ANEXO I
RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL MEDICAMENTO, FORMAS FARMACÉUTICAS, DOSIS, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN, SOLICITANTES Y TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS
Estado miembro
Titular de la autorización
de comercialización Solicitante
Nombre de fantasía
Dosis
Forma farmacéutica Vía de
administración Dinamarca YES Pharmaceutical
Development Services GmbH, Bahnstraße 42-46, 61381 Friedrichsdorf, Alemania
Metoprolol/Felodipin
“YES”
50/5 mg Comprimido de liberación prolongada
oral
Bélgica Eurogenerics N.V., Heizel
Esplanade Heysel b22, 1020 Bruselas, Bélgica
Co-Metoprolol EG 50/5 mg tablets (prolonged release)
50/5 mg Comprimido de liberación prolongada
oral
Alemania STADApharm GmbH,
Stadastr. 2-18, 61118 Bad Vilbel, Alemania
Metoplus STADA 50 mg/5 mg Retardtabletten
50/5 mg Comprimido de liberación prolongada
oral
Finlandia STADA Arzneimittel AG,
Stadastr. 2-18, 61118 Bad Vilbel, Alemania
Metoprololitartraatti/Felod ipiini STADA 50 mg/5 mg depottabletti
50/5 mg Comprimido de liberación prolongada
oral
Luxemburgo Eurogenerics N.V., Heizel Esplanade Heysel b22, 1020 Bruselas, Bélgica
Co-Metoprolol EG 50/5 mg tablets (prolonged release)
50/5 mg Comprimido de liberación prolongada
oral
ANEXO II
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS PARA LA SUSPENSIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Y PARA LA DENEGACIÓN DE LA
CONCESIÓN DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE Metoprolol/Felodipin “YES”
y nombres asociados (véase Anexo I)
No se ha llevado a cabo ningún estudio de bioequivalencia de acuerdo con la Note of Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) con el fin de demostrar la similitud esencial entre el medicamento solicitante y Mobloc/Logimax como medicamento de referencia. En concreto, no se ha aportado ningún estudio de bioequivalencia farmacocinética. El solicitante sólo presentó datos de equivalencia farmacodinámica (FD) en los que se comparaba el producto en investigación y el de referencia de la combinación en dosis fijas (CDF).
Este estudio de FC fue un ensayo monocéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y con grupos cruzados realizado en 72 pacientes con hipertensión arterial estable leve o moderada. El criterio principal de la eficacia fue la medición ambulatoria de la presión arterial (MAPA) durante 24 h. El estudio comenzó con un período de preinclusión con placebo de cuatro semanas. Un total de 63 pacientes (40 varones, 23 mujeres, media de edad: 51,1 ± 10,2 años, 173,5 ± 9,4 cm de estatura, índice de masa corporal de 26,85 ± 3,09) completaron la fase de preinclusión y fueron aleatorizados para recibir tratamiento. El estudio constó de tres períodos de tratamiento de cuatro semanas en que los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir combinaciones fijas de metoprolol y felodipino (experimental/referencia) o placebo según un diseño de cuadrado latino. Todos los pacientes recibieron dos comprimidos orales al día durante los períodos del estudio (experimental/placebo, referencia/placebo y placebo/placebo). El objetivo principal del estudio era comparar la eficacia clínica del producto en investigación con la del medicamento de referencia en sujetos con hipertensión arterial leve o moderada. La hipótesis principal fue que el tratamiento experimental es equivalente al tratamiento de referencia en la reducción la PAD media a lo largo de 24 h y durante las 18-24 h posteriores a la administración. La equivalencia terapéutica se consideraría probada siempre que el intervalo de confianza bilateral del 90% estuviera enteramente dentro del intervalo de aceptación de
±5 mm Hg y que se demostrara que ambos tratamientos activos eran significativamente mejores que el placebo para reducir la PAD media. El parámetro de eficacia principal fue la PAD media durante las 24 horas siguientes a la toma de la medicación del estudio y durante las 18-24 h posteriores a la administración dentro de cada grupo de tratamiento. Como parámetros de eficacia secundarios se evaluaron la PAD diurna media y la presión arterial sistólica (PAS) diurna media, nocturna media y media de 24 horas. En este estudio con grupos cruzados se usó un grupo placebo a efectos de validación, utilizando las MAPA al final de cada período de tratamiento de cuatro semanas. Las reducciones medias de la PAD (0-24 h) fueron de 9,0 mm Hg tras el tratamiento de referencia y de 8,3 mm Hg tras el tratamiento experimental, en comparación con un aumento de -0,7 mm Hg tras la administración del placebo. La diferencia después de ambos tratamientos activos fue estadísticamente significativa en comparación con el placebo (p<0,0001). No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los productos experimental y de referencia (p=0,38). El intervalo de confianza del 90% quedó totalmente dentro del intervalo de ± 5 mm Hg (IC: de -2,07 a 0,64). Los resultados de la PAD nocturna fueron parecidos (IC: de -2,43 a 0,72).
Debido fundamentalmente a su diseño, se consideró que el estudio era poco apropiado para aportar pruebas suficientes de la equivalencia con el producto de referencia en cuanto a seguridad y eficacia.
Aunque la Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) y la Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms (CPMP/EWP/280/96) permiten la realización de estudios alternativos para demostrar la equivalencia terapéutica, dichos estudios han de tener un diseño apropiado y potencia suficiente para poder constatar dicha equivalencia. El ensayo de equivalencia terapéutica presentado no se consideró apropiado sobre la base de los puntos siguientes:
(1) Intervalos de aceptación: con el estudio FD presentado podrían no haberse detectado diferencias de biodisponibilidad, ni siquiera importantes, entre los componentes individuales de la CDF. No se especificó previamente ningún plan de análisis estadístico aceptable que contara con intervalos de aceptación para los criterios de valoración secundarios. En la NfG on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension (CPMP/EWP/238/95 2nd
rev.) se cita 2 mm Hg como ejemplo de efecto clínicamente importante en la PAD. No se excluyeron diferencias de más de 2 mm Hg entre el producto experimental y el de referencia para la PA de 24 h, la PA diurna (0-18 h), la PA nocturna (18-24 h) ni ninguno de los intervalos de administración de 6 h (0-6 h, 6-12 h, 12-18 h, 18-24 h). Teniendo en cuenta que no había intervalos de aceptación predefinidos, aceptables y justificados, los valores citados en la NfG se consideran un indicio importante. No se excluyó ninguna diferencia clínicamente relevante, según lo definido en la CPMP NfG, para ninguno de los parámetros.
(2) Sensibilidad del ensayo: las diferencias de biodisponibilidad entre dos productos de CDF, por grandes que sean, no siempre se asocian a grandes diferencias en su efecto hipotensor. En una combinación en dosis fijas, la mayor biodisponibilidad de un componente y la menor biodisponibilidad del otro pueden producir el mismo efecto neto sobre los valores de PA de 24 h a pesar de existir diferencias FC relevantes entre los dos productos. No existe ninguna relación lineal clara entre las concentraciones plasmáticas y la reducción de la PAD o la PAS con las combinaciones en dosis fijas, ni siquiera cuando la FC es lineal. Es posible que ni siquiera las grandes diferencias de biodisponibilidad entre dos productos de CDF produzcan grandes diferencias en cuanto al efecto hipotensor. Probablemente, la falta de bioequivalencia pueda detectarse mucho más fácilmente con un estudio FC cuando se emplean los intervalos de confianza generalmente aceptados que cuando se utilizan mediciones de la PA. Dado que no pueden excluirse ni siquiera las diferencias importantes de biodisponibilidad basándose únicamente en las mediciones de la PA, no se ha demostrado la equivalencia de seguridad entre los productos experimental y de referencia. La relación de concentración-respuesta de un antihipertensivo varía cuando se administra en monoterapia y en combinación. Teniendo en cuenta los distintos parámetros principales y secundarios (PA media de 24 h, PA nocturna, etc.), el estudio de FD presentado no pudo descartar que hubiera una diferencia en la eficacia de ambas formulaciones del orden de 2-3 mm Hg. En el contexto de esta CDF, la sensibilidad de un estudio que compara los efectos hipotensores parece considerablemente menor que la sensibilidad de un estudio FC clásico. Teniendo en cuenta la menor sensibilidad del estudio FD, no pudo suponerse la bioequivalencia en cuanto a seguridad.
(3) Duración del tratamiento: el CHMP reconoció que el período de 4 semanas había sido suficiente para alcanzar el efecto máximo en el estudio FD. Se consideró que el estudio no era suficiente para demostrar la bioequivalencia con el medicamento de referencia. Dado que los datos de eficacia y de seguridad a largo plazo del medicamento de referencia no son trasladables, el estudio presentado no fue suficiente por sí solo para demostrar la eficacia y la seguridad a largo plazo de acuerdo con la NfG on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension (CPMP/EWP/238/95 2nd rev.).
En conclusión, debido fundamentalmente a su diseño, el estudio era poco apropiado para aportar pruebas suficientes de la equivalencia con el medicamento de referencia en cuanto a seguridad y eficacia. Los principales problemas (sensibilidad del análisis, intervalos de aceptación y duración del tratamiento) quedaron sin resolver.
Basándose en los datos presentados, el CHMP opinó que no es posible afirmar la equivalencia de eficacia y de seguridad entre la CDF propuesta —compuesta de 50 mg de tartrato de metoprolol y 5 mg de felodipino en comprimidos de liberación prolongada—y el medicamento de referencia. Los datos aportados no bastaron para demostrar un cociente entre beneficios y riesgos positivo.
MOTIVOS PARA LA DENEGACIÓN Y LA SUSPENSIÓN
Considerando que
• En virtud del artículo 10 (2) (b) de la Directiva 2001/83/CE, modificada, se define como medicamento genérico “todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica que el medicamento de
referencia, y cuya bioequivalencia con dicho medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad.”
• El CHMP consideró que el estudio de biodisponibilidad no mostró la bioequivalencia entre Metoprolol/Felodipin “YES” y nombres asociados y el medicamento de referencia.
El CHMP recomendó denegar la concesión de la autorización de comercialización y suspender la autorización de comercialización de Metoprolol/Felodipin “YES” y nombres asociados en su caso en virtud de la siguiente condición:
• se demuestra la bioequivalencia con el medicamento de referencia mediante un estudio de biodisponibilidad apropiado y se presentan a la autoridad nacional competente los resultados de dicho estudio para su ulterior evaluación.
ANEXO III
CONDICIÓN PARA LEVANTAR LA SUSPENSIÓN
CONDICIÓN PARA LEVANTAR LA SUSPENSIÓN
Debe demostrarse la bioequivalencia con el medicamento de referencia mediante un estudio de biodisponibilidad apropiado y hay que presentar a la autoridad nacional competente los resultados de dicho estudio para su ulterior evaluación.
