Los Antagonistas de la Angiotensina y
la Protección Cardiovascular: Hechos y Esperanzas
Como es conocido en la ciencia médica desde hace varios años, la angiotensina II (AT II) si bien es una hormona imprescindible para la vida, se convierte en deleterea cuando, en condiciones patológicas, aumenta sus niveles plasm áticos [1,2,3]. El daño org ánico que producen los excesos de A T II, a través de distintos mecanismos, conducen progresiva e inexorablemente al aumento de morbimortalidad. Esto es particularmente válido en las patologías cardiovasculares y trastornos asociados [4,5,6,7].
Lo anterior es la fundamentación para la investigación y desarrollo de los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) o antagonistas de dicha hormona. Y ello es la racional para la protección
cardiovascular de este grupo farmacológico. (Figura: 1)
Después de numerosos trabajos experimentales en al década de los 80, y ante el estímulo producidos por los resultados positivos de los mismos, se inició la etapa de investigación clínica. La misma ha sido intensa, amplia y aún está en pleno desarrollo. A modo de revisión y resumen, se analizan los aspectos más importantes de la extensa lista de estudios con B.R.A. (Tabla I).
[Index FAC] [Index CCVC] Hipertensión Arterial/Hypertension
Felipe Martinez Universidad Nacional de Córdoba,
Córdoba, Argentina.
Figura 1: Los mecanismos de los BRA para la protecci ón
cardiovascular.
1º) Estudios en Protección Cardíaca Los protocolos para investigar los efectos beneficiosos de los BRA en insuficiencia cardíaca fueron los primeros "megatrials" con este grupo de drogas. Cronológicamente hay dos grupos de estudios en este tema. El primero está representado por ELITE I y II (Losartan vs Captopril en mayores de 65 años), VALHEFT (Valsartan vc Placebo) [8,10] y un estudio en falta cardíaca post infarto de miocardio. OPTIMAAL (Losartan vs Captopril) [9] En ninguno de ellos el BRA usado mostr ó significativa superioridad respecto al comparador en disminuir la mortalidad, aunque en conjunto los BRA evidenciaron que, en las dosis usadas en esos estudios, tenían beneficios similares a los IECA. Una excepción fue el subgrupo que no había recibido IECA en VALHEFT, donde los pacientes
tratados con Valsartan mostraron una contundente reducción (44,5%) de la morbimortalidad.
El segundo grupo de estudios con BRA en insuficiencia cardíaca es más reciente e incluye un estudio post- infarto VALIANT (Valsartan vs Captopril) y CHARM (Candesartan vs Placebo en 3 ramas: con IECA, sin IECA y con función sist ólica conservada) [11,12]. En ambos casos se observaron tendencias positivas a favor de los BRA, confirmando lo observado en la primera etapa.
En ambos grupos, la tolerancia fue claramente a favor de los antagonistas de la angiotensina, y esta es una de las grandes ventajas del uso de estos farmacos.
Las ideas consistentes que emergieron de estos estudios son:
1. La protección miocárdica es clara, aunque faltan definir las dosis más convenientes, 2. La combinación con IECA no siempre es recomendable.
3. La asociación con Beta Bloqueantes es útil y segura.
4. Aunque todavía no hay evidencias sobre disminución significativa de la mortalidad, si las hay en en incidencia y hospitalización por insuficiencia cardíaca.
2º) Estudios en Hipertensión Arterial y Problemas Asociados.
En este tema también son numerosos e importantes los estudio realizados con BRA. Más aun ya se han publicado interesantes metaan álisis.
Además del la disminución de la presión arterial elevada en el paciente hipertenso, los BRA han
evidencisdo resultados positivos en muchos otros mecanismos fisiopatológicos alterados en este tipo de enfermos. Estas acciones permiten ubicar a este grupo de drogas como no solamente fármacos
Como síntesis de los resultados observados en hipertensión arterial, una de las áreas en que los BRA han sido más estudiados, puede decirse que:
l La eficacia antihipertensiva es clara y permite ubicar a estos fármacos como "de primera línea" en la mayoría de los consensos.
l La tolerancia es óptima.
l Además de lo anterior, los BRA han evidenciado efecto nefroprotector y disminución de la incidencia de falla cardíaca y de los accidentes cerebrovasculares en pacientes
hipertensos.
l Los estudios más recientes, especialmente con losartan, también muestran disminución de la hipertrofia miocardíaca y sus consecuencias en la función cardíaca.
l Consistentemente, la mayoría de los grandes estudios, evidencian una disminución de la incidencia de nuevos casos de diabetes.
Todo lo anterior obviamente amplia el espectro terapéutico y beneficios del antagonismo de la angiotensina en pacientes hipertensos.
3º) Estudios en Protección Vascular y Multiples Factores de Riesgo.
Sin dudas, este es uno de los temas más atractivos de la investigación con BRA. No solamente por la creciente importancia del rol de la pared arterial y del concepto de riesgo global, sino porque es donde los estudios más recientes sugieren potenciales beneficios nuevos al bloquear la angiotensina.
Tal vez lo más significativo es la ya mencionada menor aparición de nuevos casos de diabetes informada en grandes estudios con BRA. Tanto en los pacientes tratados con Losartan (LIFE) [13], Candesartan (CHARM) [14] y más recientemente con Valsatan (VALUE), dicho beneficio ha sido claro. Si bien en los dos primeros casos, el resultado puede ser discutido porque la comparación fue hecha contra un beta
bloqueante (que sabemos puede aumentar la incidencia de diabetes) y contra placebo en el otro estudio, en VALUE el beneficio fue frente a un antagonista cálcico.
Estos hallazgos se suman a los similares encontrados con varios trabajos importantes realizados con IECA (Figura: 3) e indican fuertemente el rol del sistema renina- angiotensina en la etiopatogenia de la
diabetes. Pero además abren un provocativo potencial para las intervenciones terapéuticas en dicho sistema, en la prevención de la morbimortalidad cardiovascular.
Figura 3: Estudios con ISRA que demostraron disminución de la
El concepto de riesgo global y síndrome metabólico es inseparable de lo anterior. Desde los inicios de la investigación clínica con BRA, se han demostrado acciones metabólicas y humorales que indudablemente participan en la interacción de los distintos factores de riesgo cardiovascular. Así ya se conocen diversos efectos que están resumidos en la Tabla II, y que son todos coincidentes para lograr una protección vascular y a través de la misma la protección de órganos.
Nuevas Esperanzas
Al igual que ha ocurrido con otras drogas, la evolución de las investigaciones con BRA, van produciendo resultados que determinan cambios conceptuales en el manejo de las mismas.
Buscar la dosis correcta, la combinación mas adecuada y el tipo de paciente – patología más indicados, son un ejemplo de lo anterior.
El recientemente publicado estudio VALUE, que es comentado en otros capítulos, confirmó algunos hallazgos anteriores (disminución de incidencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca y de nuevos casos de diabetes) pero cambió la idea respecto a otros.
Paralelamente, investigaciones a menor escala van enseñando, como se menciona más arriba, que los mecanismos de acción de los BRA, van "más allá" del simple descenso de la presión arterial. Por lo tanto resulta hoy impreciso considerar a estas drogas sólo como "antihipertensivos". Deberíamos comenzar a clasificarlas como "antiaterogénicas" o como "protectoras vasculares".
Más aún, los consistentes resultados beneficiosos en la disminución de nuevos casos de diabetes, sumados a otras acciones metabólicas y humorales ya descriptas, dan la esperanza de convertir a los BRA en fármacos " anti - síndrome metabólico".
También está claramente expuesto en este libro que los BRA son una de las intervenciones farmacológicas que más se han usado en las distintas etapas del "continuo cardiovascular" (Ver figura Nº 4). Hemos comentado estudios que representaron acciones terapéuticas en la etapa final del "continuo" (ELITE, VALHEFT, etc.). Otros que abarcaron las etapas de remodelamiento (OPTIMAAL, VALIANT, etc.), o las de cambios isquémicos y tisulares (LIFE, IRMA, etc.).
Más recientemente hay resultados de estudios que abracan fases más precoces del "continuo" como VALUE y están en pleno desarrollo otros que intervienen directamente en el comienzo de la patología cardiovascular. Algunos ejemplos interesantes son dos mega estudios comenzados hace poco. El primero es Navigator (Valsartan vs. Natiglinida), que ha incluido pacientes con intolerancia a la glucosa y evalúa los posibles eventos cardiovasculares. El otro es ONTARGET con telmisartan, que reclutó pacientes con múltiples factores de riesgo y también tiene por objetivo la morbi-mortalidad cardiovascular.
O sea que nos orientamos a usar los BRA como un arma terapéutica que permita "frenar" el deterioro cardiovascular.
Conclusiones
l Los BRA han demostrado eficacia en la protección cardiovascular. l Son drogas muy bien toleradas.
l Intervienen beneficiosamente en varios mecanismos etiopatogénicos. l Su rol es amplio y creciente.
Bibliografía
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3. Lindpaintner K. Ganten G. The cardiac rennin-angiotensin system. An appraisal of present experimental and clinical evidence. Circ Res 1991; 68: 905-21.
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11. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction
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Publicación: Otubre 2005
Tope
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- Profesor Titular de Medicina Interna. Univ. Nac. de Córdoba, Argentina. - Director de la Fundaci ón Rusculleda
- Ex presidente de FAC.
- Co-Presidente Electo del Comité Científico. Congreso Mundial de Cardiología 2008.
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