Nuevos tratamientos en coinfección VIH y VHC. Dr, González

(1)

NUEVOS TRATAMIENTOS EN COINFECCION

VHC Y VIH

¿QUE APORTAN LOS

“

_ANTIVIRALES

DIRECTOS DEL VHC

”

_{EN LA COINFECCION?}

HEPATITIS C Y VIH

VII Jornadas de actualización en Enfermedades Infecciosas

Residentes de MI. HULP

Juan González-García

Unidad de VIH. Hospital La Paz. IdIPAZ

(2)

NUEVOS TRATAMIENTOS EN COINFECCION VHC Y VIH

• Situación actual del tratamiento de la

hepatitis C en pacientes con y sin infección

por VIH

• Antivirales directos frente al VHC

• Evidencias y visión sobre la utilidad de los

antivirales directos del VHC en pacientes

(3)

HIV Entry into Hepatic Stellate Cells

Promotes Liver Fibrosis Progression

EXPOSICIÓN (Fase aguda) RESOLUCIÓN HEPATOCARCINOMA TRANSPLANTE MUERTE LENTA PROGRESIÓN

ESTABLE CIRROSI_S

CRONICID AD

15% (15) 85% (85)

20% (17)

75% (13) 25% (4)

80% (68)

ALCOHOL/VIH/VHB/Otros

6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 1,1 ,9 ,7 ,5 ,3

A) Mortalidad hepática

P<0.018 TARGA TAR Pacientes no tratados Su p er vi ve n ci a ac u m u la d a

(4)

Background

!

KM curves showing the occurrence of liver-related events"

We have previously shown that the achievement of a sustained

virological response (SVR) after therapy with interferon plus ribavirin

(IFN-RBV) reduces liver-related complications and mortality in HIV/

HCV+ patients*

"

711 HIV/HCV+ patients with and without SVR !

* Berenguer, J. et al. Hepatology 2009;50:407-413"

(5)

Eventos y mortalidad en

pacientes tratados de VHC

"

(6)

Conclusiones e indicaciones

!

En pacientes coinfectados hay que

procurar el

tratamiento de ambas infecciones

siempre que

sea posible

"

El manejo concomitante de ambas infecciones

requiere

experiencia en cada una de ellas y

conocimientos en la interrelación de ambas

infecciones y en las interacciones entre las

estrategias

(fundamentalmente terapéuticas) que

utilicemos para su control.

"

(7)

Resultados de la terapia

para el VHC RVS global*

6

13

41 ₃₉

54

61

0

10

20

30

40

50

60

70 IFN

24 semanas

1998

1

IFN

48 semanas

1998

1

IFN

+ RBV

1998

1,2

PEG-IFN

2000

3,4

PEG-IFN

+ RBV

2002

5,6

1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.

R

VS

(%

)

25

*Análisis de intención de tratar.

(8)

PEGASYS

®

_{(peginterferón alfa-2a [40 KD]) más RBV:}

RVS en pacientes con

genotipo no 1

del VHC

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

78

78 ₇₃

₇₇

n = 106

n = 162

n = 111

n = 165

R

VS

(%

)

24 semanas

48 semanas

RBV 800 mg/día RBV 1.000/1.200 mg/día RBV 800 mg/día RBV 1.000/1.200 mg/día PEG-IFN α-2a (40 KD) 180 µg una vez a la semana

(9)

PEGASYS

®

_{(peginterferón alfa-2a [40 KD]) más RBV:}

RVS en pacientes con

genotipo 1

del VHC

0

10

20

30

40

50

60 24 semanas

48 semanas

29

41

40

51 n = 101

n = 118

n = 250

n = 271

RBV

800 mg/día 1.000/1.200 mg/día RBV 800 mg/día RBV 1.000/1.200 mg/día RBV PEG-IFN α-2a (40 KD) 180 µg una vez a la semana

R

VS

(%

)

(10)

Retreatment of PegIFN/RBV for

Nonresponders and Relapsers

1. Jensen D, et al. Ann Intern Med. 2009;150:528-540. 2. Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:1618-1628..

8.0

PegIFN alfa-2a/RBV for 48 Wks in PegIFN alfa-2b/RBV Nonresponders SVR (% ) 0 20 40 60 80 100 6.3 PegIFN alfa-2b/RBV for 48 Wks in

PegIFN/RBV Nonresponders SVR (% ) 0 20 40 60 80 100 33% SVR (% ) 0 20 40 60 80 100

REPEAT

[1]

_EPIC3

[2]

_EPIC3

[2]

PegIFN alfa-2b/RBV for 48 Wks in PegIFN/RBV Relapsers

(11)

Current efficacy with SOC: 30% in G1 (ITT)

Chung NEJM 2004; Torriani FJ. N Engl J Med 2004; Laguno M. Hepatology 2009; .Nuñez M. AIDS Res Hum Retroviruses 2007; Pineda JA. J Antimicrob Chemother 2007.

0 20 40 60 80 100

29

23

Pe

rc

en

t

o

f

SVR

in

C

H

C

G

1

30 35

14

HCV HIV coinfected patients

(12)

(13)

(14)

(15)

(16)

SPRINT-2 Treatment-Naïve Patients

Study Design

TW 28

PR Placebo + PR

PR Boceprevir + PR

Placebo + PR

Peginterferon α-2b/Ribavirin 48 Weeks (PR Control)

TW 4 TW 48 FW 24

TW 0 TW 8 TW 24

Futility

PR=peginterferon α-2b + ribavirin; TW=treatment week; FW=follow-up week.

Early Responder (HCV-RNA TW 8-24 undetectable)

Late Responder

(HCV-RNA TW 8 detectable – TW 24 undetectable)

Boceprevir/PR 48 Weeks (BOC/PR48)

Boceprevir Response-Guided Therapy (RGT)

(17)

SPRINT-2 Treatment-Naïve Patients

SVR and Relapse All Cohorts

†

†_{Full Analysis Set.}

‡_{Relapse is computed on patients who were undetectable at end of treatment and were not missing data at}

end of follow-up.

SVR=sustained virologic response; PR48=peginterferon α-2b + ribavirin 48 weeks; RGT=response-guided therapy; BOC/PR48=boceprevir/PR48 weeks.

p<0.0001 p<0.0001

22

38

9

63

9

66

0

20

40

60

80

100 SVR

Relapse

‡

%

o

f Pa

tie

nt

s

PR48 (N=363)

RGT (N=368)

BOC/PR48 (N=366)

(18)

ADVANCE: Study Design

(T) TVR = telaprevir 750 mg q8h; Pbo = Placebo; (P) Peg-IFN = pegylated interferon alfa-2a (40 kD) 180 µg/wk. (R) RBV = ribavirin 1,000 or 1,200 mg/day.

Roche TaqMan® v2 LLOQ of 25 IU/mL.

eRVR = HCV RNA undetectable at week 4 and week 12

24

0 48 72

Weeks 8 12 36

Follow-up

PR48 (control)

SVR

Pbo + PR PR

T12PR TVR + PR

Follow-up SVR

eRVR- PR .

eRVR +

PR

TVR + PR

T8PR

eRVR- PR . Pbo

+ PR

eRVR +

PR

72 weeks

Follow-up Follow-up

Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled for TVR

(19)

Significantly Higher SVR rates in Telaprevir-Treated

Patients Compared to Peginterferon/Ribavirin Alone

SVR

75

69

44 P

<0.0001

P

<0.0001

271/363 250/364 158/361 n/N =

Pe

rce

nt

o

f p

at

ie

nt

s

w

ith

SVR

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

T12PR

T8PR

PR

Jacobson IM et al. N Engl J Med. 2011;364(25):2405-16.

25–31%

increase

(20)

SVR for Early and Late Viral Responders

With Boceprevir and Telaprevir

20

85 88 90

30 36 40 0 20 40 60 80 100

PR48 BOC RGT BOC/PR48

Undetectable HCV RNA at Week 8

Detectable HCV RNA at Week 8

SVR

(%

)

51 60 184 208 184 204 46 129 52 131 81 271 89 83 97 54 50 39 0 20 40 60 80 100

T12PR T8PR PR48

82

151 171 ₂₀₇ ₁₅₇ 79 28 ₂₉ 130 ₃₃₂

189 212

SPRINT-2

ADVANCE

TVR eRVR+

TVR eRVR-

(21)

Tratamiento guiado por respuesta:

§

 

Entre un 58% (ADVANCE) y un 65% (ILLUMINATE) alcanzarón

ARN-VHC indetectable en las semanas 4 y 12.

§

 

En los pacientes con un ARN-VHC indetectable en las semanas

4 y 12, no se apreció ningún beneficio adicional cuando el

tratamiento con peginterferón alfa-2a y ribavirina se prolongó a

48 semanas (diferencia en las tasas de RVS del 2%; intervalo de

confianza del 95%: -4%, 8%).

(22)

48 weeks

4 16

0 8 12

PEG-IFN + RBV TVR + Peg-IFN+RBV

P+R TVR+Peg-IFN +RBV PEG-IFN + RBV Pbo + Peg-IFN + RBV PEG-IFN + RBV

• PR _•Placebo + PegIFN + RBV

• PR •_{+PEG-IFN +RBV} Boceprevir • Early Responder (TW 8 HCV-RNA negative)

• PR _•Boceprevir + PegIFN + RBV

• Placebo + PR

• TW 4 _• TW 48 _• FW 72

• Late Responder (TW 8 HCV-RNA positive)

• TW 0 _• TW 12

• Boceprevir Response-Guided Therapy

• TW 36 _• FW 60

REALIZE. Telaprevir study for IFN experience Patients

1

RESPOND-2. Boceprevir study for IFN experience Patients

2

P+R

(23)

Realize Study: Telaprevir Results

Overall SVR Rate by ITT

17

66 ₆₄

0

20

40

60

80

100

23

Pbo/PR48

22/132

T12/PR48 171/266

SVR

(%

)

T12(DS)/PR48 175/264

*

*p<0.001 vs Pbo/PR48

n/N=

(24)

Respond-2: Boceprevir Results

SVR Rates by ITT

p <0.0001

21

59

66

0

20

40

60

80

100

95 162

p < 0.0001

17 80

107 161

%

o

f Pa

tie

nt

s

PR 48 BOC RGT BOC/PR48

(25)

24 88 83 15 54 59 5 33 29 0 20 40 60 80 100

REALIZE: SVR in Prior Partial Responders, Null

Responders and Relapsers

Pbo/ PR48 4/27 T12/ PR48 29/49

SVR

(%

)

Prior relapsers Prior partial responders T12 (DS)/ PR48 26/48 n/N= Pbo/ PR48 2/37 T12/ PR48 21/72 T12 (DS)/ PR48 25/75 *p<0.001 vs Pbo/PR48 Pbo/ PR48 16/68 T12/ PR48 121/145 T12 (DS)/ PR48 124/141 Prior null responders 25

(26)

29 69 75 7 40 52 0 20 40 60 80 100

RESPOND-2: SVR in Prior Non Responders and

Relapsers

Pbo/ PR48 2/29 PR4/ BOC PR44 30/58

SVR

(%

)

Prior relapsers Prior Non responders PR4 BOC RGT 27/57 n/N= Pbo/ PR48 15/51 PR4/ BOC PR44 77/103 PR4/ BOC RGT 72/105 26

(27)

Terapia estándar antiVHC 2012

genotipo 1

BOC

or

TVR

RBV

PegIFN

Mayor

eficacia

Menor

duración

Mayor coste

Mayor efectos adversos

Mayor riesgo de interacciones

(28)

Boceprevir: Adverse Events and Discontinuations

1. Poordad F, et al. AASLD 2010.

• Anemia and dysgeusia reported more frequently in BOC

arms vs control in SPRINT-2

[1-2]

Outcome 4-Wk PR +

Response-Guided BOC/PR (n = 368)

4-Wk PR + 44-Wk BOC/PR

(n = 366)

48-Wk PR (n = 363)

Adverse event, %

§  Anemia[1] 49 49 29

•  EPO use 41 46 21

§  Dysgeusia[2] 37 43 18

Discontinuations due to

adverse events, %[1]

12 16 16

§  Anemia[1] 2 2 1

(29)

AEs in ≥ 20% of Pa;ents

Vertex Main Presenta.on for the April 28, 2011 Mee.ng of the An.viral Drugs Advisory CommiAee. Disponible en: hAp://www.fda.gov/downloads/

(30)

MILD

MODERATE

SEVERE (>50%BSA)

Telaprevir Rash

(31)

Introduction to the Barrier to

Antiviral Resistance

Genetic Barrier

Pre-existing RAVs

Pharmacologic Barrier

Baseline Sequences

Adherence of Patient

Intrinsic Potency of Drug

Fitness of RAV

Cross-resistance

Active Drugs in Regimen

Drug-drug interactions

Viral Factors

Other Factors

Virologic Failure

Pre-existing RAVs

Pharmacologic Barrier

Adherence of Patient

Intrinsic Potency of Drug

Fitness of RAV

Active Drugs in Regimen

Drug-drug interactions

Other Factors

(32)

Boceprevir and Telaprevir Have

Overlapping Resistance Profiles In vitro

Cell-based HCV Protease Reporter Assay

SEAP=secreted alkaline phosphatase; EC50=50% effective concentration

F ol d Sh ift (EC 50 ) 2.1 _1.5 3.6 2.7 3.2 4.4 2.6 8.8 3.5 16.7 19.9 3.8 2.4 5.0 7.8 4.9 7.1 5.1 6.8 4.8 13.6 2.9 12.4 4.2 4.4 19.3 0 5 10 15 20 25

V36A V36M F43S T54A T54S V55A R155K R155T A156S A156T A156V V170A V170T

Boceprevir Telaprevir

Boceprevir resistance-associated

variants:

≥

1 log

₁₀

decline:

BOC RGT: 4% (10/232)

BOC/PR48: 6% (13/231)

<1 log

₁₀

decline:

BOC RGT: 52% (49/95)

BOC/PR48: 40% (38/94)

(33)

En el paciente con VIH…

¿Qué conocemos de las interacciones con los

ARV?

(34)

(35)

(36)

(37)

(38)

800 600 400 200 0 2

0 4 6 8 10

Time (h)

BOC (400 mg TID)

BOC (400 mg TID) + RTV (100 mg QD)

BOC (400 mg BID) + RTV (100 mg BID)

Bo ce pre vi r (n g/ mL

) 1000 1200

12

Boceprevir: DDI in HIV HCV coinfected patients

PI Effect of RTV on BOC

AUC _8h

BOV+RTV 100QD 0.81 (0.73–0.91)

BOC+RTV 100 BID 0.82 (0.75–0.88)

Kasserra et al. CROI 2011

PK in 16 healthy subjects (RTV added after 6 days of BOC)

(39)

PI Effect of ARV on TVR

AUC _8h

ATV/r 0.80 (0.76–0.85)

DRV/r 0.65 (0.61–0.69)

fAPV/r 0.68 (0.63–0.72)

LPV/r 0.46 (0.41–0.52)

PI Effect of TVR on HIV PI

AUC_tau

ATV/r 1.17 (0.97–1.43)

DRV/r 0.60 (0.57–0.63 )

fAPV/r 0.53 (0.49–0.58)

LPV/r 1.06 (0.96–1.17)

*Ratio of LSmeans and 90% CI

0 2 4 6 8 10 12

AUC 40%

n=16 n=11 Time (hours) D R V co n ce n tr ati o n (n g /m L ) 6000 4000 2000 0 PI alone PI + TVR

DRV/r

Telaprevir: DDI in HIV HCV coinfected patients

van Heeswijk R. CROI 2011. Abstract 119.

AUC 54% n=14 n=12 0 1000 2000 3000 T VR c o n ce n tr ati o n (n g /m L

) LPV

0 2 4 6 8

TVP

TVP +LPV/ r

ATV atazanavir; DRV darunavir;

(40)

(41)

(42)

(43)

Que debemos haber aprendido,

“…si no lo sabíamos”

§

 

En pacientes coinfectados por VIH y VHC

hay que procurar siempre el control de

ambas infecciones

§

 

Los nuevos antivirales directos frente al

VHC mejoran significativamente la eficacia

del tratamiento de la infección crónica por

VHC

§

 

Esto probablemente también sea cierto en

pacientes coinfectados por el VIH

(44)

§

 

Los antivirales directos frente al VHC

aumentan la toxicidad y el coste del

tratamiento de esta infección. A pesar de

ello muy probablemente serán altamente

coste-efectivos.

§

 

La interacciones PK entre inhibidores de la

proteasa del VHC y antirretrovirales es más

compleja de lo previsto.

Que debemos haber aprendido,

“…si no lo sabíamos”

(45)

§ 

En la coinfección por el VIH no se puede

extrapolar la indicación de los estudios en

monoinfección. La definición de las estrategias

terapéuticas más adecuadas requerirán estudios

específicos en esta población.

§ 

Aún así, los resultados preliminares (PK y fase II)

permiten abordar la indicación en algunos

pacientes en los que no se puede demorar el

tratamiento (uso compasivo)

Que debemos haber aprendido,

“…si no lo sabíamos”

(46)