Dr. Antonio Pérez Aytés

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Valencia

Sábado 13 Febrero 2015

AVANCES en GENETICA y DISMORFOLOGIA PEDIATRICA

“20 años después”:

Que hacíamos, donde estamos y hacia donde vamos

Dr. Antonio Pérez Aytés

Unidad de Dismorfología y Genética Reproductiva

Hospital Universitario y Politecnico La Fe

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CARIOTIPO “convencional” nos permitía diagnosticar las grandes anomalías cromosómicas:

- Trisomia 21 (s. Down).

- Trisomía 18 (s. Edwards).

- Trisomía 13 (s. Patau).

- Otras menos frecuentes

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delecion 5p- (monosomia parcial 5p)

Síndrome “Cri du chat” (síndrome del “maullido de gato”)

5

Cromosoma 5 en cariotipo baja resolucion

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Cariotipo

Relativamente poca resolución

(5Mb-10Mb como máximo)

Laborioso y prolongado en el

tiempo (15-30 dias), ya que

necesita cultivo celular

Perdidas o ganancias de material

genómico < 5-10 Mb

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SÍNDROME DE LA MICRODELECION 22Q11

(DIGEORGE-VELOCARDIOFACIAL)

Deleción submicroscópica en 22q11 (detectable por FISH

– Síndrome de microdelecion mas

frecuente (1/5.000 – 1/6.000

nacidos vivos)

– Delecion 3 Mb

– Cardiopatía congénita suele dominar

el fenotipo (70-80 %). En general de

tipo conotruncal

– Hasta un 16% pueden presentarse

como retraso en los hitos del

desarrollo

– Otras anomalías asociadas:

• Hipoparatiroidismo

• Malformaciones renales • Talla baja

• Déficit linfocitos T

(10)

Microdelecion 22q11

(11)

S. de WILLIAMS-BEUREN

Microdelecion 7q11.23

-

Anomalías cardíacas frecuentes (75%) y en

general específicas (estenosis aórtica

supravalvular)

- Pueden acudir a la consulta del pediatra con

retraso en el desarrollo como manifestación

principal

- Deleción submicroscópica:

- 1.55 Mb (95% casos)

- 1.84 Mb (5% “ )

Del 7q11.2 7

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S. de WILLIAMS-BEUREN

Microdelecion 7q11.23

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Array CGH

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Array CGH

(Hibridación Genómica Comparada)

-

Analiza el genoma completo (o parcial) en

búsqueda de ganancia o pérdida de

material genético (análisis cuantitativo).

Variación en número de copias (CNVs)

- Dos semanas de duración (tres máximo)

- Más sensible que el cariotipo. Resolución

de hasta 600Kb (plataformas comerciales).

Diferentes resoluciones a petición del

cliente.

- Niños con malformaciones y/o retraso

mental y/o autismo: Aumenta nivel

diagnosticos

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Ganancia 2q37

(Microduplicacion 2q37)

Perdida 15q26 (Delecion 15q26)

(16)
(17)

Alejandro

18 semana gestación: Pliegue nucal aumentado.

Aminocentesis. Cariotipo fetal 46, XY (normal)

21 sem: ECO fetal no identifican bien genitales

masculinos

Discordancia sexo cromosómico-sexo ecografico

26 sem: ECO fetal hipospadias severo + asimetría

craneal

Parto 40 semana (9-12-2002)

Eutocico. RN con peso: 4.220 gr Apgar 8/10.

Hipotonía y anomalías dismorficas.

Traslado a S.Neonatología Hospital La Fe

I:1 I:2

II:1 II:2

31 29

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Alejandro

• Deformidad craneal: Frontal prominente y asimétrico.

Fontanela anterior muy pequeña (1x1 cm).

• Cuello corto, con pterigium colli y piel redundante en

nuca

• Orejas displasicas, de implantación baja

• Ojos hundidos

• Puente nasal corto

• Micrognatia

• GENITALES AMBIGUOS

• Sindactilia cutánea falanges proximales 2º-3º dedo pies

• ECOcardio: CIV + Ductus persistente

• TAC: Hipoplasia cuerpo calloso. Ventriculos cerebrales

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Alejandro

Cariotipo (750 bandas): 46, XY (Normal) Seguimiento multidisciplinar: - Dismorfología/Genetica Clínica - Endocrinología - Neuropediatría - Urología - Traumatología - Rehabilitación - Maxilo-Facial

7-Dehidrocolesterol (Smith-Lemli.Opitz): Negativo

Hiperplasia suprarrenal congénita (def 21.Hidroxilasa, otros …) Negativo

Desmosterolosis: Negativo Sindrome CHILD: “

Otros … (Hasta 87 síndromes diferentes se valoraron)

11 años edad

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•nature.com hom epage

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LoginCar t 21: 602-612 (June 2013)

The 2q37-deletion syndrome: an update of the clinical spectrum including overweight, brachydactyly and behavioural features in 14 new patients

Camille Leroy, Emilie Landais, Sylvain Briault, Albert David, Olivier Tassy, Nicolas Gruchy, Bruno Delobel, Marie-José Grégoire, Bruno Leheup, Laurence Taine, Didier Lacombe, Marie-Ange Delrue, Annick Toutain, Agathe Paubel, Francine Mugneret, Christel Thauvin-Robinet, Stéphanie Arpin, Cedric Le Caignec, Philippe Jonveaux, Mylène Beri, Nathalie Leporrier, Jacques Motte, Caroline Fiquet, Olivier Brichet, Monique Mozelle-Nivoix, Pascal Sabouraud, Nathalie Golovkine, Nathalie Bednarek, Dominique Gaillard and Martine Doco-Fenzy

- Collaboration Association of French Language Cytogeneticists - facial dysmorphism (13/14)

- brachydactyly (10/14)

- behavioural problems, autism or autism spectrum disorders of varying severity - overweight or obesity.

- The deletions in these 14 new patients measured from 2.6 to 8.8 Mb

- Among the candidate genes identified, we focus on the roles of PRLH, PER2, TWIST2, CAPN10, KIF1A, FARP2, D2HGDH and PDCD1.

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15-20% diagnosticos con array-CGH frente a

3% diagnosticos (excluido Down) Cariotipo convencional

33 estudios, 21.698 pacientes con:

- (MCA) Anomalias congénitas multiples

- (DD/ID) Deficit intelectual

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DELECION Fenotipo caracteristico asociado a DUPLICACION en la misma zona

1p36 No descrito (ND)

2p16 ND

2q22.3 (s. Mowat-Wilson)

*Causados por delecion 15-20% casos (resto mutaciones puntuales en gen ZEB2)

ND

2q23.1 ND

3q29 duplicacion 3q29

4p16.3 (síndrome Wolf-Hirschhorn) Duplicacion 4p16.3 (pocos casos descritos)

5p15.2 (s. Cri du Chat) ND)

7q11.23 (s. Williams) Duplicación 7q11

8q24.11 (s. Langer-Giedion o Tricorinofalangico 2) ND

9q22.3 ND

9q34.3 (s. Kleefstra) Dudoso (Pocos casos descritos)

15q11.2 (s. Prader-Willi/Angelman)

*Causados por delecion 70-80% casos (Resto diagnosticables por test metilación y otros metodos)

duplicación 15q11

15q24 Dudoso (Solo un caso publicado)

16p13.3 (s. Rubinstein-Taybi)

*Solo producidos por delecion 10-15% casos (resto por mutaciones puntuales en gen CREBBP o gen EP300)

duplicacion 16p13.3

17p11.2 (Smith-Magenis) duplicacion 17p11.2 (s. Potocki-Lupski)

17p13.3 (s. Miller-Dieker) Duplicacion 17p13.3

17q21.31 (s Koolen-deVries) duplicacion 17q21

18q21.2 (s. Pitt-Hopkins)

*Causados por delecion 30% casos (resto mutaciones puntuales en gen TCF4)

ND

22q11 (sindrome microdelecion 22q11 ó DiGeorge-VeloCardioFacial) duplicacion 22q11 (Fenotipo mas leve que delecion)

22q13 (síndrome Phelan-McDermid) Dudoso (Pocos casos descritos)

Xq28 (s. Rett)

*Causados por delecion 7-8% casos (resto mutaciones puntuales en gen MECP2)

duplicacion Xq28

Principales síndromes de microdelecion o microduplicación con fenotipo bien definido, diagnosticables por CGH-array,

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Tecnicas de genética molecular

Secuenciacion SANGER (1977)

(25)

Síndrome de Noonan

- Cardiopatia congentia (Est. valvular pulmonar)

- Talla baja

- Linfedema

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Síndrome Cornelia de Lange

• Retraso crecimiento

• Craneofacial característico

• Extremidades: Manos/pies pequeños. Oligodactilia. Defectos reduccion

• Hirsutismo

• Cardiopatía congénita

• HIPOACUSIA 100% (Severa 50%)

• Retraso mental variable (CI:30-86) 80% casos <60

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Tecnicas de secuenciación de nueva generación

(28)

Estudio del exoma completo

con tecnicas NGS

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NGS

Cariotipo

(30)

David

(F.Nac: 09-06-2005)

7 meses

2ª gestación padres jóvenes

Una hermana 2 años sana A termino Peso: 3.250 Apgar 9/10 - Hipotonia - Blefarofimosis - Epicanto - Frontal amplio

- Flitrum largo y borrado

- Labio superior fino e

inferior grueso - Dedos en “huso”

- Enf metabolicas: Normal

- ECO cerebral/renal: Normal

- RNM cerebral: No malformaciones

- Cariotipo: 46, XY (Normal)

- Estudio microdeleciones mas frecuentes (MLPA): Normal

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- Retraso en desarrollo

- Deficit intelectual moderado

(Mayor afectación en lenguaje expresivo)

- Va a Colegio educación especial

David

(F.Nac: 09-06-2005)

9 años y medio

Estudio secuenciación masiva con paneles de genes asociados a trastornos del neurodesarrollo (>30

genes)

Mutacion en gen RPS6KA3

Diagnostico:

síndrome Coffin-Lowry

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FIBROSIS QUISTICA

• Enfermedad genética con mayor incidencia en la práctica pediátrica (1/4.200

nacidos vivos)

• Pronóstico ha mejorado pero sigue teniendo importantes consecuencias sobre la

salud de los afectados

• Terapias están dirigidas fundamentalmente a obtener una buena nutrición y medidas

preventivas para las infecciones pulmonares y tratamiento de las mismas cuando se producen.

La mutación G551D-CFTR los canales de CFTR no se abren haciendo imposible el

trasporte trasmembrana (Mutacion “gating”)

• Recientemente se ha sintetizado el VX-770, un compuesto químico que se ha

demostrado capaz de facilitar la apertura de los canales G551D-CFTr facilitando de esa manera el flujo de cloro y bicarbonato a través de la membrana celular

(33)
(34)

- Estudio multicentrico doble ciego administrando un compuesto oral

de VX-770 de síntesis a pacientes FQ adultos, con al menos un alelo

con la mutacion G551D-CFTr.

-

Mejoría significativa en la concentración de cloro en sudor y en las

pruebas

de función pulmonar en los pacientes que recibieron VX-770 respecto

a los

que recibieron placebo.

-

Estos beneficios se observaron de manera inmediata en pacientes

que

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Estrategia Nacional Enf RARAS en la C.Valenciana

Detección precoz:

Cribado Neonatal

Cribado metabolopatías Cribado Hipoacusias

Hipotiroidismo

Anemia celulas falciformes Fenilcetonuria

Fibrosis quística (FQ) Acidemia glutarica 1

Deficit AcilCoA deshidrogenasa cadena media (MCADD) “ “ “ larga (LCHADD)

48 hs (Maternidad)

Otoemisiones acústicas (OEA)

48 hs (Maternidad) ó citacion posterior

Hospital La Fe

Cribado cardiopatías congénitas

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CRIBADO NEONATAL

METODOLOGÍA ACTUAL

Prueba de cribado (Deteccion metabolito)

Confirmacion del diagnostico

(Diagnostico clínico: Diversas pruebas diagnosticas)

Diagnostico defecto enzimático especifico

(Laboratorios especializados)

Diagnostico genético

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NGS-NSP

New Generation Sequencing - Newborn Screening Program

Prueba de cribado: Diagnostico genético

(Con técnicas de secuenciación masiva tiene ya preparado un panel de

111 genes de enfermedades incluidas e incluibles en cribado neonatal)

Confirmacion del diagnostico

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Detección precoz:

Cribado Neonatal

Isohelix DNA Buccal Swabs

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Solicitud analisis genéticos en Pediatría

Polimalformado y/o Deficit intelectual y/o Autismo

CON Diagnostico clínico claro

CGH-array

Down (Tris 21) Turner (X0) Edwards (Tris 18) Otros … Microdel 22q11 Williams (7q11) Otros … Sindrome monogenico: - Noonan (PTPN11, otros) - C.Lange (NIPBL, otros)

SIN Diagnostico clínico claro

CARIOTIPO

MLPA

- Rastreo mutaciones

gen concreto

- Panel secuenciación masiva ?

Figure

Actualización...

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