11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : C07D 451/12

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PATENTES Y MARCAS ESPA ˜NA

N´umero de publicaci´on:

2 113 368

k 51Int. Cl.6:

C07D 451/12

C07D 451/04

C07D 451/14

A61K 31/46

k

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

k

86 umero de solicitud europea: 91810981.0 k

86 Fecha de presentaci´on : 16.12.91 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 491 664 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 24.06.92

k

54 T´ıtulo: Antagonistas de serotonina.

k 30 Prioridad: 18.12.90 GB 9027425 18.12.90 GB 9027424 24.06.91 GB 9113596 k 73 Titular/es: Novartis AG Schwarzwaldallee 215 4058 Basel, CH k

45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 01.05.98

k

72 Inventor/es: Dixon, Arnold Keith y Giger, Rudolf Karl Andreas

k

45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 01.05.98

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74 Agente: D´avila Baz, Angel

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina

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DESCRIPCION Antagonistas de serotonina.

La presente invenci´on se relaciona con deriva-dos ind´olicos 3,7-disustituidos, con su producci´on, con su uso como productos farmac´euticos y con composiciones farmac´euticas a base de los mis-mos.

M´as particularmente, la presente invenci´on proporciona un compuesto de f´ormula I

(I)

en donde R1es alquilo 1-4C, Y es O o NH y Z es

de f´ormula (a)

(a)

en donde R2 es metilo, etilo o propilo y q es 0, 1

o 2, en forma libre o en forma de sal.

Compuestos estructuralmente relacionados son ya conocidos, por ejemplo, a partir de GB-A-2.193.633, A-0.353.983, A-0.261964, EP-A-0.200.444 y WO 91/01316. Sin embargo, nin-guno de estos documentos sugiere una sustituci´on 7-alcoxi en el ciclo ind´olico.

Con preferencia, R1 es metilo.

Preferentemente, R2 en (a) es metilo y

prefe-rentemente q es 1 ´o 2.

Todos los is´omeros ´opticos y sus mezclas, in-cluyendo las mezclas rac´emicas, forman parte de la presente invenci´on.

Adem´as, y en funci´on de la naturaleza del resto Y-Z, los compuestos pueden presentar la configuraci´on exo o endo. La nomenclatura exo/endo es ya bien conocida en la bibliograf´ıa. De nuevo, ambas formas exo y endo y sus mez-clas constituyen parte de la presente invenci´on. Se prefieren los is´omeros endo.

Los compuestos de f´ormula I pueden existir en forma libre o en forma de sal. Formas de sales adecuadas incluyen las sales de adici´on de ´acido y las sales de amonio cuaternario.

Los compuestos de f´ormula I se pueden pre-parar a trav´es de un proceso que comprende con-densar un compuesto de f´ormula II

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 (II)

en donde R1 se define como anteriormente, o un

derivado reactivo del mismo, con un compuesto de f´ormula III

HY-Z (III)

en donde Y y Z se definen como anteriormente, y recuperar el compuesto resultante de f´ormula I en forma libre o en forma de sal.

Este proceso para obtener amidas o ´esteres se puede efectuar de manera convencional para compuestos an´alogos.

Por ejemplo, el grupo ´acido carbox´ılico puede ser activado en forma de un derivado ´acido reac-tivo, en especial para la producci´on de amidas. Derivados ´acidos reactivos adecuados pueden ser formados mediante reacci´on con N,N’-carbonil-diimidazol parar producir, como compuesto in-termedio, una imidazolida de ´acido carbox´ılico, o con N-hidroxi-succinimida. Alternativamente, se puede emplear un halogenuro de ´acido, tal como un cloruro de ´acido, por ejemplo, producido me-diante reacci´on con cloruro de oxalilo.

Para la producci´on de ´esteres, el alcohol (com-puesto de f´ormula III en donde Y es O) se puede hacer reaccionar convenientemente con un com-puesto de f´ormula II o con un derivado reactivo del mismo. La reacci´on puede ser efectuada a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 70◦C. Convenientemente se puede usar un disolvente inerte, por ejemplo acetato de etilo. El alcohol se puede emplear tambi´en, por ejemplo, en forma de una sal de metal alca-lino, preferentemente la sal de litio. Dichas sales se pueden obtener de manera convencional, por ejemplo mediante reacci´on de n-butil-litio con el alcohol en tetrahidrofurano. Si se desea, puede es-tar presente una amina heteroc´ıclica o terciaria, por ejemplo piridina o trietilamina, especialmente para la producci´on de amidas. Las temperaturas de reacci´on adecuadas pueden ser de -10◦C a 10◦C aproximadamente. Otros disolventes org´anicos inertes adecuados incluyen, por ejemplo, ´eter o dimetoxietano.

En estas reacciones, se cree que se mantiene la configuraci´on endo o exo del radical Y-Z. El com-puesto de f´ormula III se puede hacer reaccionar, si se desea, como una mezcla de is´omeros endo y exo y el is´omero endo o exo puro se puede aislar, por ejemplo, por cromatograf´ıa o cristalizaci´on.

Los compuestos de f´ormula I se pueden aislar y purificar de manera convencional.

En tanto que la producci´on de cualquier ma-terial de partida no se describa aqu´ı de manera

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particular, dicho material de partida es conocido o puede ser obtenido de manera an´aloga a pro-cedimientos conocidos o de manera an´aloga a la forma aqu´ı descrita, tal como en el ejemplo ofre-cido m´as adelante.

Los compuestos de f´ormula I en forma de la base libre se pueden convertir a formas de sales. Por ejemplo, se pueden obtener sales de adici´on de ´acido de manera convencional por reacci´on con un ´acido adecuado, por ejemplo ´acido clorh´ıdrico, ´

acido mal´onico, ´acido bromh´ıdrico, ´acido ma-leico, ´acido m´alico, ´acido fum´arico, ´acido ox´alico y ´acido tart´arico. Las sales de amonio cuaternario de los compuestos de f´ormula I se pueden obtener de manera convencional, por ejemplo mediante reacci´on con yoduro de metilo.

En el siguiente ejemplo todas las temperatu-ras se ofrecen en grados cent´ıgrados y est´an sin corregir.

Ejemplo

Acido 7-metoxi-1H-indol-3-carbox´ılico-(1αH, 5αH) -8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3α-il-´ester

Se suspenden 19,1 g de ´acido 7-metoxi-1H-in-dol-3-ilcarbox´ılico en 300 ml de acetato de etilo. Se a˜naden entonces 10 ml de cloruro de oxalilo durante 30 minutos a temperatura ambiente. La soluci´on de color marr´on rojizo resultante se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se concentra a 2/3 de su volumen original. Se a˜nade entonces a la misma, a una temperatura de 50◦ aproximadamente, una soluci´on de 14 g de tropina en 50 ml de acetato de etilo. La mez-cla resultante se agita adicionalmente durante 2 horas a 50◦ aproximadamente y luego durante la noche a temperatura ambiente. La suspensi´on resultante se disuelve por adici´on de agua y la mezcla se extracta tres veces con acetato de etilo y luego se lava con 2N HCl. La fase ´acida se al-caliniza con carbonato pot´asico, se extracta tres veces con CH2Cl2 y se evapora, para obtener as´ı

el compuesto del t´ıtulo; p.f. 298-299◦ (descompo-sici´on).

Los compuestos de f´ormula I en forma libre o en forma de sales y complejos farmac´euticamente aceptables (referidos de aqu´ı en adelante como los compuestos de la invenci´on) nunca han sido descritos en la bibliograf´ıa como productos far-mac´euticos. Los mismos exhiben valiosas propie-dades farmacol´ogicas tal como ha quedado demos-trado en ensayos realizados en animales y, por tanto, est´an indicados para utilizarse en terapia. En particular, los compuestos de la invenci´on muestran actividad sociotr´opica (A.K. Dixon, et al., Adv. Study. Behav., 1990, 19, 171 - 204) tal y como ha quedado demostrado, por ejemplo, por el ensayo del intruso realizado en ratones en la forma descrita por A.K. Dixon, Triangle, 1982, 21, 95 - 105. En este ensayo, los compuestos de la invenci´on presentan un incremento, relacionado con la dosis, de las actividades sociales orienta-das hacia la aproximaci´on despu´es de la adminis-traci´on en dosis de 0,01 a 100 µg/kg aproximada-mente. Estas actividades son evidentes despu´es de la administraci´on oral y parenteral y afectan a la investigaci´on social (incrementada) y a la am-bivalencia defensiva (disminu´ıda).

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

dido demostrarse en el ensayo seg´un K. A. Dixon et al., Adv. Study Behav., 19, 171, (1990) en donde parejas de ratones machos, que se encuen-tran alojados individualmente, se ponen juntos en una jaula grande nada familiar para los mis-mos y se registran entonces sus actos y posturas de comportamiento. En este ensayo, uno de los miembros del par recibe o bien el compuesto a ensayar o bien un veh´ıculo i.p. 45 minutos antes del encuentro social. Cuando se administran i.p. a dosis de 0,01 a 100 µg/kg aproximadamente, los compuestos de la invenci´on presentan efectos so-bre el comportamiento social de los ratones, por ejemplo, los mismos aumentan la investigaci´on so-cial.

Los compuestos de la invenci´on reducen tambi´en la subida de corticosterona en plasma inducida en ratones por la presencia de un rat´on macho agresivo pero inaccesible. Los compues-tos de la invenci´on, cuando se administran p.o. durante 14 d´ıas, a una dosis de 0,1 a 10 mg/kg aproximadamente, restablecen el nivel de corti-costerona en plasma a valores normales.

Por otro lado, los compuestos de la invenci´on exhiben propiedades antagonistas de 5HT3, tal y

como se evidencia por:

1. sus propiedades potentes y selectivas de uni´on a puntos de uni´on de 5-HT3, por ejemplo, a c´elulas N1E-115, medidas de acuerdo con el m´etodo descrito por D. Hoyer y H.C. Neijt, Mol. Pharm., 33, 303 -309. El compuesto del ejemplo tiene un va-lor pKd de 8,87± 0,01.

2. su efecto promotor sobre el vaciado g´astrico en ratas tal como queda demostrado en en-sayos standard in vivo, cuando se adminis-tran i.p. a dosis de 0,01 a 1 mg/kg aproxi-madamente. Los compuestos a ensayar son administrados 15 minutos antes de la admi-nistraci´on de 25 esferas de cristal y se mide el vaciado g´astrico a los 5, 10, 15 y 30 mi-nutos despu´es de la administraci´on de las esferas. El compuesto del ejemplo tiene un valor ED50 de 0,2 mg/kg i.p.

3. su bloqueo del Reflejo Benzold Jarisch, por ejemplo, como queda demostrado en el m´etodo de ensayo seg´un J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 326, 36 - 44 (1984). El compuesto del ejem-plo tiene un valor ID50de 70 µg/kg.

En consecuencia, los compuestos de la in-venci´on est´an indicados para el tratamiento de trastornos psiqui´atricos, en particular para el tra-tamiento de la ansiedad de diversas g´enesis y de trastornos relacionados con el stress. Los com-puestos de la invenci´on est´an indicados tambi´en para el tratamiento de trastornos tales como apar-tamiento social, trastornos afectivos, psicosis, de-presi´on, trastornos cognitivos, trastornos de des-velo, por ejemplo, enfermedades geri´atricas, tras-tornos de p´anico, agorafobia, trastornos compul-sivos obsecompul-sivos.

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ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al d´ıa.

Se prefiere el compuesto del Ejemplo.

Los compuestos de la invenci´on se pueden ad-ministrar en forma libre o en forma de sal o com-plejo farmac´euticamente aceptable. Dichas sales se pueden preparar de manera convencional y ex-hiben el mismo orden de actividad que los com-puestos libres.

La presente invenci´on proporciona tambi´en una composici´on farmac´eutica que comprende un compuesto de la invenci´on en asociaci´on con un diluyente o veh´ıculo farmac´euticamente acepta-ble. Dichas composiciones pueden ser formuladas de manera convencional. Los compuestos de la in-venci´on se pueden administrar por cualquier v´ıa convencional, por ejemplo, parenteralmente, tal

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como en forma de soluciones o suspensiones inyec-tables, enteralmente, por ejemplo por v´ıa oral, tal como en forma de tabletas o c´apsulas, o en forma nasal o en forma de supositorio. Las formas de dosificaci´on unitarias contienen, por ejemplo, de 2,5 µg a 2,5 mg aproximadamente de un com-puesto de la invenci´on en forma libre o en forma de sal farmac´euticamente aceptable.

De acuerdo con lo anterior, la presente in-venci´on proporciona adem´as un compuesto de la invenci´on para emplearse como un producto far-mac´eutico, en particular para utilizarse en el tra-tamiento de trastornos psiqui´atricos, por ejemplo como los indicados anteriormente, tales como an-siedad, trastornos relacionados con el stress o de-presi´on.

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REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la producci´on de un com-puesto de f´ormula I

(I)

en donde R1es alquilo 1-4C, Y es O o NH y Z es

de f´ormula (a)

(a)

en donde R2es metilo, etilo o propilo y q es 0, 1

o 2, en forma libre o en forma de sal, caracteri-zado porque comprende condensar un compuesto de f´ormula II (II) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

en donde R1 se define como anteriormente, o un

derivado reactivo del mismo, con un compuesto de f´ormula III

HY-Z (III)

en donde Y y Z se definen como anteriormente, y recuperar el compuesto resultante de f´ormula I en forma libre o en forma de sal.

2. Un proceso seg´un la reivindicaci´on 1, caracterizado porque se obtiene ´acido 7-me-toxi-1H-indol-3-carbox´ılico-(1αH, 5αH)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3α-il-´ester en forma libre o en forma de sal.

3. Un compuesto de f´ormula I en forma libre o en forma de sal, siempre que se haya produ-cido mediante un proceso seg´un cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2.

4. Un proceso para la preparaci´on de una composici´on farmac´eutica que comprende un compuesto de f´ormula I como se ha definido en la reivindicaci´on 1, en forma libre o en forma de sal farmac´euticamente aceptables, caracte-rizado porque comprende mezclar dicho com-puesto con un veh´ıculo o diluyente farmac´eutico. 5. Un compuesto de f´ormula I seg´un la reivin-dicaci´on 1 en forma libre o en forma de sal.

6. Un compuesto de f´ormula I como se ha defi-nido en la reivindicaci´on 1, consistente en ´acido 7-metoxi-1H-indol-3-carbox´ılico-(1αH, 5αH)-8-me-til-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3α-il-´ester en forma li-bre o en forma de sal.

7. Una composici´on farmac´eutica carac-terizada porque comprende un compuesto de f´ormula I como se ha definido en la reivindi-caci´on 1, en forma libre o en forma de sal far-mac´euticamente aceptable, en asociaci´on con un veh´ıculo o diluyente farmac´eutico.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Euro-peas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes euro-peas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a produc-tos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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