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11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/70

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(1)

PATENTES Y MARCAS ESPA ˜NA

N´umero de publicaci´on:

2 147 796

k

51Int. Cl.7:

A61K 31/70

A61K 31/35

A61K 31/00

k

12

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

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86 umero de solicitud europea: 94930239.2 k

86 Fecha de presentaci´on : 07.10.1994 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 722 325 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 24.07.1996

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54 T´ıtulo: Composici´on para el tratamiento o la prevenci´on del herpes.

k

30 Prioridad: 07.10.1993 FR 93 11951 k

73 Titular/es: Christian-Georges Bidel 4, rue Jean-Jaur`es

06400 Cannes, FR Jean Poirson

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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 01.10.2000

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72 Inventor/es: Bidel, Christian-Georges y Poirson, Jean

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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 01.10.2000

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74 Agente: Curell Su˜nol, Marcelino

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

ES

2

147

796

(2)

DESCRIPCION

Composici´on para el tratamiento o la pre-venci´on del herpes.

La presente invenci´on se refiere a la prepa-raci´on de nuevas composiciones destinadas a la prevenci´on y/o al tratamiento de los accesos de herpes.

El herpes es una afecci´on muy contagiosa pro-vocada por un virus Herpes simplex de tipo I ´o II, cuyo ´unico dep´osito es el hombre.

El mismo puede afectar la piel o las mucosas y se propaga por simple contacto, aumentando por tanto el n´umero de individuos expuestos a los riesgos ligados a esta enfermedad. La infecci´on herp´etica primaria se observa sobre todo en los ni˜nos, en la que se manifiesta por lesiones vesicu-lares, a menudo rotas, muy dolorosas, prurigino-sas, que afectan a menudo la boca y la lengua.

Adem´as de su aspecto molesto (dolores, mo-lestias, est´etica), el herpes es una enfermedad que puede tener consecuencias graves, en parti-cular para personas fr´agiles, las mujeres embara-zadas, los reci´en nacidos, as´ı como en los casos de afecci´on ocular.

Actualmente, no existe tratamiento real con-tra esta enfermedad viral. Algunas terap´euticas pueden aportar un alivio durante las erupciones y eventualmente reducir la duraci´on de las mis-mas pero no impiden su evoluci´on. Es as´ı que la m´as extendida entre ellas es el aciclovir, co-mercializado por los Laboratorios Wellcome con el nombre de Zovirax R .

Los flavonoides son unos polifenoles que com-prenden un esqueleto de base con 15 ´atomos de carbono que resultan de la fusi´on de dos unidades arom´aticas de las que una deriva del benceno y la otra del fenilpropano. Los m´as extendidos son los antocianos, las flavonas y los flavonoles que pue-den existir o bien en forma libre, o bien ligados a uno o varios az´ucares (heterosidos).

Los bioflavonoides o citroflavonoides, o com-plejo vitam´ınico P, han sido conocidos en prin-cipio por su actividad favorable sobre los vasos sangu´ıneos, por disminuci´on de la permeabilidad y de la fragilidad capilar, y su actividad sin´ergica con el ´acido asc´orbico. Los mismos derivan de las flavonas, de f´ormula general I:

Se han preparado unos derivados semisint´ eti-cos de flavonas por ejemplo en las solicitudes EP 290915 o EP 319412. Se han utilizado diferentes

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grupos de derivados flav´onicos para otras aplica-ciones farmac´euticas que las inicialmente descri-tas.

El documento EP 505937 describe la prepa-raci´on de derivados carbamoilados y sulfatados de las flavonas, y su utilizaci´on por sus propiedades antielastasas.

Unos derivados de las flavonas han sido pro-puestos por su actividad en el tratamiento de la litiasis cist´ınica, como antineopl´asico, relajante de los m´usculos lisos o en el tratamiento de la dia-betes.

El documento EP 183169 se refiere a unas ha-logenohidroxiflavonas y su utilizaci´on en medica-mentos para el tratamiento de la hipertiroidia.

En la solicitud EP 450588, se preparan unos derivados del tipo 3-oxo alquilflavona y se hace referencia a su acci´on hipocolesterolemizante.

Unas composiciones antivirales que contienen una combinaci´on de un agente antiviral y de un glic´osido que puede derivar de las flavonas, per-miten disminuir los efectos secundarios habitual-mente observados y se describen en el documento EP 312222.

La solicitud EP 19081 ha sido depositada para unos nuevos derivados de flavona sustituidos, uti-lizados para la preparaci´on de medicamentos des-tinados a luchar contra los Rhinovirus y los En-terovirus.

En el documento EP 543555, se han propuesto unos derivados fosforilados de flavonoides por su actividad en particular sobre el HIV.

De manera sorprendente, el solicitante ha puesto en evidencia la actividad a t´ıtulo preven-tivo y/o curapreven-tivo de los acceso de herpes, de com-posiciones que contienen unos flavonoides no fos-forilados, y m´as particularmente unos citroflavo-noides.

Es por lo que la presente invenci´on tiene por objeto la utilizaci´on de por lo menos un princi-pio activo de la familia de los flavonoides para la preparaci´on de composiciones destinadas al tra-tamiento y/o a la prevenci´on del herpes.

Los flavonoides son los flavonoides naturales y m´as particularmente los citroflavonoides y los derivados semisint´eticos de flavonas.

De manera ventajosa, se utilizan los heter´ o-sidos de flavonoides para la preparaci´on de las composiciones. Los flavonosidos comprenden una o varias osas, que pueden en particular ser la ru-tinosa, la manosa, la glucosa, etc.

De manera preferida, los flavonoides ´utiles seg´un la invenci´on est´an sustituidos en 4’ por un radical metoxi.

En efecto, se ha observado una mayor efica-cia en la prevenci´on y/o en el tratamiento de to-das las crisis de herpes para unas composiciones que contienen diosmina o hesperidina. Se han ob-tenido tambi´en unos resultados interesantes con unas composiciones que contienen una asociaci´on de diosmina y de hesperidina, lo que sugiere la existencia de una sinergia de las actividades de estos dos compuestos.

En contrapartida, unas composiciones que contienen rutina est´an desprovistas de efecto en las aplicaciones seg´un la invenci´on; la mol´ecula de rutina est´a sustituida por un hidroxi en posici´on 4’.

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La diosmina y/o la hesperidina han sido admi-nistradas en el hombre desde hace varios a˜nos en otras indicaciones. Se trata de compuestos bien tolerados, que provocan pocos efectos secunda-rios, y cuya formaci´on gal´enica est´a controlada. A las dosis corrientemente utilizadas como protec-tores venosos, estos compuestos son activos para el tratamiento y/o la profilaxia de las crisis de herpes. En particular, las composiciones seg´un la invenci´on pueden ser formuladas en forma de dosis unitarias que contienen de 100 a 900 mg de diosmina.

Seg´un uno de los aspectos de la invenci´on, los flavonoides sirven para la preparaci´on de compo-siciones farmac´euticas destinadas a la prevenci´on y/o al tratamiento de los accesos de herpes.

Seg´un otro aspecto, las composiciones seg´un la invenci´on son de uso cosm´etico y/o dermo-cosm´etico.

Las composiciones preparadas seg´un la in-venci´on permiten impedir el desarrollo de la crisis de herpes, de tipo I ´o II.

Las mismas reducen considerablemente sus efectos, en particular el contagio muy importante cuando tiene lugar la fase secundaria, durante la cual estalla el ramillete herp´etico, las consecuen-cias graves como las que resultan de afecciones oculares as´ı como sobre el confort de las personas afectadas.

El solicitante ha demostrado que algunos fla-vonoides, solos o en asociaci´on, son muy eficaces para el tratamiento del herpes y esto, en diversas fases de evoluci´on de la afecci´on:

- un uso preventivo elimina cualquier manifes-taci´on del herpes,

- un uso curativo precoz permite parar una crisis en curso de desarrollo,

- un uso curativo tard´ıo permite acortar los plazos de cicatrizaci´on y eliminar los efectos do-lorosos.

Las composiciones contienen adem´as unos ve-h´ıculos y excipientes farmac´euticamente y/o cos-metol´ogicamente aceptables, conocidos por el ex-perto en la materia.

Las composiciones preparadas seg´un la in-venci´on pueden contener unos excipientes adapta-dos para una formulaci´on para administraci´on por v´ıa oral, tal como gotas, comprimidos, c´apsulas. De manera ventajosa, la composici´on est´a formu-lada en dosis unitaria que contiene de 20 mg a 800 mg de hesperidina.

Las composiciones seg´un la invenci´on pueden estar adem´as en una forma adaptada para la ad-ministraci´on por v´ıa local, por ejemplo en forma de crema, pomada, loci´on, colirio, o de barra s´olida.

En las utilizaciones seg´un la invenci´on, los fla-vonoides pueden estar asociados a otros principios activos susceptibles de reforzar su acci´on.

Los ejemplos que siguen est´an destinados a ilustrar la invenci´on sin limitar en modo alguno el alcance de la misma.

Ejemplo 1

Un hombre de 43 a˜nos, que sufre desde hace varios a˜nos de herpes genital cr´onico con accesos de frecuencia mensual aproximadamente, no ha constatado ninguna crisis durante un per´ıodo de 5 meses en el curso del cual absorb´ıa por v´ıa oral 3

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

tomas cotidianas de 450 mg de diosmina y 50 mg de hesperidina en forma de grageas (Daflon R 500

comercializado por los Laboratorios Servier). Las crisis de herpes se han manifestado de nuevo al cesar el tratamiento.

Ejemplo 2

La absorci´on por el sujeto mencionado en el ejemplo 1, desde las primeras manifestaciones del acceso de herpes (picazones, sensaci´on de que-madura), de 5 tomas por v´ıa oral de 900 mg de diosmina y 100 mg de hesperidina (2 gra-geas de Daflon R 500) repartidas en una duraci´on

de 36 horas, ha parado totalmente la crisis, sin aparici´on de las lesiones habituales (ramillete herp´etico). Este resultado ha sido verificado de forma constante durante un per´ıodo de 14 meses. Ejemplo 3

La sustituci´on en el ejemplo 2 de 900 mg de diosmina y 100 mg de hesperidina por 300 mg de diosmina y 300 mg de hesperidina (2 grageas de Daflon R

375 en lugar de Daflon, R

500) ha conducido al mismo resultado, a saber el cese del desarrollo de un acceso de herpes naciente. Ejemplo 4

La sustituci´on en el ejemplo 2 de 900 mg de diosmina y 100 mg de hesperidina por 450 mg de diosmina y 50 mg de hesperidina (1 gragea de Daflon R 500 en lugar de 2) no ha permitido llegar

al mismo resultado, habiendo el acceso de her-pes evolucionado hacia la aparici´on de ves´ıculas y despu´es de lesiones, aunque de manera menos vi-rulenta que cuando no se hab´ıa utilizado ning´un tratamiento. Habiendo sido confirmado este re-sultado en varias ocasiones, parec´ıa, comparando estas condiciones de tratamiento con las del ejem-plo 3, que la asociaci´on de diosmina y de hespe-ridina presenta un car´acter de sinergia en el tra-tamiento de las crisis de herpes.

Ejemplo 5

La sustituci´on en el ejemplo 2 de 900 mg de diosmina y 100 mg de hesperidina por 600 mg de hesperidina (Hesperidin 97 %, referencia 29, 260-5 de Aldrich-Chimie Sarl) en dispersi´on acuosa, ha llegado al mismo resultado, a saber el cese del desarrollo de un acceso de herpes naciente. Ejemplo 6

El ejemplo 4 ha sido repetido varias veces com-pletando el tratamiento por v´ıa oral por un trata-miento local con una pomada que contiene 5 % de hesperidina (Hesperidin 97 %, referencia 29, 260-5 de Aldrich-Chimie Sarl) dispersada en una base hidr´ofila (Biobase de los Laboratorios Bioderma). La erupci´on ha dejado de evolucionar despu´es de 24 horas y se ha reabsorbido durante las 48 horas siguientes.

Ejemplo 7

Un hombre de 45 a˜nos, sufr´ıa desde varios a˜nos de herpes labial con accesos de frecuencia mensual aproximadamente. La absorci´on por este sujeto, desde las primeras manifestaciones del ac-ceso de herpes, de 5 tomas por v´ıa oral de 900 mg de diosmina y 100 mg de hesperidina (2 grageas de Daflon R 500) repartidas en una duraci´on de

36 horas, ha parado totalmente la crisis, con reab-sorci´on r´apida de la ves´ıcula naciente y sin apa-rici´on de las lesiones habituales. Este resultado ha sido verificado de forma constante durante un

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per´ıodo de 14 meses. Ejemplo 8

La sustituci´on en el ejemplo 5 de 900 mg de diosmina y 100 mg de hesperidina por 600 mg de hesperidina (Hesperidin 97 %, referencia 29, 260-5 de Aldrich-Chimie Sarl) en dispersi´on acuosa, ha llegado al mismo resultado, a saber el cese del desarrollo de un acceso de herpes naciente. Ejemplo 9

Una mujer de 47 a˜nos sufr´ıa desde varios a˜nos de herpes lumbar, con accesos de frecuencia men-sual aproximadamente. La absorci´on por este su-jeto desde las primeras manifestaciones del acceso de herpes, de 5 tomas por v´ıa oral de 900 mg de diosmina y 100 mg de hesperidina (2 grageas de Daflon R 500) repartidas en una duraci´on de 36

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

horas, ha detenido totalmente la crisis, con reab-sorci´on r´apida de las ves´ıculas nacientes y sin apa-rici´on de las lesiones habituales. Este resultado ha sido verificado de forma constante durante un per´ıodo de 14 meses.

Ejemplo 10

Una mujer de 40 a˜nos, sujeta a crisis de herpes en el ojo derecho no ha sido ya objeto de esta afecci´on, con sus potenciales consecuencias graves absorbiendo, desde las primeras manifestaciones de quemaz´on, 5 tomas por v´ıa oral de 900 mg de diosmina y 100 mg de hesperidina (2 grageas de Daflon R

500) repartidas en una duraci´on de 36 horas. Este resultado ha sido verificado de forma constante durante un per´ıodo de 26 meses.

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REIVINDICACIONES

1. Utilizaci´on de por lo menos un principio ac-tivo de la familia de los flavonoides, en forma de un heterosido, para la preparaci´on de composicio-nes destinadas al tratamiento y/o a la prevenci´on del herpes.

2. Utilizaci´on seg´un la reivindicaci´on 1, ca-racterizada porque los flavonoides son unos ci-troflavonoides o sus derivados.

3. Utilizaci´on seg´un una de las reivindicacio-nes 1 ´o 2, caracterizada porque la composici´on contiene diosmina.

4. Utilizaci´on seg´un una de las reivindicacio-nes 1 a 3, caracterizada porque la composici´on contiene hesperidina.

5. Utilizaci´on seg´un una de las reivindicacio-nes 1 a 4, caracterizada porque se utiliza una asociaci´on de diosmina y de hesperidina.

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

6. Utilizaci´on seg´un una de las reivindicacio-nes 1 a 5, caracterizada porque la composici´on es una composici´on dermocosm´etica.

7. Utilizaci´on seg´un una de las reivindicacio-nes 1 a 5, caracterizada porque las composicio-nes son unas composiciocomposicio-nes farmac´euticas.

8. Utilizaci´on seg´un una de las reivindicacio-nes 1 a 5 y 7, caracterizada porque la compo-sici´on comprende adem´as unos excipientes adap-tados para la v´ıa oral.

9. Utilizaci´on seg´un la reivindicaci´on 8, ca-racterizada porque la composici´on est´a formu-lada en forma de dosis unitaria que contiene de 20 mg a 800 mg de hesperidina.

10. Utilizaci´on seg´un una de las reivindica-ciones 1 a 7, caracterizada porque la compo-sici´on est´a en una forma adaptada para la admi-nistraci´on por v´ıa local.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Euro-peas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes euro-peas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a produc-tos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

Referencias

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