder, en los po- cos casos descritos hasta el momento, a lo que se conoce como retinopatía de Purstcher.
En el examen oftalmoscópico, esta afección se muestra áreas isquémicas del nervio ópti- co y hemorragias retinianas. Se visualizan cambios en la región macular, típicos de la retinopatía de Purstcher. La recuperación puede ser completa o parcial. Si se presenta esta complicación, es necesario recurrir a tra- tamientos con pulsos de metilprednisolona.
Otras causas de retinopatía de Purstcher son el traumatismo craneal y la pancreatitis.
AnAtomíA pAtológicA
La lesión renal siempre está presente. Ma- croscópicamente, se observan riñones con- gestivos y edematosos con hemorragias pun- tiformes corticales; el hallazgo más grave es la necrosis cortical bilateral. Microscópica- mente, todos los elementos del riñón pueden estar afectados. La lesión glomerular muestra unos cambios constantes en la etapa aguda:
alteraciones en la pared capilar, trombos de fibrina y mesangiólisis (fig. 36-1).
Entre la membrana basal,que no sufre al- teraciones, y las células endoteliales se pro- duce un espacio claro subendotelial; se consi- dera la lesión más típica del SUH. Se encuentran trombos en todos los gloméru- los. En el mesangio aparece una lesión típica, la mesangiólisis, que consiste en la lisis de la matriz mesangial. En las arteriolas, especial- mente las aferentes, pueden observarse trombos, espacios claros subendoteliales y tumefacción del endotelio. Cuando se ven afectadas las arterias interlobulillares, la evo- lución es grave.
Renee Habib (77) clasificó las lesiones re- nales del SUH en microangiopatía trombóti- ca predominantemente glomerular, predo- minantemente arterial y necrosis cortical. En
nuestros casos, en la experiencia de Guiller- mo Gallo (78), existe MAT glomerular, a ve- ces asociada a lesiones arteriales. La necrosis cortical está sobreimpuesta siempre a una MAT glomerular, y cuando es extensa, se tra- ta de un signo de peor pronóstico.
La inmunofluorescencia muestra depósi- tos de fibrina intensos y difusos en los glomé- rulos. Puede haber depósitos de IgM y C3 que son siempre leves y focales. La microsco- pia electrónica muestra los espacios claros subendoteliales.
Los niños que en etapa crónica progresan a la cronicidad, desarrollan la gran mayoría esclerosis/hialinosis segmentaria y focal.
Las lesiones extrarrenales son constantes;
está afectade el tracto gastrointestinal con le- Figura 36-1. Dos glomérulos. Engrosamiento mesangial, espesamiento segmentario de pare- des capilares, uno con depósito de fibrina su- bendotelial. (Cortesía del Dr. Guillermo Gallo, Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Italia- no, Buenos Aires, Argentina.)
siones predominantes en el colon, con trom- bosis de los pequeños vasos asociada a necro- sis y sufusiones hemorrágicas.
En la experiencia de Gallo, el corazón muestra alteraciones en el 30% de las autop- sias, tales como necrosis miocárdicas focales, trombosis de pequeños vasos o fibrosis in- tersticial miocárdica. Los que padecían esta última lesión presentaron a largo plazo mio- cardiopatia dilatada.
El estudio anatomopatológico en el siste- ma nervioso central efectuado a 30 pacientes mostró que todos tenían alteraciones: ede- ma, hematomas subdurales, hemorragias subaracnoideas y trombosis de los pequeños vasos en los plexos coroideos. Estas lesiones son multifactoriales: la MAT, las alteraciones del medio interno, de la coagulación y la so- breinfección bacteriana.
El páncreas muestra alteraciones en el 25%; es el resultado de la MAT que se locali- za en los islotes de Langerhans, con necrosis que puede extenderse al páncreas exocrino.
Con menor frecuencia se observan trom- bos en las suprarrenales, pulmón, hígado, bazo y ganglios.
evolución
En el período agudo, la mortalidad oscila entre el 2 y el 4% a partir de la aplicación de la diálisis peritoneal aguda intermitente. Si el diagnóstico es precoz y el tratamiento correc- to, la evolución fatal se reduce a niños afecta- dos por formas «arteriales», con grave daño renal y afectación neurológica intensa. La anemia hemolítica y la trombocitopenia se corrigen rápidamente, mientras que la fun- ción plaquetaria persiste alterada algunas se- manas.
Superado el período agudo, entre el 70 y el 75% de estos niños curan sin secuelas a corto plazo. Normalizan la función renal y la presión arterial, negativizan la proteinuria y presentan valores normales de microalbumi- nuria; la hematuria microscópica persiste du-
rante períodos variables de tiempo, lo cual es motivo frecuente de consulta.
Otro grupo de pacientes persisten con di- versos grados de disminución de la función renal, microalbuminuria, proteinuria, he- maturia y/o hipertension. Un porcentaje de estos niños progresan hacia una insuficien- cia renal terminal en períodos variables de tiempo.
Un porcentaje de nuestros pacientes (2,6%) no se recupera del período agudo, y después de una fase prolongada de oligoanu- ria, desarrollan insuficiencia renal crónica.
Respecto a la evolución a largo plazo, exis- te un paralelismo entre la gravedad de la eta- pa aguda y la presencia de secuelas. Evaluan- do la reserva funcional renal, estimativa de la capacidad de hiperfiltración renal mediante una carga oral de proteínas, los pacientes que habían tenido períodos de anuria prolonga- dos en la etapa aguda mostraron unos valo- res compatibles con hiperfiltración, etapa previa a la insuficiencia renal crónica (79).
Resumiendo, desde el punto de vista evo- lutivo, en el SUH postenteropático agrupa- mos a nuestros pacientes en cuatro grupos:
1. Grupo A: sanos, con presión arterial nor- mal, función renal y sedimento normal, sin proteinuria ni microalbuminuria.
2. Grupo B: función renal normal, microal- buminuria, proteinuria y/o hipertensión arterial.
3. Grupo C: insuficiencia renal crónica, de- puración de la creatinina menor de 40 ml/min/1,73 m2.
4. Grupo D: niño en diálisis crónica.
En nuestra experiencia, y tras un segui- miento durante más de 10 años, correspon- dieron el 70,3% al grupo A, 13,8% al B,12,6% al C y 3,2% al D.
Síndrome urémico hemolítico atípico Los casos atípicos no presentan antece- dentes de diarrea (D−) y pueden presentar
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
fiebre, síntomas gripales y a veces una erup- ción maculopapular. El SUH de los casos atí- picos es esporádico y con frecuencia muy grave. La insuficiencia renal y las manifesta- ciones neurológicas son predominantes. En ocasiones es familiar y puede presentar recu- rrencias, particularmente si está asociado a mutaciones genéticas de factores del comple- mento.
Síndrome urémico hemolítico neonatal
Estos pacientes presentan SUH en asocia- ción con academia metilmalónica y trastor- nos del metabolismo intracelular de la vita- mina B12 (80). El cuadro clínico es muy grave y complicado con acidosis metabólica refrac- taria, hipertensión severa, hemorragias gas- trointestinales, daño cerebral, pancitopenia e insuficiencia renal. Existen concentraciones elevadas de ácido metilmalónico y de homo- cisteína. La muerte se produce antes del quinto mes.
Aunque existen algunas descripciones, es excepcional que aparezcan casos en niños mayores.
Síndrome urémico hemolítico asociado a infecciones por neumococo
El SUH se presenta en casos de infecciones graves, sepsis o meningitis por S. pneumoniae.
La neuraminidasa (sialidasa) del neumococo elimina el ácido siálico de las membranas de las células endoteliales, plaquetas y eritroci- tos, exponiendo el criptoantígeno T (antíge- no de Thomsen-Friedenreich). Los anticuer- pos naturales (IgM frente al antígeno T) contra este antígeno normalmente oculto re- accionan con el antígeno expuesto y ocasio- nan aglutinación y lisis de eritrocitos y daño endotelial (81). El diagnóstico de esta varie- dad de SUH es importante porque el trata- miento con transfusiones y otros derivados sanguíneos puede agravar la aglutinación al proporcionar anticuerpos adicionales frente
al antígeno T, por lo que deben transfundirse con glóbulos rojos lavados.
Síndrome urémico hemolítico asociado a infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana
En un estudio multicéntrico realizado a 214 pacientes fallecidos por infección por el VIH, un 7% de los pacientes presentaron en la autopsia lesiones de microangiopatía trom- bótica. La patogenia de las lesiones en estos casos es multifactorial.
Síndrome urémico hemolítico por alteraciones en el sistema de complemento
Tienen como mecanismo patogénico co- mún el de ser inhibidores de la cascada del complemento, con activación de la vía alter- na y formación de complejos C3 C9 (82). Los mecanismos inmunes se asocian a efectos proinflamatorios que deben regularse sutil- mente.
Uno de los mecanismos proinflamatorios más reconocido es la activación de la vía al- terna del complemento. Se han identificado alteraciones genéticas en sus componentes reguladores y activadores, y se asocian con MAT, glomerulonefritis y trastornos crónicos con deposición de «desechos» de comple- mento. Estas observaciones llevaron a identi- ficar que los cambios genéticos por déficit de factor H, eje de la regulación de la vía alterna del complemento, se asocian con SUH, glo- merulonefritis membranoproliferativa tipo II (enfermedad por depósitos densos) y la de- generación macular dependiente de la edad (DMA). Por su parte, la glomerulonefritis membranoproliferativa tipo II y la DMA tie- nen alteraciones similares y se caracterizan por presentar «desechos» de complemento en el ojo y el riñón, mientras que en el SUH domina la lesión endotelial.
El SUH por alteración de la vía alterna del complemento reconoce tres entidades:
1. SUH recurrente asociado a deficiencias del factor H. El factor H es una proteína invo- lucrada en la activación de la vía alterna del complemento codificada por un gen localizado en el cromosoma 1q 32. Muta- ciones del gen se asocian con SUH D− muy grave que evoluciona con recurrencias. La insuficiencia renal es frecuente.
2. Asociado a deficiencia del factor I. El fac- tor I es una proteína que cliva el C4b en dos fragmentos: el C4c, que se libera a la circulación, y el C4d, que es pequeño y queda adherido a la superficie. El factor I también cliva el C3b, por lo que se consi- dera un factor regulador en la vía alterna del complemento. Su déficit provoca la activación de la cascada de la vía alterna del complemento. Se restringe a casos esporádicos de SUH.
3. Asociado a deficiencia del cofactor pro- teico de membrana (CPM). El CPM es un inhibidor fisiológico de la vía alterna del complemento de transmisión genética con disminución de la expresión en la superficie ceular. Su déficit provoca la activación de la vía alterna del comple- mento, formación de complejos C3 C9.
Los casos de SUH por deficiencia de CPM están restringidos a formas familiares.
La evolución de estos tipos de SUH gene- ralmente es desfavorable, con fracasos en el trasplante renal en la deficiencia del factor H y del factor I, y con una mejor evolución en los casos de déficit de CPM SUH en familias.
Estos pacientes presentan un comienzo lento de la enfermedad. La historia familiar es in- dispensable para el diagnóstico. La forma au- tosómica dominante ocurre en hermanos, pero los casos aparecen con meses o años de diferencia, las lesiones son predominante- mente arteriolares y la mortalidad es del 65%. En la forma autosómica recesiva existe la historia de SUH en un padre o abuelo y no hay pródromos específicos. La forma tam- bién es arteriolar y la mortalidad se aproxima al 90% (82).
trAtAmiento
Comprende las medidas terapéuticas de soporte en el período agudo de la enferme- dad y aquellas dirigidas a modificar los facto- res involucrados en la etiopatogenia de la misma.
Tratamiento de soporte durante el período agudo
Anemia
Cuando el hematocrito desciende del 20%, se corrige con glóbulos rojos desplasmatizados a 10 ml/kg. Debemos evaluar el ritmo de he- mólisis; puede transfundirse con cifras cerca- nas al 22% si el ritmo es muy intenso.
Como ya se expuso anteriormente, com- probamos la disminución de la producción de eritropoyetina en niños en período agudo del SUH. Su aplicación terapéutica debe eva- luarse cuidadosamente.
La transfusión de plaquetas sólo se reserva para aquellos casos que deben someterse a una intervención quirúrgica por alguna complica- ción; la dosis no debe exceder los 15 ml/kg.
Insuficiencia renal aguda
Debe evitarse la sobrecarga de volumen.
El aporte de líquidos es de 1 ml/kg/h al reci- bir al paciente y luego adecuarlo a la diuresis y al estado de hidratación.
Hiperpotasemia
Se utilizan medidas que promueven la en- trada de potasio a la célula, disminuyendo su concentración plasmática. A partir de cifras de 6,5 a 7 mEq/l de potasio debe indicarse los siguiente:
1. Medidas de urgencia mientras se prepara la diálisis o se deriva al paciente:
a) Solución con glucosa al 10% e insuli- na, 1 unidad por cada 3 g de glucosa.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
b) Bicarbonato de sodio 1 molar, 2 ml/
kg + gluconato de calcio 2 ml/kg. Se puede agregar insulina l unidad cada 3 g de glucosa. La acción comienza entre 1 y 5 min después y dura 2 h.
c) Salbutamol, por nebulización a 0,5 mg/dosis. Los agonistas beta promue- ven la entrada de potasio a la célula.
Su acción comienza a los 30 min y persiste 2 h.
d) Resinas de intercambio catiónico, con sodio o con calcio: 1 g/kg, dilui- dos en 4 ml de solución glucosada por gramo de fármaco; se utiliza la sonda nasogástrica o, preferente- mente, el enema a retener. La acción comienza entre 1 y 2 h después y se mantiene entre 6 y 18 h. Puede re- petirse de acuerdo con las concen- traciones de potasio.
2. Diálisis peritoneal con soluciones al 2%.
Se utilizan baños de 40 min. En niños con edema de pulmón es preciso reducir el tiem- po de permanencia del baño a 20 min, au- mentando la osmolaridad de la solución en 40 mOsm/kg con la adición de solución glu- cosada al 25%.
Sólo las resinas y la diálisis remueven el potasio del organismo, las otras medidas lo redistribuyen.
Tratamiento de la hiponatremia
Con cifras cercanas a 120 mEq/l se requie- re diálisis. No deben efectuarse correcciones rapidas con ClNa hipertónico debido al riesgo de provocar cuadros de hiperosmolaridad y mielinólisis.
Tratamiento de la acidosis metabólica Requiere la diálisis si es persistente. Las correcciones con bicarbonato de sodio son peligrosas en niños con anuria debido al aporte excesivo de sodio.
Nutrición
Cuando la uremia supere los 100 mg %, deben aportarse proteínas entre 0,5 y 1 g/kg.
Uremia
Si es sintomática, con cifras elevadas, está indicada la diálisis.
Hipertensión arterial
Responde a nifedipino a 0,25-0,50 mg/kg/
dosis administrada por vía sublingual. Se re- fieren efectos secundarios cardiovasculares en adultos que no hemos registrado en los niños.
En casos necesarios se puede utilizar ena- lapril a 0,10-0,20 mg/kg/dia. Excepcional- mente se debe recurrir al nitroprusiato de sodio al 5% diluyendo 25 mg en 500 ml de solución glucosada, regulando cuidadosa- mente el goteo y protegiéndolo de la luz ad- ministrando a 2 a 6 µg/kg/min.
Otro recurso es el uso de diazóxido a 5 mg/kg/dosis.
Indicaciones de la diálisis peritoneal en niños con síndrome urémico hemolítico 1. Hiperpotasemia.
2. Hiponatremia.
3. Acidosis metabólica.
4. Intoxicación hídrica.
5. Hipervolemia. Edema agudo de pul- món.
6. Hipertensión arterial refractaria al trata- miento.
7. Prolongación de la anuria, a fin de evitar la desnutrición.
8. Manifestaciones neurológicas.
9. Uremia sintomática.
Tratamiento etiopatogénico
Desde que Gianantonio publicó su serie, comenzaron los intentos para establecer tra-
tamientos dirigidos a actuar sobre bases fi- siopatológicas. Inicialmente se basaron en hallazgos de laboratorio ya que la etiología era totalmente desconocida. Los trastornos que se producían en la coagulación, con sig- nos de coagulación intravascular disemina- da, motivaron el uso de la heparina. No se obtuvieron beneficios con esta modalidad terapéutica debido, probablemente, a que las lesiones trombóticas ya estaban instala- das en el momento del diagnóstico. Gianan- tonio afirmaba que los trastornos de la coa- gulación se producian siempre «en la casa del paciente».
Al comprobarse la plaquetopenia y los trastornos en la función plaquetaria, se in- tentó el uso de antiagregantes plaquetarios, aspirina y dipiridamol, sin resultados que justificaran su uso. La comprobación de fe- nómenos trombóticos llevó a la utilización de sustancias trombolíticas, estreptocinasa, uro- cinasa, sin resultados. Los corticoides tampo- co fueron útiles.
La publicación de trabajos en los que se demuestran la trastornos en la oxidación, con presencia de radicales libres, promueven el uso de la vitamina E como antioxidante.
Los resultados son preliminares, pero es un tratamiento que debe considerarse en traba- jos prospectivos.
La plasmaféresis y la infusión de plasma fresco o prostaciclinas no tienen utilidad en niños con SUH epidémico, sin embargo se re- comienda su uso en niños con afectación grave del sistema nervioso central.
Otra etapa comenzó cuando, en 1983, Karmali describió la asociación de SUH y la infección por E. coli productoras de VT. El pri- mer intento fue el uso de inmunoglobulinas, con el intento de administrar anticuerpos neutralizantes de las citotoxinas. La expe- riencia es limitada y los resultados muestran que estos preparados de uso comercial no tienen anticuerpos contra la VT II, lo que li- mita su utilidad. Más adelante se intentó el uso de anticitoxinas preparadas específica- mente para este tipo de infecciones, con el
mismo inconveniente de no haber obtenido mecanismos defensivos contra la VT II.
Pareció prometedora la aparición de Syn- sorb Pk, nombre comercial de un producto compuesto por secuencias de oligosacáridos sintetizados químicamente y remanentes fó- siles de diatomeas, organismos unicelulares relacionados con las algas. Están compuestos por dióxido de silicio y se demuestra que las VT I y II se unen con gran afinidad y especifi- cidad al Synsorb, y lo más llamativo, que contiene oligosacáridos relacionados con el grupo P sanguíneo, cuyo papel es importante en la etiopatogenia del SUH. La unión se pro- duce en segundos. Su uso se basa en que este fármaco impide la unión de la VT a recepto- res del grupo P sanguíneo de las células del huésped, neutralizando la actividad citolítica de la toxina.
Los resultados no demostraron la eficacia que se esperaba, pero nuevos intentos, modi- ficando la estructura del fármaco en otro producto llamado Starfish, abren una espe- ranza hacia el valor de esta medicación.
El uso de antibióticos intentando actuar sobre los gérmenes productores de VT no fue efectivo, y en algunos estudios efectuados in vitro con trimetoprima y ciprofloxacino su efecto fue contraproducente, multiplicando la cantidad de VT presentes. Los fármacos an- timotilidad intestinal pueden ser un factor de riesgo al enlentecer la eliminación de las ve- rotoxinas.
Etapa alejada
Después del período agudo, es preciso controlar a los pacientes periódicamente con función renal, ionograma, presión arterial y microalbuminuria, muy útil como signo pre- coz de daño y proteinuria. No debe olvidarse en los controles la ecografia renal. Se ha des- crito la aparición de enfermedades quísticas post-SUH.
Es importante recalcar que los pacientes que han padecido SUH se benefician de una dieta normoproteica a lo largo de su vida, y
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
en caso de recibir enalapril o losartán, su efecto se ve potenciado si lo asociamos a una dieta hiposódica.
El seguimiento debe ser prolongado dado que las complicaciones pueden presentarse tardíamente en décadas posteriores a la etapa aguda.
Los niños en etapa crónica se benefician con la administración de enalapril, y en algu- nos casos se asocia losartán. Se indica en todo niño que presenta valores anormales de mi- croalbuminuria y/o proteinuria como reno- protector, así como en casos de hipertensión arterial. Influye sobre la hemodinámica glo- merular provocando el descenso de la mi- croalbuminuria y la proteinuria. La expe- riencia en Argentina es muy buena y ha quedado patente que la rápida introducción del fármaco retrasa la progresión a insufi- ciencia renal crónica.
El trasplante renal en la forma epidémica es un tratamiento exitoso y la incidencia de recidivas es excepcional.
prevención
Es fundamental la educación sanitaria in- formando y alertando a la población sobre los riesgos del consumo de alimentos conta- minados con VT. Se debe educar a médicos, microbiólogos, personal de plantas elabora- doras de alimentos y restaurantes, de jardi- nes de infancia, de niños y geriátricos, y a la comunidad en general, sobre los riesgos que implica la infección.
Hay que tener presente que la bacteria ha- bita en el intestino del ganado bovino. La carne está contaminada durante la faena del ganado. Se ha señalado que la carne picada, insuficientemente cocida, es el vehículo más frecuente de la infección. Asimismo, se ha detectado la diseminación entre personas a través de las manos o alimentos contamina- dos con materia fecal.
Consideramos muy importante el papel del pediatra en la prevención de esta enfer-
medad. En sus controles de niño sano debe incluir una explicación clara sobre este pro- blema. Debe recomendarse lo siguiente:
1. Correcta cocción de la carne, sobre todo si se trata de carne picada. El jugo de la cocción de la carne debe estar claro e in- coloro. La bacteria se destruye a 70 °C.
2. No usar los mismos utensilios de cocina o superficies con los que se cortó la car- ne cruda para cortar otros alimentos sin antes lavarlos bien con agua y deter- gente.
3. Mantener la cadena del frío de los ali- mentos que lo requieran.
4. Lavar cuidadosamente las frutas y ver- duras, en especial aquellas que se con- sumirán crudas.
5. Consumir leche y jugos de fruta pasteu- rizados. Si esto no fuese posible, se debe hervir la leche antes de consumirla.
6. Guardar la comida adecuadamente en- vasada en la nevera. Se debe poner la carne en la parte inferior de la misma para evitar que su jugo contamine otros alimentos.
7. Lavarse las manos con agua y jabón an- tes y después de manipular alimentos, después de ir al baño y después de cam- biar los pañales.
8. Beber agua que sea potable.
9. No bañarse en aguas contaminadas.
10. Acudir a piscinas correctamente cloradas.
11. Evitar el contacto directo con animales de campo.
Asimismo, hay que recordar que debe evi- tarse el uso de antimicrobianos y antidiarrei- cos, considerados factores de riesgo en la evolución de la diarrea a SUH.
seguimiento A lArgo plAzo
Además de la evolución de la función re- nal, cabe resaltar algunos aspectos de las se- cuelas que pueden producirse a partir de al-
teraciones en diversos órganos que fueron afectados durante el período agudo.
Las secuelas neurológicas comprenden a algunos niños que presentan convulsiones, trastornos de aprendizaje y el lenguaje. No hay relación entre la gravedad —a veces ex- trema durante el período agudo— y las se- cuelas neurológicas.
Si bien la afectación del páncreas en la eta- pa aguda es un hallazgo fecuente, las secue- las crónicas de la diabetes son raras.
Son raras las alteraciones visuales, aunque pueden quedar trastornos parciales o totales de la visión.
Bibliografía
1. McKay D, Walde G. Epidemic gastroenteritis due to E. coli 0-111-B4. Arch Path. 1955:60;679-83.
2. Gasser C, Gauthier E, Steck A. Hemolytisch- uremische syndrome. Med Wochenschr.
1955;85: 905-9.
3. Habib R, Mathieu H, Royer P. Maladie thrombo- tique arteriolo-capilare du rein chez l enfant. Rev Fr Et Clin Biol. 1958;3:891-5.
4. Gianantonio C, Vitaco M, Mendilaharzu F, Gallo G, Sojo E. Hemolytic uremic syndrome. J Pe- diatr. 1964;64:478-91.
5. Kibel M, Barnard P. The hemolytic uremic syn- drome. S Afr Med J. 1965;42:692-8.
6. Kaplan B, Chesney R, Drummond K. HUS in families. N Engl J Med. 1975;292:1090-3.
7. Kaplan B. HUS with recurrent episodies, an im- portant subset. Clin Nephrol. 1977;8:495-8.
8. Konowalchuck J, Speirs J, Starvic S. Vero res- ponse to a cytotoxin of E. coli. Infect Inmunol.
1977;18:775-9.
9. Klein P, Bulla M, Newman R. Thomsen-Frieden- reich antigen in HUS. Lancet. 1977;2:1024-5.
10. Karmali M, Steele B, Petric M, Lim C. Sporadic ca- ses of HUS associated with faecal cytotoxin produ- cing E. coli in stools. Lancet. 1983;1:619-20.
11. Karmali M, Petric M, Lim C. The association bet- ween idiopathic HUS and infection by verotoxin- producing E. coli. J Infect Dis. 1985;160:469-72.
12. Koster F, Levin F. HUS after Shigellosis. N Engl J Med. 1978;298:927-30.
13. McGraw M, London M, Steven R. HUS and the Thomsen-Friedenreich antigen. Pediatr Nephrol.
1989;3:135-8.
14. Turner M, Kher K, Rakusan T, Kapur S, Selby D, Ray P. HUS in HIV-1 infected children. Pediatr Nephrol. 1997;11:161-3.
15. Russo P, Doyon J, Sonsino E, Ogier H, Saudbray J. A congenital anomaly of vitamin B12 metabo- lism. Hum Pathol. 1992;23:504-12.
16. Ohalli M. Shalev Hlandau D. Hypocomplemente- mic autosomal recessive HUS with decreased factor H. Pediatr Nephrol. 1998;12:619-24.
17. Wyatt R, Jones D, Stapleton F, Roy S, Odom T.
Recurrent HUS with the hypomorphic fast allele of the third component of complement. J Pe- diatr. 1985;107:564-5.
18. Taylor C, Lote C. Prostacyclin in diarrhoea asso- ciated HUS. Pediatr Nephrol. 1993;7:513-9.
19. Montes A, Powles T, Treleaven J. A toxic action between mitomycin C and tamoxifen causing HUS. Eur J Cancer. 1993;29:1854-7.
20. Brown C, Robson J, Cameron J, Ogg C. HUS in women taking oral contraceptives. Lancet.
1973;1:1479-81.
21. Hamilton D, Evans D. HUS and cyclosporine.
Lancet. 1982;2:151.
22. Goodman D, Walker R. Recurrent HUS in a transplant recipient on OKT3. Pediatr Nephrol.
1991;5:240-2.
23. Glaspure V. TTP associated with FK 506 fo- llowing bone marrow transplantation. Bone Ma- rrow Transplant. 1995;16:715-6.
24. Serke S, Riess H, Otéele H, Huhn D. Elevated retyculocite count: a clue to the diagnosis of HUS associated with gemcitabine therapy for metastatic duodenal carcinoma. Br J Cancer.
1999;79:1510-21.
25. Moy B, Wang J, Raffel G. HUS associated with clopidogrel. Arch Intern Med. 2000;160:
1370-2.
26. Okura H, Hino M, Tatsumi N. Recurrent HUS in- duced by pranoprofen. Rinsho Ketsueki.
1999;40:663-6.
27. Crum N, Gable P. Quinine induced HUS. South Med J. 2000;93:726-8.
28. Ito K. Drug associated HUS. Nippon Rinsho.
1993;51:204-9.
29. Hebert D, Sibley F, Mauer S. Recurrence of HUS in renal transplant recipients. Kidney Int.
1986;30:551-8.
30. Franz M. Postransplant HUS in adult retrans- planted kidney graft recipient. Transplantation.
1998;15:1258-62.
31. Zager R. Acute renal failure in the setting of bone marrow transplantation. Kidney Int. 1995;48:2- 19.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
32. Rerolle J. Tacrolimus induced HUS and end sta- ge renal failure after liver transplantation. Clin Transpl. 2000;14:262-5.
33. Humar A, Jessurun J, Sharp H, Gruessner R.
HUS in small-bowel transplant recipients. Trans- pl Int. 1999;12:387-90.
34. Linton A, Gavras H. Microangiopathic hemolytic anemia and the pathogenesis of malignant hy- pertension. Lancet. 1969;I:1277.
35. Gordon L. TMA manifesting as thrombotic thrombocytopenic purpura/HUS in the cancer patient. Semin Thromb Hemost. 1999;25:217- 21.
36. Weiner C. Thrombotic microangiopathy in preg- nancy and the post-partum period. Semin He- matol. 1987;24:119-29.
37. Ogawa T. Association of systemic lupus erithe- matous and HUS in a child. Pediatr Nephrol.
2000;14:62-4.
38. Tobe T, Fraussen C, Stegeman C. HUS due to Capnocytophaga canimorsus bacteriemia after a dog bite. Am J Kidney Dis. 1999;33:e.5.
39. Cavagnaro F, Barriga F. HUS in a child with leu- kemia and cytomegalovirus infection. Pediatr Nephrol. 2000;14:118-20.
40. Sherbotie J, Kaplan B. HUS asociated with De- nis Drash syndrome. Pediatr Nephrol.
2000;14:1092-7.
41. Watarai S, Yokota K, Oguma K. Relationship between susceptibility to HUS and levels of glo- botriaosylceramide in human sera. J Clin Micro- biol. 2001;39:792-800.
42. Verweyen M, Karch H, Brandis M, Zimmerhackl B. Entherohemorragic Escherichia coli infections:
following transmission routes. Pediatr Nephrol.
2000;14:73-83.
43. Perez N, Rahman R, Zalva J, Bibiloni N, Lasarte P, Spizirri F. HUS and unpasteurized milk. Acta Pediatr. 1994;83:142.
44. Abdul Raouf U, Ammar M. Isolation of E. coli 0157:H7 from some Egyptian foods. Int J Food Microbiol. 1996;29:423-6.
45. Don C. Hemorragic colitis and HUS caused by E. coli in people consuming undercooked meat and unpasteirized milk. J Am Vet Associat.
1988;193:1360-1.
46. Morgan G, Newman C, Palmer S. First recogni- zed community outbreak of hemorraghic colitis due to verotoxin producing E. coli 0157:H7 in the UK. Epidemiol Infect. 1988;101:83-91.
47. Dechenes G, Casenave C, Grimont P. Cluster of cases of HUS due to unpasteurized cheese. Pe- diatr Nephrol. 1996;10:203-5.
48. Swinbanks D. Japan shuns radishes after possi- ble link to E. coli. Nature. 1996;382:567-71.
49. Cransberg K, Kar N. Four cases of HUS source contaminated swimming water? Clin Nephrol.
1996;46:45-9.
50. Karpman D, Andreasson A, Thysell H, Kaplan B, Svanborg C. Cytokines in childhood HUS and TTP. Pediatr Nephrol. 1995;9:694-9.
51. Ergonul Z, Clayton F, Fogo A, Koan E. Shigatoxin 1 binding and receptor expression in human kid- ney do not change with age. Pediatr Nephrol.
2003;18:246-53.
52. Chandler WL, Jelacic S, Boster DR. Prothrom- botic coagulatio abnormalities preceding the he- molytic uremic syndrome. N Engl J Med. 2002;
346:23-32.
53. Fernandez GC, Te Loo MW, Van del Velden TJ, Van der Heuvel LP, Palermo MS, Monnens LL.
Decrease of thrombomodulin contributes to the procoagulant state of endothelium in hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. 2003;18:
1066-8.
54. Fernandez G, Palermo M, Isturiz Exeni R, Gri- moldi I, Alduncin M, Díaz M, et al. Impaired neu- trophils in children with the typical form of HUS.
Pediatr Nephrol. 2005;20:1306-14.
55. Ramos V, Fernández G, Palermo M, Isturiz M, Exeni R, Grimoldi I, et al. Involvement of fractalki- ne pathway in the pathogenesis of childhood HUS. Blood. 2007;109:2438-4556.
56. Fernández G, Ramos V, Palermo M, Exeni R, Al- duncin M, Grimoldi I, et al. Differential expresion of function related antigens on blood monocytes in children with HUS. J Leukocytes Biology.
2005;78:853-8.
57. Ray P, Onofrio A, Sgromo J, Maglio S, Marco I, Gallo G. Efectos patogénicos del factor básico del crecimiento fibroblástico en el SUH. Arch Arg Pediatr. 1999;97:322-9.
58. Ray P, Liu X, Xu L, Rakusan T. Basic fibroblastic growth factor in HIV associated HUS. Pediatr Nephrol. 1999;13:586-93.
59. Hori I, Wada H. Plasma sFas and sFas ligand le- vels in patients with TTP and in those with disse- minated intravascular coagulation. Am J Hema- tol. 1999;61:21-5.
60. Masry C, Proulx F, Carcillo J. Soluble Fas and Fas-ligand in children with E. coli 0157:H7-asso- ciated. Hemolytic uremic syndrome. Am J Kid- ney Dis. 2000;36:687-94.
61. Te Loo D, Monnens L, Gubler M, Kocxs M. De- tection of apoptosis in kidney biopsies of patients with D+ HUS. Pediatr Res. 2001;49:413-6.
