Estudios Clínicos Recientes para el Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Conclusiones, Retos y Alternativas

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Julio A. Urbina, Ph.D.

Investigador Emérito, Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas Caracas, Venezuela Día Nacional para la Erradicación y Control de la Enfermedad de Chagas en El Salvador San Salvador, 8 y 9 de Julio, 2016.

Julio A. Urbina, Ph.D.

Estudios Clínicos Recientes para el Tratamiento

Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica:

Conclusiones, Retos y Alternativas

Julio A. Urbina, Ph.D.

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Carga económica

Carga económica gglobal de la enfermedad de Chagas

lobal de la enfermedad de Chagas

(Lee at al. 2013.

(Lee at al. 2013. Lancet

Lancet Infect

Infect.. Dis

Dis. 13, 342

. 13, 342--348)

348)

 _{La carga económica global anual de la enfermedad de Chagas ($ 7.200 M$, asociada a}_{La carga económica global anual de la enfermedad de Chagas ($ 7.200 M$, asociada a}

806,170

806,170 DALYsDALYs) es superior a la de varios tipos de cáncer de alta prevalencia (uterino, cuello) es superior a la de varios tipos de cáncer de alta prevalencia (uterino, cuello uterino, oral) y otras infecciones cosmopolitas como el cólera y diarrea por rotavirus. El costo a uterino, oral) y otras infecciones cosmopolitas como el cólera y diarrea por rotavirus. El costo a largo plazo asociado a mal de Chagas en los EUA es ya el mayor en el mundo.

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Los retos de la enfermedad de Chagas

(Tarleton et al., 2007.

PLoS Med, 4(12),e332

; Reithinger et al.,

2009.

BMJ, 338, b1283

; Urbina, 2015. JEM,

62(1), 149-56

))

Los retos de la enfermedad de Chagas

(Tarleton et al., 2007.

PLoS Med, 4(12),e332

; Reithinger et al.,

2009.

BMJ, 338, b1283

; Urbina, 2015. JEM,

62(1), 149-56

))

 El tratamiento etiológico de la enfermedad de Chagas actualmente se

basa en dos drogas, el 2-nitrofurano nifurtimox y el 5-nitromidazol benznidazol, desarrolladas empíricamente en las décadas 1960-1970’s. Ambas drogas son activas en las fases aguda y crónica temprana (95-80% de cura parasitológica y clínica), aunque la eficacia varia entre las distintas zonas endémicas, probablemente debido a la diferente susceptibilidad in vivo de las poblaciones circulantes del parasito. La eficacia de esas drogas in en la fase crónica, que es la mas prevalente, es significativamente inferior y variable (20%-60%) y depende inversamente de la duración de la infección.

 Ambas drogas tienen efectos adversos que conducen a que en 10-30 % de los casos se deba suspender el tratamiento

 A pesar de muchos esfuerzos, actualmente no hay vacunas

disponibles para la prevención y/o tratamiento de esta dolencia.  Debido a su carácter zoonótico, la enfermedad de Chagas no es

erradicable

 Esta enfermedad es responsable de la mayor carga por enfermedad parasitaria en América y es ahora una enfermedad emergente a nivel mundial – pero sigue siendo una de las dolencias menos

atendidas en el planeta.

 El tratamiento etiológico de la enfermedad de Chagas actualmente se basa en dos drogas, el 2-nitrofurano nifurtimox y el 5-nitromidazol benznidazol, desarrolladas empíricamente en las décadas 1960-1970’s. Ambas drogas son activas en las fases aguda y crónica temprana (95-80% de cura parasitológica y clínica), aunque la eficacia varia entre las distintas zonas endémicas, probablemente debido a la diferente susceptibilidad in vivo de las poblaciones circulantes del parasito. La eficacia de esas drogas in en la fase crónica, que es la mas prevalente, es significativamente inferior y variable (20%-60%) y depende inversamente de la duración de la infección.

erradicable

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La relevancia del tratamiento etiológico en la enfermedad de Chagas (Urbina, 2015. JEM, 62(1), 149) La relevancia del tratamiento etiológico en la enfermedad de Chagas (Urbina, 2015. JEM, 62(1), 149)

 Trabajos previos implicaron a _{procesos autoinmunes en la la patogénesis de} la enfermedad de Chagas crónica, en la base de la aparente ausencia de de parásitos en las lesiones inflamatorias y la presencia de ‘auto-anticuerpos’ en pacientes crónicos.

 De acuerdo a tal hipótesis, después de que el proceso autoinmune se

instala, el tratamiento etiológico, aun cuando sea efectivo, no podría detener la progresión de la dolencia

 Estudios mas recientes, usando inmunofluorescencia y PCR han demostrado

una estricta correlación entre la presencia del parasito y las lesiones inflamatorias características de la enfermedad de Chagas crónica

 El nuevo consenso es que la persistencia del parasito, unida a una

respuesta inmune desbalanceada, que puede incluir manifestaciones autoinmunes, es una condición necesaria y suficiente para generar el proceso inflamatorio crónico que conlleva a las características

manifestaciones fisiopatológicas de esta dolencia, particularmente la miocardiopatía chagasic crónica

 Se puede inferir de esos hallazgos que la eliminación o una reducción profunda y sostenida de la carga parasitaria seria un prerrequisito para detener la evolución de la dolencia y sus irreversibles consecuencias. En consecuencia, la opinión prevalente es que el Mal de Chagas debe ser

tratado como una enfermedad parasitaria, no autoinmune, y que todos los pacientes seropositivos debe recibir tratamiento antiparasitario, con la sola excepción de aquellos con dolencia cardíaca avanzada

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Hacia un cambio de paradigma en el tratamiento etiológico de la enfermedad de Chagas crónica (Viotti et al. 2014. AAC 58: 635-639)Hacia un cambio de paradigma en el tratamiento etiológico de la enfermedad de Chagas crónica (Viotti et al. 2014. AAC 58: 635-639)

Resumen: Resumen:

Tratamiento [especifico] de la enfermedad de Chagas con los medicamentos actualmente disponibles solo es universalmente recomendado en casos agudos (todas las edades) y en niños de hasta 14 años de edad. La Organización

Mundial de la Salud también recomienda tratamiento específico antiparasítico en todos los pacientes con infecciones crónicas por T. cruzi, aunque en la

practica clínica esto es aun controversial y la mayoría de los médicos sólo

prescriben tratamiento sintomático a los pacientes de enfermedad de Chagas con compromiso cardiaco avanzado. El consenso actual, resumido por los

miembros de la red NHEPACHA (Nuevas Herramientas para el Diagnóstico y la Evaluación del Paciente con Enfermedad de Chagas), plantea un cambio de paradigma, producto de evidencia clínica e inmunológica que favorece el tratamiento antiparasítico de todos los pacientes crónicos. Se hace una

revisión de los instrumentos requeridos para monitorear la eficacia terapéutica y potenciales criterios para evaluar la eficacia del tratamiento, mas allá de la cura parasitológica. El tratamiento etiológico ahora debería ser mandatorio para todos los pacientes adultos con enfermedad de Chagas crónica.

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Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la

Enfermedad de Chagas Crónica

1. BENEFIT: Benznidazol, estudio Fase 3 (Instituto Dante Pazzanese, Sao

Paulo, Brazil y Population Health Research Institute, Mac Master

University, Hamilton, Canada; Argentina, Brazil, Bolivia, Colombia, El Salvador)

2. TRAENA: Benznidazol, estudio Fase 3 (Instituto Nacional de

Parasitologia Dr. M. Fatala Chaben-ANLIS MALBRAN, Buenos Aires; Argentina)

3. Azoles para enfermedad de Chagas: Posaconazol, estudio Fase 2, CHAGAZASOL (Vall d’Hebron Hospital, Barcelona, España)

4. Azoles para enfermedad de Chagas: Posaconazol y combinación con

benznidazol, estudio Fase 2, STOP-CHAGAS (Merck; Argentina, Colombia, México)

5. Azoles para enfermedad de Chagas: E1224 (pro-droga de ravuconazol),

estudio Fase 2 (DNDi-Eisai Company; Bolivia)

Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la

Enfermedad de Chagas Crónica

Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la

Enfermedad de Chagas Crónica

Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la

Enfermedad de Chagas Crónica

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Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Estudio BENEFIT - Diseño (Marin-Neto et al., 2009. Mem. IOC, 104 Suppl 1, 319; Morillo et al., 2015. NEJM, 373(14), 1295) Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Estudio BENEFIT - Diseño (Marin-Neto et al., 2009. Mem. IOC, 104 Suppl 1, 319; Morillo et al., 2015. NEJM, 373(14), 1295)

• Primer estudio aleatorizado, doble ciego, con control de placebo, Fase 3

sobre los efectos del benznidazol (300 mg/d, 40-80 dias, dependiendo del peso) con un punto final compuesto que incluye muerte, paro

cardíaco recuperado, taquicardia ventricular sostenida, implantación de marcapaso o desfibrilador cardiaco, falla cardíaca, accidente

cardiovascular o embolismo sistémico y trasplante de corazón, en

pacientes de enfermedad de Chagas crónica con compromiso cardíaco (NYHA Class I-III y hasta 75 años de edad), comparación con placebo. Periodo de seguimiento 4-8 años (media: 6 años)

• El estudio recluto y aleatorizó 2,850 pacientes en Brasil, Argentina,

Bolivia, Colombia y El Salvador.

• El estudio piloto BENEFIT estudio aleatorizado, doble ciego, con control

de placebo, Fase 3 sobre los efectos del benznidazol (300 mg/d, 40-80 dias, dependiendo del peso) sobre los niveles circulantes de T. cruzi en pacientes de enfermedad de Chagas crónica con compromiso, evaluados por PCR cuantitativo. 60% de los pacientes originalmente aleatorizados tuvieron PCR basal positivo.

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Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Estudio BENEFIT – Resultados y Conclusiones (Morillo et al., 2015. NEJM, 373(14), 1295) Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Estudio BENEFIT – Resultados y Conclusiones (Morillo et al., 2015. NEJM, 373(14), 1295)

Conclusión (de acuerdo a los autores): ‘La terapia tripanocida con benznidazol en pacientes con cardiomiopatía chagásica logro una

significativa reducción en la detección de parásitos en suero, pero no redujo significativamente el deterioro cardiaco clínico a lo largo de 5 años de

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Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Estudio BENEFIT – Resultados y Conclusiones (Morillo et al., 2015. NEJM, 373(14), 1295) Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Estudio BENEFIT – Resultados y Conclusiones (Morillo et al., 2015. NEJM, 373(14), 1295) • La eficacia relativa global del tratamiento etiológico, medida por las tasas

de conversión por PCR, declinó al progresar el tiempo: tasas relativas de

conversión al final del tratamiento, 2.75 [95% IC, 2.24 a 3.36]; al cabo de 2 años, 2.26 [95% IC, 1.85 a 2.77]; 1.78 [95% IC, 1.45 a 2.18] al cabo de 5 años o mas, (p<0.001 para todas las comparaciones), lo que indica que hubo

reaparición de la parasitemia de muchos pacientes. Resultados similares

fueron obtenidos en estudio reciente sobre los efectos del benznidazol en la carga parasitaria y cardiomiopatía en un modelo canino de enfermedad de Chagas (Santos et al., 2016. Acta Tropica 161, 44)

• El efecto del tratamiento sobre las tasas de conversión del PCR varia

dependiendo de la zona geográfica: en Brasil, tasas relativas de conversión

fueron 3.03 [95% IC, 2.12 a 4.34] al cabo de 2 años y 1.87 [95% IC, 1.33 a 2.63] al cabo de 5 o mas años; en Argentina and Bolivia fueron 2.63 [95% CI, 1.89 to 3.66] a los 2 años and 2.79 [95% CI, 1.99 a 3.92] a 5 o mas años y para Colombia y El Salvador, fueron 1.33 [95% IC, 0.90 a 1.98] a los dos años and 0.96 [95% CI, 0.63 a 1.45] a 5 o mas años. Sin embargo, la tasa global de conversión por PCR no se correspondió con los efectos sobre la evolución clínica (p = 0.16 para la interacción)

• La eficacia relativa global del tratamiento etiológico, medida por las tasas

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Distribución geográfica de los linajes de Trypanosoma cruzi (Discrete Typing Units – DTUs) (Zingales et al, 2009. Mem. Instituto Oswaldo Cruz, 104(7), 1051; Messenger et al., 2015. Expert Review of Anti-Infective therapy, 13(8), 995 ) Distribución geográfica de los linajes de Trypanosoma cruzi (Discrete Typing Units – DTUs) (Zingales et al, 2009. Mem. Instituto Oswaldo Cruz, 104(7), 1051; Messenger et al., 2015. Expert Review of Anti-Infective therapy, 13(8), 995 )

A pesar de la conocida variedad genética y distinta distribución geográfica de los linajes naturales de T. cruzi, la conclusión principal del estudio

BENEFIT se basó en un análisis que incluyo pacientes de todas las regiones endémicas.

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Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Estudio BENEFIT – Conclusiones y Discusiones Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Estudio BENEFIT – Conclusiones y Discusiones

• El análisis de la evolución clínica de los pacientes, estratificados por la

región geográfica, revela diferencias regionales en la eficacia del

tratamiento con benznidazol (A. Rassi Jr., Reunión de la Plataforma de Chagas de DNDi, Rio de Janeiro, Junio 2016): (tasa relativa de riesgo,

95% IC): Brasil, 0.85 [0.71 to 1.02]; Bolivia, 0.88 [0.51-1.50]; Colombia,

0.91 [0.64-1.29]; El Salvador, 1.01 [0.42 to 2.43]; Argentina, 1.33 [0.94-1.88] (?)

• Análisis de la evolución clínica los pacientes, estratificados por la

eficacia parasitológica del benznidazol (Urbina et al., 2016. NEJM

374(2), 189): Se propuso que el análisis se enfocara en los pacientes que

tuvieron resultados consistentemente negativos después del

tratamiento antiparasítico, en lugar de la tasa global de pacientes con PCR negativo en cada punto de tiempo. Sin embargo, dicho análisis no

fue posible pues para la mayoría de los pacientes la carga parasitaria circulante no fue evaluada en todos los puntos de tiempo del intervalo de seguimiento del estudio

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• Estudio aleatorizado, doble ciego, con control de placebo, Fase 3 sobre los

efectos del benznidazol (BZN, 5 mg/Kg.d, 60 días) sobre serología

convencional (c-ELISA) y non-convencional (ELISA F29), carga de T. cruzi circulante (qPCR) y evolución clínica de pacientes adultos de enfermedad de Chagas crónica, con o sin compromiso cardíaco

• TRAENA aleatorizó 763 pacientes (552 completaron tratamiento PP, 272 con

BZN y 280 con placebo) y se llevo a cabo entre 1999 y 2012. 74.7% de los pacientes estaban en la fase indeterminada, 22% en NYHA Class I y 3.1% in NYHA Class II y III. El periodo medio de seguimiento fue de 7 años y los

primero resultados se presentaron en Abril, 2013, actualizados en Junio, 2016.

• Entre los pacientes tratados con BZN, 77% reportaron efectos adversos y

22% abandonaron el tratamiento por intolerancia a la droga

• 58 eventos clínicos ocurrieron tanto en el grupo tratado con BZN como en

el de placebo, incluyendo numero total de muertes, muertes atribuibles a enfermedad de Chagas, implantación de marcapasos/cardiodesfibrilador, arritmia con descompensación hemodinámica y falla cardíaca. Análisis por ITTM y PP indico que no hubo diferencias entre los dos grupos.

• Al final del seguimiento 29.1% de los pacientes del grupo BZN se

negativizaron por c-ELISA, y 39.9% por ELISA F29, en tanto que el grupo placebo 12.2% fueron negativos por c-ELISA y 10.7% por ELISA F29

Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Estudio TRAENA – Diseño (Riarte, A. Reunión de la Plataforma de Chagas de DNDi, Rio de Janeiro, Junio 2016) Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Estudio TRAENA – Diseño (Riarte, A. Reunión de la Plataforma de Chagas de DNDi, Rio de Janeiro, Junio 2016)

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• En el grupo tratado con BZN la media de carga parasitaria circulante a 0, 60 días pt and 12-14 meses pt evaluada por qPCR fueron 6.59 [95% IC, 5.11 a 10.50], 4.10 [95% IC, 0.10 a 7.15] y 0.00 eq.par./ml, respectivamente, con

p=0.32 entre 60 días y T0 and p<0.0001 entre 12-14 meses y T0. No se

reportaron ulteriores evaluaciones de la carga parasitaria.

• Conclusión (de acuerdo a los autores): ‘El franco efecto parasiticida

[observado] por serología y qPCR no estuvo asociado con diferencias en eventos clínicos’.

• Discusión: (a) El relativamente corto periodo de seguimiento para los eventos

parasitológicos (12-14 meses) no permite aseverar que la marcada

reducción en la carga parasitaria observada hasta ese punto se mantuvo en el intervalo de seguimiento serológico/clínico (media de 7 años), pues la parasitemia puede haber reaparecido (ver resultados de BENEFIT); (b)El tamaño de la población del estudio (N=750) fue calculada para un 80% de potencia para detectar un 50% de reducción en la incidencia de eventos clínicos en el grupo BZN. Tal marcada reducción en una población de

pacientes predominantemente en fase indeterminada fue probablemente una sobrestimación, que conllevó a que el estudio no tuviera poder

suficiente para detectar diferencias entre los resultados clínicos de los grupos experimentales

Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Estudio TRAENA – Conclusiones y Discusiones (Riarte,A. Reunión de la Plataforma de Chagas de DNDi, Rio de Janeiro, Junio 2016) Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Estudio TRAENA – Conclusiones y Discusiones (Riarte,A. Reunión de la Plataforma de Chagas de DNDi, Rio de Janeiro, Junio 2016)

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Estudios observacionales previos han presentado evidencias

consistentes de que el tratamiento etiológico con benznidazol tiene efectos beneficiales en la evolución clínica de pacientes en fase

indeterminada y la reducción del riesgo de transmisión congénita del parasito:

• Evolución al largo plazo de pacientes crónicos indeterminados:

- Viotti and Vigliano, 2007. Expert Rev Anti Infect Ther, 5(4), 717 - Fabbro et al. 2007. Rev Soc Bras Med Trop, 40(1), 1

• Reducción de la transmisión congénita de T. cruzi en mujeres

tratadas:

- Fabbro et al., 2014. PLoS NTD 8(11), e3312

- Moscatelli et al., 2015. Memorias do Instituto Oswaldo Cruz, 110(4), 507

tratadas:

Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Benznidazol - Retos Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Benznidazol - Retos

tratadas:

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Nuevos esquemas de tratamiento para benznidazole:

• El estudio BENDITA (BEnznidazole New Doses Improved Treatment and

Associations; DNDi) investigara la eficacia y seguridad de dosis mas bajas de benznidazol, en monoterapia o combinación con E1224, una pro-droga del inhibidor de la biosíntesis de ergosterol ravuconazol.

• En base a previos estudios en modelos animales por Tarleton et al. (Bustamante et

al., 2013. JID 209(1), 150), recientemente se ha demostrado que un esquema de tratamiento intermitente con benznidazol (2.5 mg/Kd b.i.d. cada 5 días, por un total of 60 días) tiene un eficacia en humanos comparable al tratamiento

convencional (2.5 mg/Kg b.i.d, 60 days) al final del tratamiento (Alvarez et al.

2016, AAC 60(2), 833), con una significativa reducción de los efectos adversos

• Un estudio reciente de farmacocinética poblacional de benznidazole en pacientes

de enfermedad de Chagas crónica demostró que usando la mitad de la frecuencia

del tratamiento convencional (de 2.5 mg/kg b.i.d. a 2.5 mg/kg q.d.) los niveles de la droga se pueden mantener en el rango terapéutico (Soy et al. 2015. AAC 59(6), 3342). Un nuevo esquema de tratamiento se ha propuesto, que usa la mitad de la frecuencia del tratamiento convencional pero extendiendo la duración del mismo a 90 días. Adicionalmente, la eficacia de tales tratamientos se evaluara usando

qPCR mas una serie de potenciales biomarcadores de respuesta a drogas

Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Benznidazol y Nifurtimox - Alternativas Estudios Clínicos Recientes Sobre Tratamiento Etiológico de la Enfermedad de Chagas Crónica: Benznidazol y Nifurtimox - Alternativas Nuevos esquemas de tratamiento para benznidazole: