PROSPECTO RISPERDAL CONSTA RISPERIDONA 12,5 mg; 25 mg; 37,5 mg ó 50 mg Polvo de liberación prolongada para suspensión inyectable

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PROSPECTO RISPERDAL® CONSTA®

RISPERIDONA 12,5 mg; 25 mg; 37,5 mg ó 50 mg Polvo de liberación prolongada para suspensión inyectable

Industria Suiza (25 mg, 37,5 mg ó 50 mg)

Industria norteamericana (vial con microesferas de risperidona 12,5 mg)

Industria Suiza o Alemana (diluyente) Venta bajo receta archivada

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada gramo de microesferas de liberación prolongada contiene:

Risperidona 0,381 g

Polímero: 7525 DL JN1 [poli-(d,l-láctido-co-glucólido)] 0,619 g Cada jeringa precargada de diluyente contiene:

Agua para inyectables 2 ml

Las microesferas de risperidona de liberación prolongada para inyección se llenan en viales. Con el fin de obtener la concentración de dosis equivalente a 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg ó 50 mg de risperidona, se necesita un factor de sobrellenado de 1,20, que da como resultado un peso de llenado requerido para la microesfera de 39,4 mg.

DESCRIPCIÓN

RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) es un agente psicotrópico que pertenece a la clase química de derivados benzisoxasol. La designación química es 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido [1,2-a]pirimidina-4-ona. Su fórmula molecular es C23H27FN4O2 y su peso molecular es 410,49. La fórmula estructural es:

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La risperidona es prácticamente insoluble en agua, libremente soluble en cloruro de metileno, y soluble en metanol y HCl 0.1 N.

RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) polvo de liberación prolongada para suspensión inyectable es una combinación de microesferas de liberación prolongada para inyección y diluyente para uso parenteral.

La formulación de las microesferas de liberación prolongada es un polvo blanco a blanquecino, de flujo libre que se encuentra disponible en concentraciones de dosis de 12,5; 25; 37,5 ó 50 mg de risperidona por vial. La risperidona está microencapsulada en el polímero 7525 poliláctico-co-glucólido (PLG) a una concentración de 381 mg de risperidona por gramo de microesferas.

El diluyente para el uso parenteral es una solución límpida, incolora. La composición del diluyente incluye polisorbato 20, carboximetilcelulosa de sodio, hidrogenofosfato disódico dihidrato, ácido cítrico anhidro, cloruro de sodio, hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables. Las microesferas se suspenden en el diluyente antes de la inyección.

RISPERDAL® CONSTA® se proporciona como un envase de dosis, que consiste de un vial que contiene las microesferas, una jeringa precargada que contiene el diluyente, un Dispositivo de Acceso del Vial sin Aguja SmartSite®, y dos agujas de seguridad Needle-Pro® 20G TW (una aguja de seguridad 21G UTW de 1 pulgada con dispositivo de protección para agujas para la administración en deltoides y una aguja 20G TW de 2 pulgadas con un dispositivo de protección de agujas para la administración en glúteos).

ACCION TERAPEUTICA

Antipsicótico. Código ATC: N05 A X08

INDICACIONES

RISPERDAL® CONSTA® está indicado para el tratamiento de la psicosis esquizofrénica crónica y aguda y de otros trastornos psicóticos, en los que predominen los síntomas positivos o negativos. RISPERDAL CONSTA® también alivia los síntomas afectivos asociados a la esquizofrenia.

RISPERDAL® CONSTA® está indicado como monoterapia o terapia adyuvante al litio o valproato para el tratamiento de mantenimiento del Trastorno Bipolar I.

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PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Farmacodinamia

El mecanismo de acción de RISPERDAL® (risperidona), al igual que otros medicamentos utilizados para tratar la esquizofrenia, se desconoce. Sin embargo, se cree que la actividad terapéutica de esta droga para la esquizofrenia es mediada a través de una combinación del antagonismo del receptor de dopamina tipo 2 (D2) y de serotonina tipo 2 (5HT2). El antagonismo de otros receptores diferentes de D2 y de 5HT2 puede explicar algunos de los otros efectos de RISPERDAL®.

RISPERDAL® es un antagonista monoaminérgico selectivo que posee una gran afinidad (Ki de 0,12 a 7,3 nM) por los receptores de serotonina tipo 2 (5HT2), de dopamina tipo 2 (D2), α1 y α2 adrenérgicos, y receptores histaminérgicos H1. RISPERDAL® actúa como un antagonista en otros receptores, pero con menor potencia. RISPERDAL® tiene afinidad de baja a moderada (K1 de 47 a 253 nM) por los receptores de serotonina 5HT1C, 5HT1D y 5HT1A, débil afinidad (Ki de 620 a 800 nM) por los receptores de dopamina D1 y sitio sigma sensible a haloperidol, y ninguna afinidad (cuando se analiza a concentraciones >10-5 M) por los receptores muscarínicos colinérgicos o adrenérgicos β1 y β2.

Farmacocinética

Absorción

Tras una sola inyección intramuscular (glútea) de RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) hay una pequeña liberación inicial del fármaco (alrededor de <1% de la dosis), seguida de un período de descanso de 3 semanas. Tras la inyección intramuscular (IM), la liberación mayoritaria de la droga se inicia a partir de la tercera semana, se mantiene de la cuarta a la sexta semana, y remite en la séptima semana. Por consiguiente, se administrará un suplemento del antipsicótico por vía oral durante las 3 primeras semanas de tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® para mantener los niveles terapéuticos hasta que haya comenzado la liberación principal de risperidona del lugar de inyección (véase POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN). Luego de dosis únicas de RISPERDAL® CONSTA®, la farmacocinética de risperidona, 9-hidroxirisperidona (el metabolito principal), y risperidona más 9-hidroxirisperidona fue lineal en el rango de dosis de 12,5 a 50 mg.

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La combinación de este perfil de liberación y del régimen posológico (una inyección intramuscular cada dos semanas) de RISPERDAL® CONSTA® produce concentraciones terapéuticas mantenidas. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan después de 4 inyecciones y se mantienen durante 4 a 6 semanas luego de la administración de la última inyección. Luego de dosis múltiples de 25 mg a 50 mg de RISPERDAL® CONSTA®, las concentraciones plasmáticas de risperidona, 9-hidroxirisperidona y risperidona más 9-9-hidroxirisperidona fueron lineales. Las inyecciones intramusculares deltoides y glúteas con las mismas dosis son bioequivalentes y, por lo tanto, intercambiables.

Distribución

Una vez absorbida, la risperidona se distribuye con rapidez. El volumen de distribución es de 1-2 L/kg. En el plasma, la risperidona se une a la albúmina y a la glucoproteína ácida alfa 1. La risperidona se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente en un 90%, mientras que la 9-hidroxirisperidona, su metabolito principal, lo hace en un 77%. Ni la risperidona ni la 9-hidroxirisperidona se desplazan entre sí de los sitios de unión plasmáticos. Las altas concentraciones terapéuticas de sulfametazina (100 mcg/mL), warfarina (10 mcg/mL), y carbamazepina (10 mcg/mL) causaron sólo un ligero aumento en la fracción libre de risperidona a 10 ng/mL, y de 9-hidroxirisperidona a 50 ng/mL, cambios de significancia clínica desconocida.

Metabolismo e Interacciones Medicamentosas

La risperidona se metaboliza extensamente en el hígado. La principal vía metabólica es a través de la hidroxilación de risperidona a 9-hidroxirisperidona por medio de la enzima CYP 2D6. Una menor vía metabólica es a través de la N-dealquilación. El metabolito principal, la 9-hidroxirisperidona, posee una acción farmacológica similar a la risperidona. En consecuencia, el efecto clínico de la droga (es decir, el grupo funcional activo) se produce a partir de las concentraciones combinadas de risperidona más 9-hidroxirisperidona.

El CYP 2D6 también denominado debrisoquina-hidroxilasa es la enzima responsable del metabolismo de varios neurolépticos, antidepresivos y antiarrítmicos, entre otras drogas. El CYP2D6 puede sufrir polimorfismo genético (entre el 6 a 8% de los caucásicos y un porcentaje muy bajo de asiáticos tienen poca o ninguna actividad y son “metabolizadores pobres”) y puede ser inhibido por una cantidad de substratos y no substratos, como por ejemplo la quinidina. Los metabolizadores extensivos de CYP 2D6 convierten a la

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risperidona rápidamente en 9-hidroxirisperidona, mientras que los metabolizadores pobres de CYP 2D6 la convierten mucho más lentamente. Si bien los metabolizadores extensivos tienen concentraciones más bajas de risperidona y más altas de 9-hidroxirisperidona que los metabolizadores pobres, la farmacocinética del grupo funcional activo, después de dosis únicas y múltiples, es similar en los metabolizadores extensivos y pobres.

Las interacciones de RISPERDAL® CONSTA® con la co-administración de otras drogas no han sido evaluadas en forma sistemática en seres humanos. Las interacciones medicamentosas se basan principalmente en la experiencia con RISPERDAL® oral. La risperidona puede experimentar dos clases de interacciones droga-droga. En primer lugar, los inhibidores de CYP 2D6 interfieren con la conversión de risperidona a 9-hidroxirisperidona (véase PRECAUCIONES – Interacciones medicamentosas). Esto sucede con la quinidina, dando esencialmente a todos los receptores un perfil farmacocinético de risperidona típico de metabolizadores pobres. Los beneficios terapéuticos y los efectos adversos de risperidona en pacientes que reciben quinidina no han sido evaluados, pero las observaciones en un modesto número (n= 70) de metabolizadores pobres a los que se les dio risperidona no sugieren diferencias importantes entre los metabolizadores pobres y los extensivos. En segundo lugar, la co-administración de carbamazepina y otros inductores enzimáticos conocidos (por ejemplo: fenitoína, rifampicina, y fenobarbital) con risperidona causa una disminución en las concentraciones plasmáticas combinadas de risperidona y 9-hidroxirisperidona. También sería posible que la risperidona interfiera con el metabolismo de otras drogas metabolizadas por CYP 2D6. La unión relativamente débil de risperidona a la enzima sugiere que esto es improbable. (Véase PRECAUCIONES – Interacciones Medicamentosas)

Excreción

La risperidona y sus metabolitos son eliminados por la orina, y en un grado mucho menor, por las heces. Tal como lo ilustra un estudio de equilibrio de masa de una dosis oral única de 1 mg de 14C-risperidona administrada como solución a tres voluntarios sanos del sexo masculino, la recuperación total de la radioactividad en la semana 1 fue del 84%, incluyendo 70% en la orina y 14% en las heces.

La vida media aparente de risperidona más 9-hidroxirisperidona después de la administración de RISPERDAL® CONSTA® es de 3 a 6 días, y está asociada con una

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disminución monoexponencial en concentraciones plasmáticas. Esta vida media de 3 a 6 días se relaciona con la erosión de las microesferas y la subsecuente absorción de la risperidona. La depuración de risperidona y risperidona más 9-hidroxirisperidona fue de 13,7 L/h y 5,0 L/h en metabolizadores extensivos de CYP 2D6, y 3,3 L/h y 3,2 L/h en metabolizadores pobres de CYP 2D6, respectivamente. No se observó acumulación de risperidona durante el uso a largo plazo (hasta 12 meses) en pacientes tratados cada 2 semanas con 25 mg o 50 mg de RISPERDAL® CONSTA®. La fase de eliminación se completa 7 u 8 semanas después de la última inyección.

Deterioro renal:

En pacientes con deterioro renal de grado moderado a severo tratados con RISPERDAL® oral, la depuración de la suma de risperidona más 9-hidroxirisperidona disminuye en un 60% en comparación con adultos sanos. Si bien no se han estudiado pacientes con deterioro renal con RISPERDAL® CONSTA®, se recomienda que los pacientes con dicha patología sean cuidadosamente titulados con RISPERDAL® oral antes de iniciar el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® a una dosis de 25 mg. Una dosis inicial inferior de 12,5 mg puede ser apropiada cuando los factores clínicos aseguran ajustes de dosis, tal como en pacientes con deterioro renal (véase PRECAUCIONES - Uso en Pacientes con Enfermedad Concomitante y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN – Dosis en Poblaciones Especiales).

Deterioro hepático:

Si bien la farmacocinética de RISPERDAL® oral en pacientes con enfermedad hepática es comparable a la de sujetos jóvenes sanos, la fracción libre promedio de risperidona en plasma aumentó alrededor de un 35% debido a la disminución de la concentración tanto de albúmina como de glucoproteína ácida alfa1. Si bien no se han estudiado pacientes con deterioro hepático con RISPERDAL® CONSTA®, se recomienda que los pacientes con dicha patología sean cuidadosamente titulados con RISPERDAL® oral antes de iniciar el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® a una dosis de 25 mg. Una dosis inicial inferior de 12,5 mg puede ser apropiada cuando los factores clínicos aseguran ajustes de dosis, tal como en pacientes con deterioro hepático (véase PRECAUCIONES - Uso en Pacientes con Enfermedad Concomitante y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN )

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Ancianos:

En un ensayo con diseño abierto, las concentraciones estables de risperidona más 9-hidroxirisperidona en pacientes ancianos sin otra enfermedad (≥ 65 años de edad) tratados con RISPERDAL® CONSTA® durante hasta 12 meses cayeron dentro del rango de valores observados en pacientes no ancianos sin otra enfermedad. Las recomendaciones de dosis son las mismas para pacientes ancianos y pacientes no ancianos sin otra enfermedad (véase POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN).

Efectos según raza y sexo:

No se ha realizado ningún estudio farmacocinético específico para investigar los efectos de la raza y del sexo, pero un análisis farmacocinético de la población no identificó diferencias importantes en la disposición de risperidona con relación al sexo (ya sea con corrección según peso corporal o no) o a la raza.

Ensayos Clínicos

La eficacia de RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) en el tratamiento de esquizofrenia fue establecida, en parte, sobre la base de la extrapolación de la eficacia establecida de la formulación oral de risperidona. Además, la eficacia de RISPERDAL® CONSTA® en el tratamiento de la esquizofrenia fue establecida en un ensayo con control de placebo de 12 semanas de duración en pacientes internados y pacientes ambulatorios psicóticos adultos que cumplían con los criterios DSM-IV para esquizofrenia.

Se obtuvieron datos de eficacia de 400 pacientes con esquizofrenia que fueron randomizados para recibir inyecciones de 25; 50 ó 75 mg de RISPERDAL® CONSTA® o placebo cada 2 semanas. Durante un período de inserción de 1 semana, los pacientes fueron discontinuados de otros antipsicóticos y fueron titulados a una dosis de 4 mg de RISPERDAL® oral. A los pacientes que recibieron RISPERDAL® CONSTA® se les administraron dosis de RISPERDAL® oral (2 mg para pacientes en el grupo de 25 mg; 4 mg para pacientes en el grupo de 50 mg y 6 mg para pacientes en el grupo de 75 mg) durante las 3 semanas posteriores a la primera inyección para proporcionar concentraciones plasmáticas terapéuticas hasta que haya comenzado la principal fase de liberación de risperidona del lugar de inyección. A los pacientes que recibieron inyecciones de placebo, se les administró comprimidos de placebo.

La eficacia fue evaluada utilizando la Escala de Síndromes Positivos y Negativos (PANSS), un inventario validado, multi-artículo, compuesto de 5 subescalas para evaluar los síntomas

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positivos, síntomas negativos, pensamientos desorganizados, hostilidad/excitación incontrolados, y ansiedad/depresión.

La variable de eficacia primaria en este ensayo fue el cambio desde la admisión hasta el punto final en la puntuación PANSS total. La puntuación PANSS total media en la admisión para pacientes esquizofrénicos en el estudio fue 81,5.

Las puntuaciones totales de PANSS mostraron una mejoría significativa en el cambio desde la admisión hasta el punto final en pacientes esquizofrénicos tratados con cada dosis de RISPERDAL® CONSTA® (25 mg; 50 mg ó 75 mg) en comparación con pacientes tratados con placebo. Si bien no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los efectos del tratamiento para los tres grupos de dosis, el tamaño del efecto para el grupo de dosis de 75 mg fue en verdad numéricamente menor que el observado para el grupo de dosis de 50 mg.

Los análisis del subgrupo no indicaron ninguna diferencia en el resultado del tratamiento como una función de la edad, raza, o género.

Trastorno Bipolar – Monoterapia.

La eficacia de RISPERDAL® CONSTA® para el tratamiento de mantenimiento del Trastorno Bipolar I fue establecida en un estudio multicéntrico, a doble ciego, con control de placebo de pacientes adultos que cumplieron los criterios DSM-IV para el Trastorno Bipolar Tipo I, que fueron estables con las medicaciones o experimentaron un episodio maníaco agudo o mixto.

Un total de 501 pacientes fueron tratados durante un período de diseño abierto de 26 semanas con RISPERDAL® CONSTA® (dosis inicial de 25 mg, y titulada, si se consideraba clínicamente deseable, a 37,5 mg o 50 mg; en pacientes que no toleraba la dosis de 25 mg, la dosis se pudo reducir a 12,5 mg). En la fase de diseño abierto, se consideró que 303 (60%) pacientes eran estables y fueron randomizados al tratamiento a doble ciego ya sea con la misma dosis de RISPERDAL® CONSTA® o placebo y fueron monitoreados por recurrencia. El parámetro primario fue el tiempo hasta la recurrencia a cualquier episodio en el estado de ánimo (depresión, manía, hipomanía, o mixto).

El tiempo hasta la recurrencia fue demorado en pacientes que recibían RISPERDAL® CONSTA® monoterapia en comparación con placebo. La mayoría de las recurrencias fueron debidas a síntomas maníacos más que a síntomas depresivos. En base a su historia de

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trastorno bipolar, los pacientes que ingresaron en este estudio habían tenido, en promedio, más episodios maníacos que episodios depresivos.

Trastorno Bipolar – Terapia adyuvante.

Se estableció la eficacia de RISPERDAL® CONSTA® como un adyuvante al tratamiento con litio o valproato para el tratamiento de mantenimiento del Trastorno Bipolar en un estudio multicéntrico, randomizado, a doble ciego, con control de placebo de pacientes adultos que cumplieron con los criterios DSM-IV para Trastorno Bipolar Tipo I y que experimentaron al menos 4 episodios de trastorno del estado de ánimo que requirieron intervención psiquiátrica/clínica en los 12 meses previos, incluyendo al menos 2 episodios en los 6 meses previos al inicio del estudio.

Un total de 240 pacientes fueron tratados durante un período abierto de 16 semanas con RISPERDAL® CONSTA® (dosis inicial de 25 mg, y titulada, si se consideraba clínicamente deseable, a 37,5 mg o 50 mg), como terapia adyuvante además de continuar con su tratamiento habitual para el trastorno bipolar, que consistió en estabilizadores del ánimo (principalmente litio y valproato), antidepresivos y/o ansiolíticos. Todos los antipsicóticos orales fueron discontinuados después de las primeras tres semanas de la inyección inicial de RISPERDAL® CONSTA®. En la fase de diseño abierto, se consideró que 124 (51,7%) pacientes fueron estables durante al menos las últimas 4 semanas y fueron randomizados al tratamiento a doble ciego ya sea con la misma dosis de RISPERDAL® CONSTA® o placebo además de continuar con su tratamiento habitual y ser monitoreados por recurrencia durante un período de 52 semanas. El parámetro principal fue el tiempo hasta la recurrencia a cualquier nuevo episodio del estado de ánimo (depresión, manía, hipomanía o mixto).

El tiempo hasta la recurrencia fue demorado en pacientes que recibían terapia adyuvante con RISPERDAL® CONSTA® en comparación con placebo. Los tipos de recurrencia fueron aproximadamente la mitad episodios depresivos y la mitad episodios maníacos o mixtos.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

Para pacientes que nunca hayan tomado RISPERDAL® oral, se recomienda establecer la tolerabilidad con RISPERDAL® oral antes de iniciar el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® (risperidona).

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RISPERDAL® CONSTA® se debe administrar cada 2 semanas por medio de inyección intramuscular (IM) profunda en las nalgas. Cada inyección debe ser administrada por un profesional de la salud utilizando la aguja de seguridad que se acompaña (véase PRESENTACIONES). Para la administración deltoides, usar la aguja de 1 pulgada, alternando las inyecciones entre los dos brazos. Para la administración glútea, usar la aguja de 2 pulgadas alternando las inyecciones entre ambas nalgas. No administrar por vía intravenosa.

Para el tratamiento de la esquizofrenia la dosis recomendada es 25 mg IM cada 2 semanas. Si bien no se ha establecido la respuesta de la dosis para eficacia para RISPERDAL® CONSTA®, algunos pacientes que no responden a la dosis de 25 mg pueden beneficiarse con una dosis más alta de 37,5 mg ó 50 mg. La dosis máxima no debe exceder los 50 mg de RISPERDAL® CONSTA® cada 2 semanas. No se observó otro beneficio adicional con dosis mayores a 50 mg de RISPERDAL® CONSTA®; sin embargo, se observó una incidencia más elevada de efectos adversos.

La dosis recomendada para monoterapia o terapia adyuvante al litio o valproato para el tratamiento del Trastorno Bipolar I es de 25 mg intramuscular cada 2 semanas. Algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis más alta de 37,5 a 50 mg. Las dosis mayores a 50 mg no han sido estudiadas en esta población. El médico que elija usar RISPERDAL® CONSTA® por períodos prolongados debería re-evaluar periódicamente los riesgos y beneficios a largo plazo de la droga para el paciente individual.

Una dosis inicial inferior de 12,5 mg puede ser apropiada cuando los factores clínicos aseguran ajustes de dosis, tal como en pacientes con deterioro renal o hepático, para ciertas interacciones con drogas que aumentan las concentraciones plasmáticas de risperidona (véase PRECAUCIONES – Interacciones Medicamentosas), o en pacientes que tienen antecedentes de poca tolerabilidad a las medicaciones psicotrópicas.

La eficacia de la dosis de 12,5 mg no ha sido investigada en ensayos clínicos.

RISPERDAL® oral (u otra medicación antipsicótica) debe administrarse con la primera inyección de RISPERDAL® CONSTA® y se debe continuar durante 3 semanas (y luego discontinuarse) a fin de asegurar que se mantengan las concentraciones plasmáticas

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terapéuticas hasta que haya comenzado la fase de liberación principal de risperidona del lugar de inyección (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS).

El ajuste ascendente de dosis no debe realizarse con una frecuencia mayor que cada 4 semanas. Los efectos clínicos de este ajuste de dosis no deben ser anticipados antes de las 3 semanas posteriores a la primera inyección con la dosis más alta.

En pacientes con factores clínicos tales como deterioro hepático o renal o ciertas interacciones medicamentosas que aumentan las concentraciones plasmáticas de risperidona (véase PRECAUCIONES – Interacciones Medicamentosas), la reducción de la dosis hasta 12,5 mg puede ser apropiada. La eficacia de la dosis de 12,5 mg no ha sido investigada en ensayos clínicos.

No combinar las dos concentraciones de dosis de RISPERDAL® CONSTA® en una sola administración.

La eficacia de RISPERDAL® CONSTA® en el tratamiento de la esquizofrenia no ha sido evaluada en ensayos clínicos controlados durante más de 12 semanas. Por lo tanto, el médico que elija usar RISPERDAL® CONSTA® por períodos prolongados debería re-evaluar periódicamente los riesgos y beneficios a largo plazo de la droga para el paciente individual.

Dosis en poblaciones especiales:

Pacientes ancianos: Para pacientes ancianos tratados con RISPERDAL® CONSTA®, la dosis recomendada es de 25 mg IM cada 2 semanas. RISPERDAL® oral (u otra medicación antipsicótica) debe administrarse con la primera inyección de RISPERDAL® CONSTA® y se debe continuar durante 3 semanas a fin de asegurar que se mantengan las concentraciones plasmáticas terapéuticas hasta que haya comenzado la fase de liberación principal de risperidona del lugar de inyección (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS).

Deterioro Renal o Hepático: Los pacientes con deterioro renal o hepático deben ser tratados con dosis tituladas de RISPERDAL® oral antes de iniciar el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA®. La dosis inicial recomendada es de 0,5 mg de RISPERDAL® oral dos veces por día durante la primera semana, que se puede aumentar a 1 mg dos veces por día o 2 mg una vez por día durante la segunda semana. Si la dosis diaria total de al menos 2 mg de RISPERDAL® oral es bien tolerada, se puede administrar una inyección de

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25 mg de RISPERDAL® CONSTA® cada 2 semanas. De manera alternativa, una dosis inicial de 12,5 mg de RISPERDAL® CONSTA® puede ser apropiada. La eficacia de la dosis de 12,5 mg no ha sido investigada en ensayos clínicos.

El suplemento oral se debe continuar durante 3 semanas después de la primera inyección hasta que haya comenzado la fase de liberación principal de risperidona del lugar de inyección. En algunos pacientes, la titulación más lenta puede ser médicamente apropiada. Los pacientes con deterioro renal pueden tener menos capacidad para eliminar la risperidona que los adultos normales. Los pacientes con deterioro en la función renal pueden tener un aumento en la fracción libre de risperidona, que posiblemente produzca un efecto aumentado (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS). Los pacientes ancianos y los pacientes con predisposición a reacciones hipotensas o para quienes dichas reacciones podrían poseer un riesgo particular deben ser instruidos en intervenciones no farmacológicas que ayudan a reducir la ocurrencia de hipotensión ortostática (por ejemplo, sentarse en el borde de la cama durante varios minutos antes de intentar pararse por la mañana y levantarse lentamente de la posición de sentado). Estos pacientes deben evitar la depleción de sodio y la deshidratación, y circunstancias que acentúen la hipotensión (ingesta de alcohol, alta temperatura ambiente, etc). Se debe considerar el monitoreo de signos vitales ortostáticos (véase PRECAUCIONES).

Terapia de mantenimiento:

Si bien no se han conducido estudios controlados para responder la pregunta de por cuánto tiempo los pacientes deben ser tratados con RISPERDAL® CONSTA®, la risperidona oral ha demostrado ser eficaz en demorar el tiempo de recaídas en el uso a largo plazo. Se recomienda que los pacientes que respondan al tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® continúen con el mismo a la menor dosis necesaria, siendo periódicamente reevaluados a fin de determinar la dosis apropiada y la necesidad de continuación del tratamiento.

Reinicio del tratamiento en pacientes que lo discontinuaron previamente: No existe información disponible específicamente referida a la reiniciación del tratamiento. Cuando se reinicia a pacientes que hayan tenido un intervalo libre de tratamiento con RISPERDAL® CONSTA®, se debe administrar suplemento con RISPERDAL® oral (u otra medicación antipsicótica).

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Cambio a otros antipsicóticos:

No existe información sistemáticamente recolectada para tratar específicamente el cambio de pacientes esquizofrénicos de otros antipsicóticos a RISPERDAL® CONSTA®, o con respecto a la administración concomitante con otros antipsicóticos. Los antipsicóticos previos se deben continuar durante 3 semanas después de la primera inyección de RISPERDAL® CONSTA® a fin de asegurar que se mantengan las concentraciones terapéuticas hasta que haya comenzado la fase de liberación principal de risperidona del lugar de inyección (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS). Para pacientes esquizofrénicos que nunca hayan tomado RISPERDAL® oral, se recomienda establecer la tolerabilidad con RISPERDAL® oral antes de iniciar el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA®. Tal como se recomienda con otras medicaciones antipsicóticas, la necesidad de continuar con medicación antiparkinsoniana deberá reevaluarse periódicamente.

Co-administración de RISPERDAL® CONSTA® con otras medicaciones:

La co-administración de carbamazepina y otros inductores enzimáticos CYP 3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, y fenobarbital) con risperidona podría causar disminuciones en las concentraciones plasmáticas del grupo funcional activo (la suma de risperidona y 9-hidroxirisperidona), que podría conducir a una disminución en la eficacia del tratamiento de RISPERDAL® CONSTA®. Es necesario titular la dosis de risperidona de manera acorde para los pacientes que reciben estos inductores enzimáticos, especialmente durante la iniciación o discontinuación de la terapia con estos inductores (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS y PRECAUCIONES). En el inicio de la terapia con carbamazepina u otros inductores conocidos de la enzima hepática CYP 3A4, los pacientes deben ser estrechamente monitoreados durante las primeras 4-8 semanas, debido a que la dosis de RISPERDAL® CONSTA® puede requerir ajustes. Se puede considerar un aumento de la dosis, o más RISPERDAL® oral. Con la discontinuación de carbamazepina u otros inductores de la enzima hepática CYP 3A4, la dosis de RISPERDAL® CONSTA® debe ser re-evaluada y, si fuera necesario, disminuida. Los pacientes pueden ser administrados con una dosis más baja de RISPERDAL® CONSTA® entre 2 a 4 semanas antes la discontinuación planificada de carbamazepina u otros inductores de la enzima hepática CYP 3A4 para ajustar el aumento esperado en las concentraciones plasmáticas de risperidona más 9-hidroxirisperidona. Para

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pacientes tratados con la dosis recomendada de 25 mg de RISPERDAL® CONSTA® y que discontinuaron la carbamazepina u otros inductores de la enzima CYP 3A4, se recomienda continuar el tratamiento con la dosis de 25 mg a menos que en la opinión clínica se necesite disminuir la dosis de RISPERDAL® CONSTA® a 12,5 mg o se necesite la interrupción del tratamiento con RISPERDAL® CONSTA®. La eficacia de la dosis de 12,5 mg no ha sido investigada en ensayos clínicos.

La fluoxetina y la paroxetina, inhibidores de CYP 2D6, han demostrado aumentar la concentración plasmática de risperidona de 2,5 a 2,8 veces y de 3 a 9 veces, respectivamente. La fluoxetina no afectó la concentración plasmática de la 9-hidroxirisperidona. La paroxetina disminuyó la concentración de 9-hidroxirisperidona en aproximadamente un 10%. Es necesario titular la dosis de risperidona de manera acorde cuando se co-administra fluoxetina o paroxetina. Cuando se inicia o se discontinúa ya sea fluoxetina o paroxetina concomitante, el médico debe re-evaluar la dosis de RISPERDAL® CONSTA®. Cuando se considera el inicio de fluoxetina o paroxetina, los pacientes pueden ser administrados con una dosis más baja de RISPERDAL® CONSTA® entre 2 a 4 semanas antes del inicio planificado de la terapia con fluoxetina o paroxetina para ajustar el aumento esperado en las concentraciones plasmáticas de risperidona. Cuando se inicia fluoxetina o paroxetina en pacientes tratados con la dosis recomendada de 25 mg de RISPERDAL® CONSTA®, se recomienda continuar el tratamiento con la dosis de 25 mg a menos que en la opinión clínica se necesite disminuir la dosis de RISPERDAL® CONSTA® a 12,5 mg o se necesite la interrupción del tratamiento con RISPERDAL® CONSTA®. Cuando RISPERDAL® CONSTA® se inicia en pacientes que ya están recibiendo fluoxetina o paroxetina, se puede considerar una dosis de inicio de 12,5 mg. La eficacia de la dosis de 12,5 mg no ha sido investigada en ensayos clínicos. Los efectos de discontinuación de la terapia concomitante de fluoxetina o paroxetina en la farmacocinética de risperidona y 9-hidroxirisperidona no han sido estudiados (véase PRECAUCIONES – Interacciones Medicamentosas).

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Instrucciones de Uso

RISPERDAL® CONSTA® debe ser reconstituido sólo en el diluyente proporcionado en el envase de dosis, y debe administrarse con la aguja suministrada en el envase de dosis para la administración glútea (aguja de 2 pulgadas) o deltoides (aguja de 1 pulgada). Se requiere de todos los componentes para la administración. No sustituir ninguno de los componentes del envase de dosis. Para asegurarse que se proporcione la dosis propuesta de risperidona, se deben administrar todos los contenidos del vial. La administración de los contenidos parciales puede no proporcionar la dosis propuesta de risperidona. -

Retirar de la heladera el envase de dosis de RISPERDAL® CONSTA® y dejar que alcance la temperatura ambiente antes de la reconstitución.

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2. Abrir la bolsa blister y retirar el Dispositivo de Acceso del Vial sin aguja SmartSite® sosteniendo la tapa lúer blanca. No tocar la punta de perforación fuera del dispositivo de acceso en ningún momento.

3. Colocar el vial sobre una superficie dura. Sostener la base del vial. Orientar el Dispositivo de Acceso SmartSite® en forma vertical de modo que la punta de perforación esté en el centro del tapón de goma del vial. Empujando en forma directa hacia abajo, presionar la punta de perforación del Dispositivo de Acceso SmartSite® a través del centro del tapón de goma del vial hasta que el dispositivo se afirme de manera segura en la parte superior del vial.

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4. Limpiar con un algodón el punto de conexión de la jeringa (círculo azul) del Dispositivo de Acceso SmartSite® con un antiséptico preferido antes de acoplar la jeringa al Dispositivo de Acceso SmartSite®.

5. La jeringa prellenada tiene una tapa blanca que consiste de 2 partes: un aro estriado y una tapa blanda. Para abrir la jeringa, sostenerla por el aro estriado y quitar la tapa blanda (NO RETORCER LA TAPA).

Para todos los pasos de ensamblado de la jeringa, mantener la jeringa sólo por el aro blanco, ubicado en la punta de la jeringa. Tener cuidado de no ajustar en exceso los componentes durante el ensamblado. Las conexiones demasiado ajustadas pueden hacer que se aflojen las partes componentes de la jeringa del cuerpo de la misma.

6. Presionar el extremo de la jeringa en el Dispositivo de Acceso del vial y girar en sentido de las agujas del reloj para asegurar que la jeringa se ajuste con seguridad a la tapa blanca tipo lúer del dispositivo de acceso del vial.

Mientras sostiene el cuello blanco de la jeringa, inserte y presione el extremo de la jeringa en el círculo azul del dispositivo de acceso del vial y gírelo con un movimiento en el

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sentido de las agujas del reloj para asegurar la conexión de la jeringa al dispositivo del acceso del vial (evite girar demasiado).

Sostener el contorno del dispositivo de acceso del vial durante la conexión para evitar que gire.

Mantener la jeringa y el dispositivo de acceso del vial

alineados.

7. Inyectar todos los contenidos de la jeringa que contiene el diluyente dentro del vial.

8. Agitar el vial de forma enérgica manteniendo mientras sostiene la varilla del émbolo hacia abajo con el pulgar durante, al menos, 10 segundos para asegurar una suspensión homogénea. Cuando se mezcla correctamente, la suspensión adquiere un aspecto uniforme, espeso y de color lechoso. Las microesferas serán visibles en el líquido, pero no quedarán microesferas secas.

9. NO ALMACENAR EL VIAL DESPUÉS DE LA RECONSTITUCIÓN O LA SUSPENSIÓN SE PUEDE DEPOSITAR

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10. Invertir el vial completamente y retirar lentamente los contenidos completos de la suspensión del vial en la jeringa.

Desprenda la sección de la etiqueta del vial en la perforación y aplique la etiqueta desprendida a la jeringa para los fines de identificación.

11. Mientras sostiene el cuello blanco de la jeringa, desenroscar la jeringa del dispositivo de acceso del vial. Desechar tanto el vial como el dispositivo de acceso del vial de manera apropiada.

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12. Abrir el envase de la aguja y seleccionar la aguja apropiada. NO tocar la parte de conexión de la aguja, sólo tocar la envoltura transparente de la aguja:

Para inyecciones en la región GLÚTEA, seleccionar la aguja de 2 pulgadas TW de 20G (aguja más larga con cono de color amarillo).

Para la inyección en la región DELTOIDE, seleccionar la aguja de 1 pulgada TW de 20G (aguja más corta con cono de color verde).

13. Mientras sostiene el cuello blanco de la jeringa, sujete la conexión Luer del dispositivo de seguridad Needle-Pro® anaranjado a la jeringa con un movimiento de giro fácil en el sentido de las agujas del reloj.

14. Mientras continua sosteniendo el cuello blanco de la jeringa, tomar la envoltura transparente de la aguja y fijar la aguja firmemente en el dispositivo de seguridad Needle-Pro® anaranjado empujando y girando en el sentido de las agujas del reloj.

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15. LA RESUSPENSIÓN DE RISPERDAL® CONSTA® SERÁ NECESARIA ANTES DE LA ADMINISTRACIÓN YA QUE SE PRODUCIRÁ LA SEDIMENTACIÓN CON EL TIEMPO UNA VEZ QUE EL PRODUCTO SE RECONSTITUYA. RESUSPENDER LAS MICROESFERAS EN LA JERINGA AGITANDO VIGOROSAMENTE.

16. Mientras sostiene el cuello blanco de la jeringa, sacar la aguja transparente de la envoltura en forma recta a la aguja. NO GIRAR la envoltura ya que se pueden soltar las conexiones Luer.

17. Golpee suavemente la jeringa para hacer que suba cualquier burbuja de aire a la parte superior. Sacar el aire en la jeringa presionando la varilla del émbolo mientras sostiene la aguja en posición vertical. Inyectar el contenido completo de la jeringa por vía

intramuscular en el músculo deltoide o glúteo seleccionado del paciente La inyección en la región glútea se debe realizar en el cuadrante superior-externo del área glútea.

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ADVERTENCIA: Para evitar una lesión por el pinchazo con una aguja contaminada:

*No utilice la mano libre para presionar el dispositivo de seguridad Needle-Pro® sobre la aguja.

*no desconecte intencionalmente el dispositivo de seguridad Needle-Pro®

*no intente enderezar la aguja o conectar el dispositivo Needle-Pro® si la aguja está inclinada o dañada.

*no manipule de manera inadecuada el dispositivo de seguridad Needle-Pro® ya que puede hacer sobresalir la aguja del mismo.

18. Después de completar la inyección, presionar la aguja dentro del dispositivo de seguridad Needle-Pro® anaranjadousando una técnica de una sola mano.

Realice una técnica de una sola mano presionando SUAVEMENTE el dispositivo de seguridad Needle-Pro® anaranjado contra la tapa de la mesa u otra superficie dura y plana. A MEDIDA QUE SE PRESIONA EL DISPOSITIVO DE SEGURIDAD NEEDLE-PRO® ANARANJADO, LA AGUJA SE ENGANCHARÁ FIRMEMENTE EN EL DISPOSITIVO DE SEGURIDAD NEEDLE-PRO® ANARANJADO. Confirme visualmente que la aguja esté enganchada completamente en el dispositivo de seguridad Needle-Pro® anaranjado antes

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de desechar. Elimine la aguja de manera adecuada. También deseche la otra aguja (sin usar) proporcionada en el envase de la dosis.

CONTRAINDICACIONES

RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida al producto o cualquiera de sus componentes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Aumento de mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia.

Los pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia en tratamiento con drogas antipsicóticas tienen un mayor riesgo de muerte. RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada a demencia

Eventos adversos cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular, en

pacientes con psicosis relacionada a

demencia:

Los eventos adversos cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios), incluidas las muertes, fueron informados en pacientes (promedio de edad 85 años; rango 73-97) en ensayos de risperidona oral en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia. En ensayos con control de placebo, hubo una incidencia significativamente mayor de eventos adversos cerebrovasculares en pacientes tratados con risperidona oral en comparación con pacientes tratados con placebo. RISPERDAL® CONSTA® no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada a demencia. (Véase recuadro de ADVERTENCIAS).

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM):

Un complejo de síntomas potencialmente fatal conocido como Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) ha sido reportado en asociación con el uso de medicamentos antipsicóticos. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y arritmia cardiaca). Algunos signos adicionales pueden incluir la elevación de la creatinina fosfoquinasa, mioglobulinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.

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La evaluación diagnóstica de los pacientes con este síndrome es complicada. Al llegar a un diagnóstico, es importante excluir los casos donde la presentación clínica incluya tanto a la enfermedad médica seria (por ejemplo, neumonía, infección sistémica, etc.) como los signos o síntomas extrapiramidales (EPS) tratados incorrectamente o sin tratamiento. Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen la toxicidad anticolinérgica central, golpe de calor, fiebre medicamentosa, patología del Sistema Nervioso Central (SNC) primario.

El manejo del SNM deberá incluir: (1) la discontinuación inmediata de los medicamentos antipsicóticos y otros medicamentos que no son esenciales para la terapia concurrente; (2) tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico; y (3) tratamiento de cualquier problema médico serio concomitante para el cual se encuentran disponibles tratamientos específicos. No hay un acuerdo general acerca de los regímenes de tratamiento farmacológicos específicos para el SNM no complicado.

Si un paciente requiere un tratamiento de un medicamento antipsicótico luego de la recuperación del SNM, la reintroducción potencial de la terapia medicinal debe ser cuidadosamente considerada. Al paciente se lo debe monitorear con cuidado dado que se ha informado recurrencias del SNM.

Disquinesia Tardía:

Un síndrome de movimientos disquinéticos, involuntarios y potencialmente irreversibles pueden desarrollarse en pacientes que estén bajo tratamiento con medicamentos antipsicóticos. Aunque la prevalencia del síndrome parece ser mayor en los ancianos, especialmente las mujeres ancianas, es imposible confiar en adelantarse a decir, al comienzo del tratamiento con un antipsicótico, cuáles pacientes tienen posibilidades de desarrollar el síndrome.

Se desconoce si los medicamentos antipsicóticos difieren en su potencial para causar disquinesia tardía.

El riesgo de desarrollar disquinesia tardía y la probabilidad de que se vuelva irreversible se cree que aumenta con la duración del tratamiento y la dosis acumulativa total de los medicamentos antipsicóticos administrados al paciente. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse luego de períodos de tratamiento relativamente breves con dosis bajas, aunque mucho menos comúnmente.

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Se desconoce el tratamiento para casos establecidos de disquinesia tardía, aunque el síndrome puede aliviarse, parcial o completamente, si el tratamiento antipsicótico se retira. Sin embargo, el tratamiento antipsicótico mismo puede ocultar (u ocultar parcialmente) los signos o síntomas del síndrome y de este modo puede enmascarar posiblemente el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que la supresión sintomática tiene en el curso del síndrome a largo plazo.

Dadas estas consideraciones, RISPERDAL® CONSTA® debe prescribirse en una manera que sea la forma más posible de minimizar la aparición de disquinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico debe generalmente estar reservado para los pacientes que sufren de una enfermedad crónica que (1) es conocida por responder a medicamentos antipsicóticos, y (2) para quienes, los tratamientos alternativos igualmente efectivos pero potencialmente menos dañinos no se encuentran disponibles o no son adecuados. En pacientes que no requieran tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más pequeña y la duración de tratamiento más corta que produzca una respuesta clínica satisfactoria. La necesidad de tratamiento continuo debe ser re-evaluada periódicamente.

Si los signos o síntomas de disquinesia tardía aparecen en un paciente tratado con RISPERDAL® CONSTA®, se deberá considerar la discontinuación del tratamiento. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® a pesar de la presencia del síndrome.

Hiperglucemia y Diabetes Mellitus:

En pacientes tratados con antipsicóticos atípicos incluyendo RISPERDAL®, se ha informado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte. La evaluación de la relación entre el uso antipsicótico atípico y las anormalidades de glucosa es complicada por la posibilidad de un mayor riesgo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y una mayor incidencia de diabetes mellitus en la población en general. Dados estos factores de confusión, la relación entre el uso antipsicótico atípico y los episodios adversos relacionados con la diabetes no se comprende completamente. Sin embargo, los estudios epidemiológicos indican un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con hiperglucemia emergente del tratamiento en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Las estimaciones de riesgo precisas para estas reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos no se encuentran disponibles.

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Los pacientes con un diagnóstico de diabetes mellitus establecido que comienzan con antipsicóticos atípicos deben ser monitoreados regularmente en búsqueda de un control de glucosa empeorado. Los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad, antecedentes familiares con diabetes) que están comenzando un tratamiento con antipsicóticos atípicos deben realizarse pruebas de glucosa en sangre en ayunas al comienzo del tratamiento y periódicamente durante el mismo. Todo paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitoreado en búsqueda de síntomas de hiperglucemia incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollen síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben realizarse pruebas de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se resolvió cuando el antipsicótico atípico fue discontinuado; sin embargo, algunos pacientes requirieron una continuidad del tratamiento para la diabetes a pesar de la discontinuación del medicamento que se supone causa el problema.

Hiperprolactinemia:

Al igual que otras drogas que antagonizan los receptores dopamina D2, la risperidona eleva los niveles de prolactina y dicha elevación persiste durante la administración crónica. La risperidona está asociada con niveles más altos de elevación de prolactina que otros agentes antipsicóticos. La hiperprolactinemia puede suprimir la GnRH hipotalámica, produciendo una reducida secreción de la gonadotropina pituitaria. Esto, a su vez, puede inhibir la función reproductiva mediante el deterioro de las esteroidogénesis gonadal tanto en los pacientes del sexo masculino como femenino. Se ha informado galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia en pacientes que recibieron compuestos que elevan la prolactina. La hiperprolactinemia crónica cuando se asocia con hipogonadismo puede conducir a una disminución de la densidad ósea tanto en sujetos del sexo masculino como del sexo femenino.

Los experimentos con cultivos tisulares indican que aproximadamente un tercio de los cánceres de mamas en humanos dependen de prolactina in vitro, un factor de potencial importancia si la prescripción de esas drogas se contempla en un paciente con cáncer de mamas previamente detectado. Se observó un aumento en la glándula pituitaria, glándula mamaria, y neoplasia de células de islotes pancreáticos (adenocarcinomas mamarios, adenomas pituitarios y pancreáticos) en los estudios de carcinogenicidad de risperidona conducidos en ratones y ratas (véase PRECAUCIONES – Carcinogénesis, Mutagénesis,

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Deterioro de la Fertilidad). Ni los estudios clínicos ni los estudios epidemiológicos conducidos hasta la fecha han demostrado una asociación entre la administración crónica de esta clase de drogas y la tumorigénesis en humanos: la evidencia disponible se considera demasiado limitada para ser conclusiva en este momento.

Hipotensión Ortostática:

RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) puede provocar hipotensión ortostática asociada con mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el inicio del período de la titulación de la dosis, probablemente reflejando propiedades antagonistas adrenérgicas α1. En el 0,8% (12/1499 pacientes) de los pacientes tratados con RISPERDAL® CONSTA® se informó síncope en estudios de dosis múltiples. Se debe instruir a los pacientes en intervenciones no farmacológicas que ayudan a reducir la ocurrencia de hipotensión ortostática (por ejemplo, sentarse en el borde de la cama durante varios minutos antes de intentar pararse por la mañana y levantarse lentamente de la posición de sentado).

RISPERDAL® CONSTA® debe ser empleado con especial cuidado 1) en los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio o de enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca o anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que predispondrían a los pacientes a la hipotensión (por ejemplo, deshidratación e hipovolemia y 2) en los pacienes ancianos con deterioro renal o hepático. El monitoreo de signos vitales ortostáticos se debe considerar en dichos pacientes, y se debe considerar una reducción de la dosis si se produce hipotensión. Se ha observado hipotensión clínicamente significativa con el uso concomitante de RISPERDAL® oral y medicación antihipertensiva.

Leucopenia, Neutropenia y Agranulocitosis

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En ensayos clínicos y experiencia post-marketing, se han informado eventos de leucopenia/neutropenia temporalmente relacionados con agentes antipsicóticos, incluyendo risperidona. También se ha informado agranulocitosis (incluyendo casos fatales).

Los posibles factores de riesgo para leucopenia/neutropenia incluyen el recuento bajo preexistente de glóbulos blancos (WBC) y una historia de leucopenia/neutropenia inducida por la droga. Los pacientes con un WBC bajo preexistente o una historia de leucopenia/neutropenia inducida por la droga deben monitorear con frecuencia su recuento

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sanguíneo completo (CBC) durante los primeros pocos meses de terapia y se debe considerar la discontinuación de RISPERDAL® CONSTA® ante el primer signo de una disminución en el WBC en ausencia de otros factores causantes.

Los pacientes con neutropenia deben ser monitoreados cuidadosamente por fiebre u otros síntomas o signos de infección y se tratados rápidamente si se presentan tales síntomas o signos. Los pacientes con neutropenia severa (recuento absoluto de neutrófilos <1000/mm3) deben discontinuar RISPERDAL® CONSTA® y deben tener seguimiento de su WBC hasta la recuperación.

Potencial de Deterioro cognitivo y motor:

La somnolencia fue reportado por un 5% de pacientes tratados con RISPERDAL® CONSTA®, en ensayos de dosis múltiples. Debido a que la risperidona puede alterar el pensamiento, el juicio y las destrezas motoras, los pacientes deben ser advertidos acerca del riesgo de operar maquinarias y/o manejar automóviles hasta que confirmen razonablemente que el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® no los afecta adversamente.

Convulsiones:

Durante los análisis previos a la comercialización, las convulsiones ocurrieron en el 0,3% (5/1499 pacientes) de los pacientes tratados con RISPERDAL® CONSTA®. Por lo tanto, RISPERDAL® CONSTA® debe ser usado con cuidado en pacientes con antecedentes de convulsiones.

Disfagia:

La dismotilidad y aspiración esofágica se han asociado con el uso de drogas antipsicóticas. La neumonía por aspiración es una causa común de morbilidad y mortalidad en los pacientes mayores, en particular aquellos con demencia tipo Alzheimer. RISPERDAL® CONSTA® y otras drogas antipsicóticas deben usarse con cuidado en los pacientes con riesgo de neumonía por aspiración. (Véase recuadro de ADVERTENCIAS y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Priapismo:

Se ha informado priapismo durante la vigilancia post-marketing (ver Reacciones Adversas). El priapismo severo puede requerir una intervención quirúrgica.

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Púrpura trombótica trombocitopénica (TTP):

Se ha reportado un solo caso de púrpura trombótica trombocitopénica en una paciente de 28 años de edad durante el tratamiento con RISPERDAL® oral en un gran ensayo clínico, abierto, de premarketing (aproximadamente 1300 pacientes). Esta paciente experimentó ictericia, fiebre, y hematomas, pero se recuperó mediante tratamiento con plasmaféresis. La relación con el tratamiento con RISPERDAL® se desconoce.

Regulación de la temperatura corporal:

La interrupción de la regulación de la temperatura corporal ha sido atribuida a agentes antipsicóticos. Se ha reportado tanto hipertermia como hipotermia con el uso de RISPERDAL® oral. Se debe tener por lo tanto precaución al indicar RISPERDAL® CONSTA® a pacientes que van a estar expuestos a temperaturas extremas.

Administración:

RISPERDAL® CONSTA® debe ser inyectado en el músculo glúteo, y se debe tener cuidado de evitar la inyección accidental en un vaso sanguíneo. (Véase POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN y REACCIONES ADVERSAS – Informes posteriores a la introducción [oclusión de la arteria retinal])

Efectos antieméticos:

La risperidona demostró poseer efecto antiemético en animales, el cual puede presentarse también en humanos. Este efecto puede encubrir signos y síntomas de sobredosis con ciertas drogas o de afecciones tales como obstrucción intestinal, síndrome de Reye y tumores cerebrales.

Suicidio:

La posibilidad de intento de suicidio es inherente en la esquizofrenia y por lo tanto el tratamiento farmacológico debe acompañarse de una estrecha vigilancia en los pacientes de alto riesgo. RISPERDAL® CONSTA® debe ser administrado por un profesional de la salud (véase POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN); por lo tanto, es improbable el suicidio debido a una sobredosis.

Uso en Pacientes con enfermedades concomitantes:

La experiencia clínica con RISPERDAL® CONSTA® en pacientes con ciertas enfermedades sistemáticas concomitantes es limitada. Se informó que los pacientes con enfermedad de Parkinson o demencia con cuerpos de Lewy que reciben antipsicóticos, incluyendo RISPERDAL® CONSTA®, tienen una mayor sensibilidad a medicaciones antipsicóticas. Se

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ha informado que las manifestaciones de esta sensibilidad aumentada incluyen confusión, embotamiento, inestabilidad postural con frecuentes caídas, síntomas extrapiramidales, y características clínicas consistentes con el síndrome neuroléptico maligno.

Se debe tener precaución al indicar RISPERDAL® CONSTA® a pacientes que padecen enfermedades que pueden alterar el metabolismo o las respuestas hemodinámicas. RISPERDAL® CONSTA® no ha sido evaluado ni empleado durante un período considerable de tiempo en pacientes con historia reciente de infarto de miocardio o enfermedad cardiaca inestable. Los pacientes con diagnóstico de estas afecciones fueron excluidos en los ensayos clínicos durante la evaluación pre-marketing del producto.

El aumento de concentraciones plasmáticas de risperidona y 9-hidroxirisperidona ocurre en pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2) tratados con RISPERDAL® oral; también se observa un aumento en la fracción libre de risperidona en pacientes con deterioro hepático severo. Los pacientes con deterioro renal o hepático con deben ser cuidadosamente titulados con RISPERDAL® oral antes de iniciar el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® a una dosis de 25 mg. Una dosis inicial inferior de 12,5 mg puede ser apropiada cuando los factores clínicos aseguran ajustes de dosis, tal como en pacientes con deterioro renal o hepático (véase PRECAUCIONES - Uso en Pacientes con Enfermedad Concomitante y POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN – Dosis en Poblaciones Especiales)

Osteodistrofia y Tumores en Animales:

RISPERDAL® CONSTA® produjo osteodistrofia en ratas macho y hembras en un estudio de toxicidad de un año de duración y un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración con una dosis de 40 mg/kg administrada IM cada 2 semanas.

RISPERDAL® CONSTA® produjo tumores tubulares renales (adenoma, adenocarcinoma) y feocromocitomas adrenomedulares en ratas macho en el estudio de carcinogenicidad de 2 años con una dosis de 40 mg/kg administrada IM cada 2 semanas. Además, RISPERDAL® CONSTA® produjo un aumento en un marcador de proliferación celular en el tejido renal en machos en el estudio de toxicidad de 1 año y en machos con tumor renal en el estudio de carcinogenicidad de 2 años con una dosis de 40 mg/kg administrada IM cada 2 semanas (la proliferación celular no fue medida con la dosis baja o en hembras en ningún estudio). La dosis efectiva para la osteodistrofia y los hallazgos de tumor es 8 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD, maximum recommended human dose) IM (50 mg) sobre

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una base de mg/m2 y está asociada con una exposición plasmática (AUC) de 2 veces la exposición plasmática (AUC) en la dosis humana máxima recomendada IM. La dosis sin efecto para estos hallazgos fue 5 mg/kg (igual a la dosis humana máxima recomendada IM sobre una base de mg/m2). La exposición plasmática (AUC) con la dosis sin efecto fue un tercio la exposición plasmática esperada (AUC) con la dosis humana máxima recomendada IM.

Ni los tumores renales ni los adrenales, ni la osteodistrofia, fueron observados en estudios de risperidona administrada por vía oral. No se observó osteodistrofia en perros con dosis de hasta 14 veces (en base a la AUC) la dosis humana máxima recomendada IM en un estudio de toxicidad de 1 año de duración.

Los tumores renales tubulares y adrenomedulares en ratas macho y otros hallazgos de tumor se describen con más detalles bajo ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Carcinogenicidad, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad.

Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en seres humanos. Monitoreo: Pruebas de Laboratorio

No se recomienda ninguna prueba de laboratorio específica

INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES

Se les advirtió a los médicos discutir los siguientes temas con los pacientes a quienes prescriben RISPERDAL® CONSTA®.

Hipotensión ortostática:

Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de hipotensión ortostática y se los debe instruir en intervenciones no farmacológicas que ayudan a reducir la ocurrencia de hipotensión ortostática (por ejemplo, sentarse en el borde de la cama durante varios minutos antes de intentar pararse por la mañana y levantarse lentamente de la posición de sentado). [Ver Advertencias y Precauciones]

Interferencia con el funcionamiento motor y cognitivo:

Debido a que RISPERDAL® CONSTA® tiene el potencial de alterar el pensamiento, el juicio y las destrezas motoras, los pacientes deben ser advertidos acerca del riesgo de operar maquinarias y/o manejar automóviles hasta que confirmen que el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® no los afecta adversamente. [Ver Advertencias y Precauciones]

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Se debe advertir a las pacientes de notificar a su médico si quedan embarazadas o intentan quedar embarazadas durante la terapia y por al menos 12 semanas después de la última inyección de RISPERDAL® CONSTA®. [Ver Uso en Poblaciones Específicas]

Lactancia:

Se debe advertir a las pacientes de no amamantar a un lactante durante el tratamiento y por al menos 12 semanas después de la última inyección de RISPERDAL® CONSTA®. [Ver

Uso en Poblaciones Específicas]

Medicación Concomitante:

Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos si están tomando o planean tomar, cualquier medicamento de venta libre o de venta bajo receta, ya que hay un potencial de interacciones [ver Interacciones Medicamentosas].

Alcohol:

Se debe aconsejar a los pacientes que eviten tomar alcohol durante el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® [ver Interacciones Medicamentosas].

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Las interacciones de RISPERDAL® CONSTA® y otras drogas no han sido evaluadas en forma sistemática en seres humanos. Los datos de interacciones medicamentosas proporcionados en esta sección se basan en estudios con RISPERDAL® oral.

Drogas de acción central y Alcohol

Dados los efectos primarios de la risperidona sobre el SNC, se utilizará con precaución cuando se combine RISPERDAL® CONSTA® con otros fármacos de acción central o alcohol. Drogas con Efectos Hipotensivos

Debido a su potencial de inducir hipotensión, RISPERDAL® CONSTA® puede aumentar los efectos hipotensivos de otros agentes terapéuticos con este potencial.

Levodopa y otros agonistas de la dopamina

RISPERDAL® CONSTA® puede antagonizar el efecto de la levodopa y otros agonistas de la dopamina.

Amitriptilina

La amitriptilina en administración concomitante con RISPERDAL® oral, no afecto la farmacocinética de risperidona y 9-hidroxirisperidona

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Cimetidina y ranitidina

Aumentaron la biodisponibilidad de la risperidona en un 64% y 26%, respectivamente. Sin embargo, la cimetidina no afectó el AUC del grupo funcional activo, mientras que la ranitidina aumentó el AUC del grupo funcional activo en un 20%.

Clozapina

La administración crónica de clozapina con risperidona puede disminuir la depuración de risperidona.

Litio

Las dosis orales repetidas de risperidona (3 mg dos veces por día) no afectó la exposición (AUC) o las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de litio (n=13).

Valproato:

Las dosis orales repetidas de risperidona (4 mg una vez por día) no afectaron las concentraciones plasmáticas promedio o pre-dosis y exposición (AUC) de valproato (1000 mg/día en tres dosis divididas) en comparación con placebo (n=21). Sin embargo, hubo un aumento del 20% en la concentración plasmática máxima de valproato (Cmax) después de la administración concomitante de RISPERDAL® oral.

Digoxina:

RISPERDAL® (0,25 mg dos veces por día) no mostró un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de digoxina.

Topiramato

RISPERDAL® oral administrado en dosis desde 1-6 mg/día concomitantemente con topiramato 400 mg/día dio como resultado un 23% de disminución en la Cmax de risperidona y en un 33% de disminución en el AUC 0-12 horas en estado de equilibrio. Se observaron reducciones mínimas en la exposición a risperidona y 9-hidroxirisperidona combinadas, y ningún cambio para la 9-hidroxirisperidona. Es improbable que esta interacción sea de significancia clínica. No hubo un efecto clínicamente relevante de RISPERDAL® oral sobre la farmacocinética de topiramato.

Drogas que inhiben al CYP 2D6 y otras isoenzimas CYP:

La risperidona es metabolizada a 9-hidroxirisperidona por CYP 2D6, una enzima que es polimórfica en la población y que puede ser inhibida por una variedad de psicotrópicos y otras drogas (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS). Las interacciones medicamentosas, que reducen el metabolismo de risperidona a 9-hidroxirisperidona,

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podrían aumentar las concentraciones plasmáticas de risperidona y disminuir las concentraciones de la 9-hidroxirisperidona. Análisis de estudios de clínicos realizados en un número modesto de metabolizadores pobres (n ≅ 70) no sugieren que los metabolizadores pobres y extensivos tuvieran diferentes porcentajes de efectos adversos. No se han realizado comparaciones de eficacia en los dos grupos.

Los estudios in vitro mostraron que las drogas metabolizadas por las isoenzimas CYP, incluyendo 1A1, 1A2, 2C9, 2C19, y 3A4, son sólo inhibidores débiles del metabolismo de risperidona.

Fluoxetina y Paroxetina:

La fluoxetina (20 mg una vez por día) y la paroxetina (3 mg una vez por día) han demostrado aumentar la concentración plasmática de risperidona de 2,5 a 2,8 veces y de 3 a 9 veces, respectivamente. La fluoxetina no afectó la concentración plasmática de la 9-hidroxirisperidona. La paroxetina disminuyó la concentración de 9-hidroxirisperidona en aproximadamente un 10%. Cuando se inicia o se discontinúa ya sea fluoxetina o paroxetina concomitante, el médico debe re-evaluar la dosis de RISPERDAL® CONSTA®. Cuando se considera el inicio de fluoxetina o paroxetina, los pacientes pueden ser administrados con una dosis más baja de RISPERDAL® CONSTA® entre 2 a 4 semanas antes la discontinuación planificada de fluoxetina o paroxetina para ajustar el aumento esperado en las concentraciones plasmáticas de risperidona. Cuando se inicia fluoxetina o paroxetina en pacientes tratados con la dosis recomendada de 25 mg de RISPERDAL® CONSTA®, se recomienda continuar el tratamiento con la dosis de 25 mg a menos que en la opinión clínica se necesite disminuir la dosis de RISPERDAL® CONSTA® a 12,5 mg o se necesite la interrupción del tratamiento con RISPERDAL® CONSTA®. Cuando RISPERDAL® CONSTA® se inicia en pacientes que ya están recibiendo fluoxetina o paroxetina, se puede considerar una dosis de inicio de 12,5 mg. La eficacia de la dosis de 12,5 mg no ha sido investigada en ensayos clínicos. (Véase además POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN). Los efectos de discontinuación de la terapia concomitante de fluoxetina o paroxetina en la farmacocinética de risperidona y 9-hidroxirisperidona no han sido estudiados.

Eritromicina.

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Carbamazepina y otros inductores de la enzima CYP 3A4:

La co-administración de carbamazepina con RISPERDAL® oral disminuyeron las concentraciones plasmáticas de risperidona y, 9-hidroxirisperidona, disminuyeron en aproximadamente un 50%. Las concentraciones plasmáticas de carbamazepina no parecieron estar afectadas. La co-administración de inductores enzimáticos conocidos (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, y fenobarbital) con risperidona puede causar disminuciones similares en las concentraciones plasmáticas combinadas de risperidona y 9-hidroxirisperidona, que podría conducir a una disminución en la eficacia del tratamiento de RISPERDAL® CONSTA®. En el inicio de la terapia con carbamazepina u otros inductores conocidos de la enzima hepática CYP 3A4, los pacientes deben ser estrechamente monitoreados durante las primeras 4-8 semanas, debido a que la dosis de RISPERDAL® CONSTA® puede requerir ajustes. Se puede considerar un aumento de la dosis, o más RISPERDAL® oral. Con la discontinuación de carbamazepina u otros inductores de la enzima hepática CYP 3A4, la dosis de RISPERDAL® CONSTA® debe ser re-evaluada y, si fuera necesario, disminuida. Los pacientes pueden ser administrados con una dosis más baja de RISPERDAL® CONSTA® entre 2 a 4 semanas antes la discontinuación planificada de carbamazepina u otros inductores de la enzima hepática CYP 3A4 para ajustar el aumento esperado en las concentraciones plasmáticas de risperidona más 9-hidroxirisperidona. Para pacientes tratados con la dosis recomendada de 25 mg de RISPERDAL® CONSTA® y que discontinuaron la carbamazepina u otros inductores de la enzima CYP 3A4, se recomienda continuar el tratamiento con la dosis de 25 mg a menos que en la opinión clínica se necesite disminuir la dosis de RISPERDAL® CONSTA® a 12,5 mg o se necesite la interrupción del tratamiento con RISPERDAL® CONSTA®. La eficacia de la dosis de 12,5 mg no ha sido investigada en ensayos clínicos. (Véase también POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN).

Drogas metabolizadas por CYP 2D6:

Los estudios in vitro indican que la risperidona es un inhibidor relativamente débil de CYP 2D6. Por lo tanto, no se espera que RISPERDAL® CONSTA® inhiba sustancialmente la depuración de drogas que son metabolizadas por la vía enzimática. En los estudios de interacción medicamentosa, la risperidona oral no afectó significativamente la farmacocinética de donepezil y galantamina, que son metabolizadas por CYP 2D6.

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