Introducción
Dentro del síndrome diabético, caracterizado por la presencia de hiperglucemia, se han venido estableciendo a lo largo del tiempo diversas clasificaciones.
En relación con el empleo de insulina se utiliza inicial-mente una clasificación terapéutica que abarca los conceptos de diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) y de dia-betes mellitus no insulinodependiente (DMNID), según se precise o no de su administración para evitar la aparición de cetoacidosis y/o muerte del paciente1. Más adelante se
intro-duce una clasificación etiopatogénica, en relación con la cau-salidad del proceso, agrupándose la mayoría de los pacientes en las denominadas diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y diabe-tes mellitus tipo 2 (DM2)2. La primera de ellas se
caracteri-za por la existencia de una falta de secreción insulínica y en la génesis de la DM2 intervienen una disminución de la sen-sibilidad periférica a la acción de la insulina y de su secreción. Los términos DMID y DM1 no son totalmente homolo-gables, ya que el concepto de DMID puede extenderse en stido amplio no sólo a la DM1 sino a diabetes secundaria a en-docrinopatías (Cushing, hipertiroidismo, etc.), a algunos tipos de diabetes tipo MODY (maturity diabetes onset young) y a la dia-betes gestacional que pueden requerir ocasionalmente de la ad-ministración de insulina para su control (en realidad se trataría de “diabetes insulinorequirentes” no de genuinas “diabetes in-sulino-dependientes”)2. En sentido contrario, la DM1
–duran-te la fase de “luna de miel” o de remisión– y la diabe–duran-tes tipo LADA (latent autoimmune diabetes adult) en sus fases iniciales no van a precisar de insulinoterapia3.
Vamos a referirnos a continuación a la consideración de diferentes aspectos de la DM1.
Tipos de DM1
Bajo el denominador común de un defecto en la secreción de insulina por destrucción de la célula beta, la ADA (1997)2y la
WHO (1998)4admiten la existencia de dos tipos de DM1: tipo
1a –DM1a– (autoinmune) y tipo 1b –DM1b– (idiopática).
ACTUALIZACIÓN
Diabetes mellitus
tipo 1. Historia
natural y
manifestaciones
clínicas
L.F. Pallardo Sánchez Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario La Paz.Universidad Autónoma. Madrid
PUNTOS CLAVE
Clasificación. Dentro de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) se distinguen dos tipos fundamentales como son la DM tipo 1a de origen autoinmune, que comprende en población caucásica la práctica totalidad de la misma, y la DM tipo 1b de carácter idiopático.
Epidemiología.La incidencia varía según la etnia estudiada, alcanzando en nuestro país cifras de 9-14,9 por 100.000 habitantes/año. Presenta una herencia poligénica y multifactorial.
Etiopatogenia. Por lo que respecta a la DM1a, sobre una base de susceptibilidad genética (HLA, polimorfismos gen insulina, etc.) inciden factores ambientales aún no bien definidos (virus, tóxicos, proteínas de la leche...) que desencadenan una respuesta autoinmune con destrucción de la célula beta.
Historia natural.En su historia natural podemos reconocer varios estadios: prediabetes, comienzo clínico, fase de remisión y diabetes establecida. Manifestaciones clínicas. Desde un punto de vista clínico la DM1 puede permanecer asintomática o manifestarse por sintomatología cardinal (poliuria, polidipsia, polifagia, astenia), complicaciones metabólicas agudas (cetoacidosis o hipoglucemia), complicaciones crónicas (neuropatía, nefropatía, retinopatía y
aterosclerosis) o afectación de otros órganos o sistemas (piel, aparato, locomotor, aparato digestivo...).
DM infanto-juvenil y tipo LADA. Por sus
peculiaridades clínicas es preciso hacer mención de la diabetes infanto-juvenil y de la diabetes del adulto tipo LADA (latent autoimmune diabetes
adult), entidad esta última que viene a designar
una diabetes tipo 1 de evolución lenta, con manifestación inicial en la edad adulta.
DM1a (autoinmune)
Es el tipo más frecuente de DM1 (90% de casos), siendo la lesión de la célula beta mediada por un mecanismo autoin-mune con intervención de las células T (CD8) y presencia de una infiltración insular de macrófagos y linfocitos T (“insu-litis”), junto con la existencia de autoanticuerpos dirigi-dos frente a las células de los islotes pancreáticos o “anticé-lulas de los islotes” (ICA), autoanticuerpos antiinsulina (AAI), autoanticuerpos antidecarboxylasa del ácido glutámico (GADA65) y autoanticuerpos antitirosina fosfatasa o ICA-512.
Existe una susceptibilidad genética5, centrada en
deter-minados haplotipos a nivel del cromosoma 6 (HLA-DRB1*03. DQ2 y HLA-DRB1*04.DQ8) y en la existencia de polimor-fismos específicos del gen DQB1 (ausencia de aminoácido aspártico en el residuo 57 de la cadena β del antígeno clase II de la molécula DQ) o del gen DQA (presencia de arginina en el residuo 52 de la correspondiente cadena DQα). Se ha dis-cutido también la presencia de susceptibilidad a nivel de de-terminados polimorfismos del gen de la insulina (cromoso-ma 11p15) o de otros loci. Sobre esta base genética actuarían determinados agentes desencadenantes del trastorno meta-bólico, tales como virus, tóxicos o factores dietéticos.
Esta diabetes autoinmune, con propensión al desarrollo de cetoacidosis, se manifiesta con preferencia antes de los 30 años, especialmente en infancia y adolescencia. En un deter-minado porcentaje de casos puede desarrollarse de manera silente (con características iniciales similares a la DM2) y presentarse en la edad adulta como una verdadera diabetes insulinodependiente. Se trataría de la denominada diabetes tipo LADA6.
DM1b (idiopática)
Presenta características parecidas a la DM1a, es de meca-nismo patogénico desconocido y no se detectan autoanti-cuerpos antiislotes2. Tiene tendencia a la cetosis y muestra
grados fluctuantes de insulinopenia. Tiene un fuerte compo-nente hereditario y es más frecuente en poblaciones africanas y asiáticas. En Europa puede llegar a constituir hasta el 10% del total de la DM1, y en Japón se han referido cifras de has-ta un 40%3.
Una publicación japonesa reciente7describe un posible
ter-cer tipo (tipo 1c), configurado por un comienzo explosivo (4-5 días), con cetoacidosis, glucemia muy elevada, HbA1c normal o discretamente elevada y ausencia de autoanticuerpos.
Aspectos epidemiológicos de la DM1
La DM1 comporta un 10% del total de la diabetes, su pre-valencia es del 0,5%-1% y no existe por lo general diferen-cia aprediferen-ciable de sexo, si bien en poblaciones de alto riesgo parece hallarse un exceso a favor del sexo masculino, y a la inversa en poblaciones de bajo riesgo. Presenta su mayor pico de incidencia entre los 10-14 años (ligeramente más precoz en niñas), si bien en los últimos años se ha
confirma-do una tendencia a aparición más temprana (menores de 5 años)3,8,9. La incidencia anual en sujetos menores de 14 años
oscila entre 0,1/100.000 habitantes/año en China y Vene-zuela y 36,8/100.000 y 48,5/100.000 habitantes/año en Cer-deña y Finlandia respectivamente. En España, la incidencia ha alcanzado cifras de 9 a 14,9 por 100.000 habitantes/año10.
Con respecto a la posible existencia en Europa de un gra-diente norte-sur por lo que a la misma respecta es algo pues-to hoy en tela de juicio. En poblaciones multiétnicas (USA) se han encontrado diferencias raciales, con valores más ele-vados en población caucásica no hispana frente a hispana y afroamericana. El incremento de incidencia anual de DM1 en un 3%, unido al hecho de que su concordancia en geme-los monocigóticos es sólo de un 30%-50%, habla de la im-portancia de los factores ambientales en su génesis. Existe un predominio de aparición estacional, y es más baja su mani-festación en los meses cálidos, si bien éste es un aspecto que precisa de nuevas confirmaciones.
La mitad de los diabéticos tipo 1 son diagnosticados des-pués de los 15 años, correspondiendo la DM1 a un 90% del total de los casos de diabetes diagnosticados antes de los 30 años. La diabetes tipo LADA –variedad de DM1– viene a co-rresponder hasta un 10% de las diabetes, consideradas ini-cialmente como DM211.
La herencia de la DM1 parece seguir un patrón poligé-nico y multifactorial.
A pesar de la susceptibilidad genética sólo un 10% de DM1 ocurren en familias8, y la mayor parte es de aparición
esporádi-ca, si bien en muchos de estos casos puede existir un familiar afectado de segundo o tercer grado. En DM1 menores de 25 años, el riesgo de padecer diabetes es: padres (2,2%), hermanos (6,9%), hijos (5,6%), hermanos HLA-idénticos (15,5%), her-manos HLA haploidénticos (4,9%), herher-manos HLA no idénti-cos (1,2%) y gemelos idéntiidénti-cos (25%-50%)12, al tiempo que en
la población general esta cifra es de un 0,4%-0,5%. En cuanto a la participación de factores ambientales en el desarrollo de la DM1, que actuarían como promotores, iniciadores o potencia-dores del mecanismo autoinmunitario se ha esbozado la in-fluencia de infecciones víricas (rubéola, Cosackie, rheovirus, en-terovirus...), proteínas de la leche (caseína) o del trigo, factores tóxicos (nitrosamina), déficit de oligoelementos (zinc) o de vi-tamina D8, etc.
Existe en la actualidad especial interés en el estudio del papel que la baja frecuencia de lactancia materna y la exposi-ción en la lactancia artificial a las proteínas de la leche de vaca (caseína) puedan tener sobre el desarrollo de la diabetes tipo 1, en relación con una posible identidad antigénica en-tre la célula beta pancreática y proteínas de la leche vacuna. Los estudios epidemiológicos llevados a cabo en Finlandia muestran resultados no concluyentes, y está en fase de desa-rrollo un estudio internacional de intervención dietética (TRIGR)13con objeto de aclarar esta hipótesis. Se ha
descri-to asimismo el papel favorecedor de la edad materna elevada en la génesis del trastorno diabético, así como la circunstan-cia de que los sujetos que desarrollan DM1 son más altos y ganan más peso durante la infancia9.
La mortalidad en la DM13ha disminuido de manera
evi-dente tras la instauración de la insulinoterapia. Se encuentra en relación con complicaciones agudas (cetoacidosis) y
cró-nicas (nefropatía, patología cardiovascular). En la actualidad parece existir un franco descenso en países desarrollados, en dependencia posiblemente con un mejor pronóstico de la ne-fropatía (control glucémico y de tensión arterial). No obs-tante, la DM1 aún representa un riesgo de mortalidad 2-10 veces superior antes de los 40 años en países desarrollados; al tiempo que en pueblos en fase de desarrollo es más frecuen-te la mortalidad, especialmenfrecuen-te a los pocos años del diag-nóstico.
Historia natural de la DM1
Por lo que respecta a la diabetes autoinmune (tipo 1a), en la figura 1 y tabla 1 se expresan esquemáticamente las fases evo-lutivas que configuran su desarrollo8,14-16.
Fase prediabética o preclínica
Sobre una base de susceptibilidad genética antes reseñada (IDDM1 o HLA cromosoma 6p21.3, IDDM2 cromosoma 11p15.5, etc.) incide un factor ambiental (virus, dieta, tóxi-co...) que condiciona un proceso autoinmune que se pone de manifiesto por la presencia plasmática de autoanticuerpos: IAA, ICA, GADA65,ICA-512. Al principio no existe
altera-ción del metabolismo hidrocarbonado, para posteriormente objetivarse una disminución de la secreción precoz de insuli-na tras la administración intravenosa de glucosa. Conforme progresa el cuadro metabólico asistiremos a la aparición de una intolerancia a la sobrecarga oral de glucosa o de una glu-cemia basal alterada.
La duración de esta fase es variable (por término medio de 9-13 años) y por ende el momento de eclosión de la dia-betes. Esta duración va a estar condicionada por la penetran-cia o variable susceptibilidad genética, edad (progreso más rápido en niños menores de 10 años), resistencia de la célula beta a la injuria y su capacidad de regeneración, persistencia de factores desencadenantes y grado de alteración de los me-canismos inmunorreguladores. Así, frente a la DM1 de evo-lución clásica que surge en la infancia y adolescencia, vamos a encontrarnos con la diabetes tipo LADA que tras un curso más prolongado y silente (clínicamente similar a la DM2) va a ponerse de manifiesto en la época adulta (fig. 2).
Comienzo clínico de la diabetes mellitus
Desde un punto de vista clínico la DM1 puede en el inicio presentarse de diversas formas (tabla 2). La aparición clínica de diabetes comienza cuando existe una pérdida de masa ce-lular beta del 80% (en menores de 7 años de edad), 60% (7-14 años de edad) y 40% (mayores de (7-14 años de edad)17. Nos
encontramos generalmente con una glucemia basal elevada, alrededor de 200 mg/dl, y una disminución concomitante de la secreción pancreática de péptido C. Persiste positividad de ICA en un 50%-80% de los casos.
Un 20%-40% de las personas menores de 20 años mues-tran cetoacidosis diabética (CAD) como primera manifesta-ción de su diabetes, precedida de dos a cuatro semanas por marcada sintomatología cardinal (poliuria, polidipsia, polifa-gia, astenia, etc.). En otras ocasiones puede que la sintoma-tología y signología clínica sea más solapada.
Fase de remisión de la DM1
Una vez diagnosticada y tratada convenientemente, la DM1 puede experimentar una evidente mejoría con desaparición de las manifestaciones clínicas, descenso de las cifras de glu-cemia, mejoría de la función secretora de la célula beta (au-mento de liberación de péptido C) y disminución o no
nece-Diabetes establecida Diabetes clínica Autoinmunidad célula beta
Susceptibilidad genética Factores ambientales
Prediabetes
Remisión clínica
Fig. 1. Fases evolutivas en la diabetes mellitus tipo 1.
TABLA 1
Fases evolutivas de la diabetes mellitus tipo 1
Fases Prediabetes Comienzo clínico Fase remisión Diabetes establecida
Autoanticuerpos (AAI, ICA,GAD65, ICA-512) 85-100% 85-100% 40-60% 20-40%
Secreción insulina ↓ Fase precoz secreción (SIVG) ↓↓ ↓ ↓↓ o ↓↓↓
Metabolismo glucídico 1.oNormal
2.aSOG (+) o GBA Glucemia basal ↑↑ Glucemia basal ↑o N Glucemia basal ↑ ο ↑↑↑
Clínica Ausente Sintomatología cardinal. Ausente o escasa Complicaciones metabólicas agudas
Cetosis diabética y/o complicaciones crónicas
Tratamiento insulínico No Sí *Disminución dosis (RP) Sí
*No (RT) SIVG: sobrecarga intravenosa glucosa; SOG: sobrecarga oral glucosa; RP: remisión parcial; RT: remisión total; GBA: glucemia basal alterada.
sidad de la administración de insulina. En el primer caso, ha-blamos de remisión parcial que se presenta del 18%-62% de casos, y en el segundo de remisión total que se produce en un 2%-12% de los casos8.
La presencia de esta situación de remisión de la diabetes o “luna de miel” (honeymoon) y su duración, que oscila de me-ses a dos años, se ve favorecida por la mayor edad del pa-ciente, menor gravedad inicial del proceso, menor positivi-dad de ICA e insulinoterapia inicial más estricta.
Diabetes establecida
Finalizada la fase de remisión, cuando existiese, la función de la célula beta va declinando posteriormente de forma
paula-tina. Su preservación después del diagnóstico de la diabetes dura por término medio en jóvenes y adoles-centes alrededor de unos 3 años, al tiempo que en un 15% de adultos puede extenderse hasta 15 años. En esta fase, el paciente presenta sinto-matología cardinal evidente, es de-pendiente del tratamiento insulínico y los niveles glucémicos y el grado de control metabólico (HbA1c) es-tán en íntima relación con lo ade-cuado del tratamiento instaurado.
A lo largo de la evolución de la diabetes, y en relación más o menos inmediata con el control glucémico, asistiremos después a la posible aparición de complicaciones meta-bólicas agudas específicas (cetoaci-dosis diabética e hipoglucemia) y de complicaciones crónicas de tipo mi-croangiopático (retinopatía, nefro-patía, neuropatía) o macroangiopá-tico (aterosclerosis), junto con la presencia frecuente de otras patolo-gías, más o menos típicas, asociadas a otros órganos o sistemas.
Manifestaciones clínicas de la diabetes
establecida
Desde un punto de vista pedagógico, y dejando a un lado la sintomatología cardinal diabética, ya referida en la tabla 1, po-demos agruparlas en: a) complicaciones metabólicas agudas; b) complicaciones crónicas, y c) otras manifestaciones clíni-cas asociadas a sistemas o aparatos.
Complicaciones metabólicas agudas
A lo largo del curso clínico de la DM1, la CAD y la hipoglu-cemia (en relación con la insulinoterapia) son las manifesta-ciones más evidentes. En ocasiones muy esporádicas se ha podido asistir a la presencia del coma diabético hiperosmo-lar no cetósico (CDHNC) o a la acidosis láctica.
CAD18-20
En países occidentales, la incidencia anual es de 1-4,6 epi-sodios por 100 sujetos con DM1, con tendencia a disminuir en los últimos años; reflejo indudable del mejor cuidado médico y del conocimiento que tiene el paciente de su dia-betes.
La mortalidad es del 1%-10%, influyendo negativamen-te en el pronóstico la edad, el factor desencadenannegativamen-te (bron-coneumonía, infarto agudo de miocardio, etc.) y el grado de hiperglucemia e hiperosmolaridad.
Etiología. La CAD puede presentarse como manifestación
inicial de la DM1 o bien puede surgir a lo largo de su histo-Susceptibilidad genética (HLA-DR3, DR4/ otros genes) Fase autoinmune (Insulitis, ICA, AAI, GADA, ICA-512) Fase metabólica 1.o- AIR ↓ 1.o- IGT/IFG Diabetes GB↑ Péptido C ↓ Diabetes Prediabetes
Dotación células beta (%)
100
30
Factor lesional (virus, dieta, toxinas…)
DM1 típica
DM tipo LADA Regeneración célula β Factor lesional
Tiempo
Fig. 2. Historia natural de la diabetes mellitus tipo 1. LADA: latent autoimmune diabetes adult; AIR: acute
in-suline response; IGT: impaired glucose tolerance; IFG: impaired fasting glucose; GB: glucemia basal.
TABLA 2
Forma de presentación de la diabetes mellitus tipo 1
Diagnóstico bioquímico casual (hiperglucemia) Forma clínica aguda (meses)
Signos y síntomas por déficit insulínico Astenia
Pérdida de peso
Disminución de masa muscular Aumento de apetito (depleción calórica) Signos y síntomas por diuresis osmótica
Poliuria, nicturia Polidipsia Visión borrosa
Somnolencia, deshidratación Cetoacidosis diabética
Forma clínica crónica (años)
ria natural bajo la influencia de determinadas causas, tales como infecciones (30% casos), errores terapéuticos (omisión de insulinoterapia), desconexión de sistemas de infusión con-tinua subcutánea de insulina, fármacos (corticoides, agentes beta2adrenérgicos), traumatismos, cirugía, embarazo,
endo-crinopatías contrainsulares (Basedow, Cushing, feocromoci-toma), infarto de miocardio o accidentes cerebrovasculares.
Fisiopatología. Diferentes alteraciones hormonales
condi-cionan el desarrollo de CAD, como son el déficit de insulina y el exceso de glucagón, catecolaminas, cortisol y GH; es es-pecialmente trascendente la disminución del cociente insuli-na/glucagón. Como consecuencia de este desequilibrio hor-monal se producen determinadas alteraciones (fig. 3).
Hiperglucemia. Está condicionada por el incremento de la
producción hepática de glucosa (glucogenólisis y neogluco-génesis), por la disminución en su captación periférica, por el descenso en la eliminación urinaria y por aumento de la ne-oglucogénesis renal. En cuanto se refiere a la neoglucogéne-sis hepática, el factor más importante en la géneneoglucogéne-sis de la hi-perglucemia parece estar propiciado por la mayor oferta de sustratos al hígado (alanina, glutamina, glicerol, ácido lácti-co y ácido pirúvilácti-co) y por la actividad predominante del glu-cagón.
Hipercetonemia. Aparece como consecuencia de un
incre-mento de la cetogénesis hepática, junto a una disminución en la cetólisis periférica (músculo). La cetogénesis se ve
favore-cida por la mayor oferta al hígado de ácidos grasos libres a partir del tejido adiposo (déficit de insulina e incremento de hormonas contrainsulares). Posteriormente estos ácidos gra-sos libres, bajo la influencia del glucagón y mediante un des-censo del malonil-CoA con ulterior incremento en la tasa de la enzima carnitil-acil-transferasa, atraviesan la membrana mitocondrial y, previa beta-oxidación, se convierten en cuer-pos cetónicos (ácido acetoacético, ácido beta-hidroxibutírico y acetona).
Acidosis metabólica con hiato aniónico (anión-gap) positivo.
La acumulación de cuerpos cetónicos conlleva la aparición de acidosis cuando fallan los mecanismos compensadores de neutralización y eliminación de valencias ácidas: tampones sanguíneos (hemoglobina, proteínas y fosfatos), renales (fos-fatos y amoníaco) y pulmonares (hidrogeniones, acetona). El hiato aniónico puede calcularse según la fórmula: [(Na+
(mEq/l)) – (Cl– (mEq/l) + HCO
3–(mEq/l)]; siendo valores
normales de 8-12 mEq/l. En la CAD aparece una acidosis metabólica con hiato aniónico positivo, que puede condicio-nar la disminución del inotropismo cardíaco, aparición de arritmias, depresión respiratoria y vasodilatación periférica.
Depleción hidroelectrolítica. La hiperglucemia, a través de
la glucosuria, origina una diuresis osmótica con pérdida de agua y electrólitos (Cl, Na, K, P, Mg, Ca). Otros mecanis-mos que conducen a la pérdida hídríca o de iones son la hi-perventilación, el déficit de insulina (inhibición de la reab-sorción tubular renal de sodio) y los vómitos.
Manifestaciones clínicas. La
ce-tosis diabética puede ser inicial-mente asintomática (cetosis quími-ca), pero al cabo de unas horas, y conforme progresa, aparecen di-versos síntomas que se pueden agrupar en manifestaciones gene-rales (astenia, poliuria, polidipsia), de índole digestiva (anorexia, náu-seas, vómitos, dolor abdominal y “fetor” cetósico), respiratoria (hi-perventilación con respiración de Kussmaul) y neurológica (obnubi-lación y coma), junto con signos de deshidratación (sequedad de piel y mucosas, hipotensión y shock). En algunos episodios de CAD, en es-pecial en diabéticos no diagnosti-cados, el dolor abdominal puede plantear un problema diagnóstico con un verdadero “abdomen agu-do” quirúrgico (colecistitis, apen-dicitis).
Pruebas de laboratorio. La
glu-cemia suele ser superior a 300 mg/dl y los cuerpos cetónicos en sangre muestran valores superiores a 3 mmol/l. Se observa
disminu-Alteración sensorio Cetoacidosis Hipercetonemia ↑ Gluconeogénesis hepática ↑ Cetogénesis hepática ↑ Lipolisis adipocitaria ↑ Glucogenólisis hepática ↓ Utilización glucosa ↓ Cetolisis periférica ↓ Insulina ↑ Glucagón ↑ Catecolaminasas ↑ Cortisol, GH Hiperglucemia Diuresis osmótica Hiperosmolaridad Shock Hipovolemia Deshidratación Insuficiencia prerrenal Acidosis grave Vómitos Hiperventilación
ción del pH (< 7,35) y de la concentración de bicarbonato plasmático (< 15 mEq/l), reflejo de la acidosis metabólica. La natremia, a pesar de la depleción hidrosalina global, puede ser normal o estar elevada (pérdida importante de agua) o disminuida (presencia de marcada hiperglucemia o hiperlipi-demia que por acción osmótica producen salida del agua in-tracelular). La concentración de potasio puede estar inicial-mente elevada (déficit de insulina, acidosis, glucogenólisis y proteolisis muscular, insuficiencia prerrenal o renal), para después y tras el tratamiento oportuno (insulinoterapia, co-rrección de la acidosis), tender hacia la hipocaliemia. El fós-foro, normal o aumentado en principio, puede también tras el tratamiento encontrarse disminuido en plasma. Se obser-va hiperosmolaridad (> 320 mOsm/kg), pero con obser-valores in-feriores a los que se encuentran en situaciones diabéticas hi-perosmolares no cetósicas. En ocasiones puede existir hiperlactacidemia (hipoxia acompañante), valores elevados de triglicéridos, urea (insuficiencia prerrenal o nefropatía previa) y amilasa (pancreatitis concomitante u origen sali-var), así como leucocitosis con desviación izquierda (cetosis propiamente dicha o infección sobreañadida).
En orina se confirma la presencia de glucosuria y ceto-nuria, junto con incremento de la natriuresis y caliuria varia-ble, según el momento evolutivo de la CAD.
Diagnóstico diferencial. La CAD es fácil de diferenciar de
otras acidosis con hiato aniónico positivo (uremia, acidosis láctica, rabdomiólisis e intoxicación por salicilatos, etilengli-col o metanol). Es preciso distinguirla de la cetoacidosis al-cohólica que aparece en pacientes etílicos en los que la in-gesta de alcohol (disminución de neoglucogénesis) y la insuficiente ingesta alimentaria acompañante, asociadas al incremento de la actividad contrainsular y a la disminución de la actividad insulínica, conducen a la aparición de gluce-mias bajas, normales o discretamente elevadas, hipercetone-mia, hiperlactacidemia y acidosis.
La confusión con otras situaciones comatosas en el dia-bético (hipoglucemia, accidente vasculocerebral o uremia crónica...) no suele mostrar problema alguno.
Tratamiento. No es objeto de este capítulo el abordar el
tratamiento de la CAD, si bien señalaremos que estará cen-trado en el cumplimiento de los siguientes objetivos.
1. Corrección del déficit insulínico con la correspon-diente infusión continua intravenosa de insulina regular o análogos de acción rápida.
2. Control de la deshidratación mediante la pertinente reposición hidroelectrolítica.
3. Administración de potasio en el curso evolutivo de la CAD para evitar la aparición de hipocaliemia.
4. Administración ocasional de bicarbonato sódico para corregir la acidosis metabólica.
5. Empleo de medidas de soporte vital y de todas aque-llas conducentes a tratar el factor desencadenante (infección, traumatismo, infarto de miocardio...).
Complicaciones. En la evolución de la CAD pueden
sur-gir una serie de problemas, en relación directa con ésta o
con determinados aspectos del tratamiento. Así destacan el edema cerebral (frecuente en niños), la alcalosis hipo-caliémica (tratamiento alcalinizante), acidosis hipercloré-mica (exceso de aporte de cloro), acidosis láctica (hipoxia), hipo o hipercaliemia, hipoglucemia, infecciones sobre-añadidas (mucormicosis), insuficiencia renal aguda, trom-boembolismo (aumento de la osmolaridad, hiperviscosidad e hipercoagulabilidad), neumomediastino (hiperventila-ción), distrés respiratorio, pancreatitis, dilatación gástrica y otras.
Hipoglucemia18,21
Es sin lugar a duda la complicación metabólica aguda más frecuente en la DM1, y está relacionada con el tratamiento insulínico.
Se trata de un descenso de los niveles de glucosa plasmá-tica que se acompaña de sintomatología clínica que cede tras la administración de carbohidratos. Según la intensidad, la hipoglucemia puede calificarse como leve (tratable por el propio paciente) o grave (necesidad de tratamiento por otra persona).
Factores condicionantes. Como factores condicionantes
de la hipoglucemia en sujetos sometidos a insulinoterapia se han objetivado los siguientes: administración excesiva de insulina o modificaciones de su farmacocinética por altera-ciones de la absorción (profundidad de la inyección, aplica-ción de masaje o realizaaplica-ción de ejercicio en la zona de in-yección), disminución de necesidades insulínicas y aumento de su sensibilidad (“período de remisión” de la DM1, menstruación, primer trimestre de embarazo, posparto o diabetes pancreopriva), consumo de glucosa por vía no de-pendiente de insulina (ejercicio físico), alteraciones de aporte alimentario y de absorción de nutrientes (régimen dietético inadecuado, distribución de comidas, vómitos, diarreas, gastroparesia por neuropatía autonómica...), en-docrinopatías acompañantes (Addison, hipotiroidismo, hi-popituitarismo), administración de fármacos o drogas (al-cohol, salicilatos).
Factores de riesgo. Otros factores de riesgo, en orden a la
aparición de hipoglucemias, lo constituyen el largo tiempo de evolución de la diabetes, la pérdida de reserva insular pan-creática, el estricto control metabólico (valores normales o casi normales de HbA1c), el tratamiento insulínico intensi-vo, la presencia de neuropatía autonómica y el antecedente de frecuentes hipoglucemias previas.
Manifestaciones clínicas. Los síntomas generados por la
hipoglucemia pueden clasificarse en autonómicos (temblor, sudor, ansiedad, hambre, taquicardia) y neuroglucopénicos (disfunción cognitiva, alteración del comportamiento, falta de atención y pérdida de concentración, déficits neurológi-cos como visión borrosa, alteraciones sensitivas o motoras, obnubilación, convulsiones y coma). Por lo general, se ad-mite la existencia de determinados valores críticos en el des-censo de la glucemia, a partir de los cuales aparecen de for-ma sucesiva las for-manifestaciones autonómicas (menos de 60 mg/dl) y neuroglucopénicas, bien como disfunción
cogniti-va (menos de 55 mg/dl) o como déficits neurológicos más o menos evidentes (menos de 40 mg/dl). Es de reseñar cómo diabéticos tipo 1 sometidos a un estricto control metabólico (insulinoterapia intensiva), con antecedentes de hipogluce-mias previas o que reciben tratamiento con bloqueadores beta muestran la respuesta autonómica a la hipoglucemia con valores más bajos a los habituales, próximos o inferiores en ocasiones al umbral de la respuesta neuroglucopénica normal. Asistiríamos en este caso a las denominadas “hipo-glucemias inadvertidas” (incapacidad para percibirlas cons-cientemente), en cuya génesis se han barajado diversos fac-tores, tales como: disminución de respuesta hormonal contrarreguladora (glucagón y adrenalina), disminución de sensibilidad periférica de receptores adrenérgicos o falta de respuesta del “glucostato” hipotalámico, encargado de acti-var los mecanismos autonómicos frente a los descensos glu-cémicos.
La hipoglucemia grave puede condicionar en alguna oca-sión la muerte nocturna (dead in bed), si bien esta circunstan-cia es a veces difícil de confirmar. En niños y adolescentes, especialmente, puede favorecer la aparición de cuadros con-vulsivos. Si estos cuadros se reiteran pueden llegar a condi-cionar a largo plazo una “epilepsia secundaria” por afecta-ción cerebral lesional. Asimismo la hipoglucemia grave puede actuar en ocasiones como factor desencadenante de episodios vasculares agudos (accidente cerebrovascular agu-do, ángor, infarto agudo de miocardio).
Tratamiento. El tratamiento de la hipoglucemia leve va a
estar centrado en la toma oral de glucosa o carbohidratos de absorción rápida. Ante situaciones de dificultad de deglución y/o pérdida de conciencia se acudirá a la administración de glucagón subcutáneo o intramuscular o bien a la administra-ción de glucosa en infusión intravenosa.
Complicaciones crónicas
En relación con la duración y mal control de la diabetes va-mos a asistir al desarrollo de las denominadas complicacio-nes crónicas o metadiabéticas. Así, y como consecuencia de la activación de determinadas vías bioquímicas (sorbitol, glu-cación no enzimática de proteínas, proteína cinasa C, hexo-samina, estrés oxidativo) van a surgir alteraciones micro y macrovasculares que van a propiciar el desarrollo de nefro-patía, retinonefro-patía, neuropatía y complicaciones ateroscleróti-cas que resumidamente enumeramos en la tabla 322,23. En
otro artículo de esta monografía se examinarán con deteni-miento estas complicaciones crónicas.
Otras manifestaciones clínicas asociadas
a sistemas o aparatos
Independientemente de las afectaciones clínicas antes rese-ñadas que tienen su raíz en lesiones microvasculares y/o ma-crovasculares más o menos bien definidas, existen otros cua-dros clínicos con participación de diferentes órganos o sistemas23,24(tabla 4).
Formas peculiares de DM1
Vamos a considerar las características específicas de dos for-mas clínicas como son la diabetes en la infancia y adolescen-cia y la diabetes tipo LADA, que no son más que su mani-festación en edades polares de la vida.
Diabetes en la infancia y adolescencia
La DM1 de comienzo infantojuvenil presenta determinadas características diferenciales con respecto a aquella que se ma-nifiestan en edad posterior.
Por lo que respecta a la cualificación etiológica de la dia-betes en la infancia y adolescencia, hemos de recordar que en este período vital además de la DM1 pueden existir otros ti-pos de diabetes, como son la diabetes tipo MODY (5% en niños diabéticos caucásicos), diabetes mitocondrial, diabetes mellitus atípica (10% de niños diabéticos afroamericanos), fibrosis quística del páncreas, diabetes neonatal transitoria, diabetes neonatal permanente (mutación gen PDX-1) y dia-betes mellitus tipo 225,26.
Dentro de estos tipos de diabetes merece reseñarse, por su creciente auge en el mundo occidental, el desarrollo de la
TABLA 3
Complicaciones crónicas en la diabetes mellitus tipo 1
Nefropatía diabética
Nefropatía diabética incipiente (microalbuminuria)
Nefropatía diabética establecida (proteinuria, hipertensión arterial, insuficiencia renal)
Retinopatía diabética
Retinopatía diabética no proliferativa (background) Maculopatía diabética
Retinopatía diabética preproliferativa Retinopatía diabética proliferativa
Retinopatía diabética complicada (desprendimiento de retina, hemorragia vítrea, rubeosis iris)
Neuropatía diabética
Somática
Polineuropatía diabética Mononeuritis/multineuritis Plexopatía (amiotrofia diabética) Radiculopatía
Compresiva (síndrome del túnel carpiano)
Autonómica
Digestiva (dismotilidad esofágica y vesicular, gastroparesia, diarrea, estreñimiento, incontinencia fecal)
Circulatoria (hipotensión ortostática, “infarto de miocardio indoloro”, intolerancia al ejercicio físico, frecuencia cardíaca fija...)
Génito-urinaria (vejiga neurógena, disfunción eréctil, eyaculación retrógrada, alteraciones de lubricación vaginal)
Piel (anhidrosis, hiperhidrosis)
Extremidades (edema, alteraciones vasomotoras)
Aterosclerosis
Cardiopatía isquémica (ángor, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca) Aterosclerosis cerebral
Aterosclerosis periférica
DM2 condicionado por la presencia de obesidad. Este tipo de DM2, que en determinadas etnias alcanza una incidencia parecida a la genuina DM1, presenta las siguientes peculiari-dades que la diferencian de la DM1: existencia de historia fa-miliar de DM2, pertenencia a determinados grupos étnicos (afroamericanos, hispanos, asiáticos), preferencia por sexo femenino, asociación a obesidad, aparición en período pube-ral, confirmación de niveles normales o elevados de insulina y péptido C, existencia de signos ocasionales de resistencia insulínica (ovario poliquístico, acantosis nigricans...), sin aso-ciación a antígenos HL-A ni presencia de ICA y ausencia de necesidad de tratamiento insulínico25,27.
Desde un punto de vista clínico, es de señalar la mayor frecuencia de CAD diabética como primera manifestación de la diabetes, si bien esta tendencia tiende a disminuir por me-jor atención y educación sanitaria. Estos cuadros pueden
ma-nifestarse con la máscara de un “pseudoabdomen agudo” y en la evolución terapéutica es más propicia la aparición de edema cerebral.
La pubertad, al tiempo que incrementa las necesidades insulínicas y puede contribuir a distorsionar el control de la diabetes (“crisis” vital de tránsito de dependencia a indepen-dencia paterna), constituye asimismo un factor condicionan-te del desarrollo de complicaciones microangiopáticas. Por otra parte, la diabetes infantojuvenil mal controlada se pue-de acompañar pue-de un retraso en el crecimiento.
La DM1 puede asociarse a otras patologías autoinmunes. Así se ha detectado la presencia de anticuerpos antitiroides positivos en un 20% de DM1, siendo menos frecuente el de-sarrollo de hipotiroidismo (tiroiditis de Hashimoto)25.
Igual-mente puede asociarse a hipoadrenalismo primario, forman-do parte a veces del síndrome de insuficiencia glandular endocrina múltiple tipo II (tiroiditis, DM1, Addison), o bien acompañarse de la presencia de enfermedad celíaca (4,6%-8%). En relación con la existencia de tiroidopatía autoinmu-ne es recomendable en toda DM1 infantojuvenil la práctica de un despistaje cada uno o dos años, con determinación de anticuerpos antitiroides y TSH plasmática. Con respecto a la detección precoz de enfermedad celíaca, en ausencia de ma-nifestaciones malabsortivas, no está definida la necesidad y frecuencia de valoración de marcadores de la enfermedad (anticuerpos antiglutaminasa y antiendomisiales)28.
Es de reseñar también la cada vez más frecuente conco-mitancia de alteraciones del comportamiento alimentario en jóvenes diabéticas (anorexia y/o bulimia nerviosa), lo que va a incidir de manera negativa en el control metabólico de la diabetes29.
Por último, y por la trascendencia personal y familiar que comporta, es necesario hacer referencia al proceso de adap-tación que el paciente tiene que sufrir ante el diagnóstico de la diabetes y que suele comprender las siguientes fases suce-sivas: asombro y rechazo de la enfermedad, desafío y agresi-vidad, negociación, depresión con expectación y aceptación activa o pseudoaceptación (resignación)30. Asimismo en la
ta-bla 5 queda plasmada la correspondencia entre las reacciones de adaptación paterna y el comportamiento del adolescente con motivo de la existencia de la diabetes.
Diabetes tipo LADA
Como ya se ha comentado, se trata de aquel tipo de diabetes autoinmune que presenta un tiempo evolutivo más lento que
978 Medicine 2004; 9(16): 971-980
TABLA 4
Otras manifestaciones clínicas frecuentes en la diabetes mellitus tipo 1
Pie diabético
Factor vascular (aterosclerosis, microangiopatía...). Factor neurológico (pérdida de
sensibilidad, deformidad anatómica, anhidrosis, “perforante plantar”). Factor
infeccioso
Aparato digestivo
Parodontosis. Esteatosis hepática
Corazón
Cardiomiopatía
Riñón
Necrosis papilar renal. Insuficiencia renal aguda (contrastes iodados)
Ojo
Cataratas metabólicas
Aparato locomotor
Afectación no articular: queiroartropatía, Dupuytren, tenosinovitis, capsulitis
adhesiva del hombro, algodistrofia (síndrome hombro-mano), síndrome del túnel carpiano, enfermedad de Peyronie
Afectación articular: neuroartropatía (artropatía de Charcot), osteoartrosis,
artropatías cristalinas (gota, pseudogota), artritis reumatoide
Afectación ósea: hiperostosis anquilosante, osteopenia/osteoporosis, osteólisis (pie)
Piel
Lesiones sugestivas de diabetes: necrobiosis lipoidica diabeticorum, dermopatía
diabética (shin spots). Eritema en extremidades inferiores y rubeosis facial, telangiectasia periungueal, bullosis diabeticorum, rigidez cutánea, escleredema, dermatosis perforante
Lesiones complicativas: infecciones bacterianas, candidiasis y dermatofitosis,
úlceras neuropáticas (extremidades inferiores), úlceras isquémicas
Lesiones en relación con tratamiento insulínico: alergias, lipodistrofias (hipertrófica,
atrófica)
Lesiones endocrino-metabólicas: vitíligo, xantoma eruptivo (hipertrigliceridemia)
Infecciones
Infecciones comunes (urinarias, respiratorias, partes blandas...) Infecciones específicas (pielonefritis y colecistitis enfisematosa, fascitis
necrotizante, otitis maligna externa, mucormicosis rinocerebral...)
Impacto psicológico
Adaptación a la enfermedad, trastornos fóbicos (inyección), depresión, ansiedad, trastornos del comportamiento alimentario (anorexia, bulimia), disfunción sexual, etc.
Gestación
Repercusión materna (abortos, hidramnios, hipertensión inducida por gestación,
preeclampsia...)
Repercusión fetal (macrosomía, hipoglucemia, síndrome de distrés respiratorio,
policitemia, ictericia, malformaciones congénitas...)
No se hace referencia a complicaciones antes referidas, relacionadas con la microangiopatía, macroangiopatía o neuropatía.
TABLA 5
Efecto de sentimientos o emociones paternas en el comportamiento de los adolescentes diabéticos
Sentimiento paterno Comportamiento paterno Respuesta adolescente
Culpa Indulgencia Manipulación
Permisividad
Ansiedad Sobreprotección Rebelión
Amenaza Actitud pasivo-dependiente Perfeccionismo Actitud obsesivo-compulsiva
la DM1 y que en un principio puede confundirse con una DM26. En el contexto de las diabetes del adulto su
frecuen-cia oscila del 10% al 20%. Se presenta en sujetos no obesos de edades comprendidas entre 35 y 60 años y con posible his-toria familiar de DM1 1 o endocrinopatías autoinmunes. Se detecta positividad de anticuerpos antiislotes pancreáticos (GADA65) e inicialmente existe una reserva pancreática
con-servada, pudiéndose controlar metabólicamente el paciente con el uso de dieta y antidiabéticos orales. Posteriormente, pasados unos años, se comprueba un descenso progresivo de los niveles plasmáticos de péptido C, con instauración de una verdadera insulinodependencia que hará preciso el estableci-miento de trataestableci-miento insulínico.
Desde un punto de vista patogénico, la evolución lenta del proceso destructivo autoinmune de la célula beta puede estar basada en determinadas circunstancias: menor predis-posición genética que la genuina DM1, contribución de ge-nes protectores de la destrucción de la célula beta y regene-ración parcial de la misma, inducción de inmunotolerancia en el curso del proceso autoinmune y disminución cuantita-tiva o cualitacuantita-tiva de los factores ambientales desencade-nantes.
Líneas generales a seguir en el
tratamiento y control del diabético
tipo 1
Con respecto al tratamiento de la DM1, éste va a estar cen-trado en los siguientes pilares: tratamiento dietético, insuli-noterapia y educación diabetológica.
Dentro del tratamiento insulínico, y teniendo en cuenta la necesidad de alcanzar un estricto control metabólico de la diabetes, es recomendable el establecimiento de pautas de dosis múltiples de insulina. Alternativamente se va impo-niendo la utilización progresiva de sistemas de infusión con-tinua subcutánea de insulina (“bombas de insulina”), hasta ahora frenada en parte por el coste de estos dispositivos.
No obstante, cualquier planteamiento terapéutico estará marcado por el fracaso si no se dispone de un equipo de en-fermería encargado de la educación diabetológica del paciente. Éste recibirá información sobre las características de su pro-ceso, al tiempo que se le debe enseñar a elaborar la dieta, a administrarse la insulina y a verificar el control sanguíneo de la glucosa.
El diabético tipo 1 deberá ser tratado por el especialista de Endocrinología en consulta ambulatoria, bien en los cen-tros de Especialidades o a nivel de las Policlínicas de los correspondientes Servicios de Endocrinología de cada Hos-pital. Un objetivo a conseguir es el poder disponer de Uni-dades de Diabetes a nivel hospitalario, las cuales tutelarían el seguimiento de los pacientes, propiciarían la mejora del tra-tamiento de la diabetes (colocación de “sensores glucémi-cos”, instauración de “bombas de insulina”...) y se encarga-rían de potenciar el desarrollo de la investigación diabetoló-gica.
En cuanto al seguimiento del diabético tipo 1, una vez que es diagnosticado y comenzado a tratar su proceso, es
im-portante establecer un protocolo que contemple la periodi-cidad de las consultas a llevar a cabo y las determinaciones analíticas y exploraciones a practicar (tabla 6).
Bibliografía
•
Importante••
Muy importante✔
Metaanálisis✔
Ensayo clínico controlado✔
Epidemiología✔
1. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 1979;28: 1039-57.✔
2.•
Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Dia-betes Mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 1997;20: 1183-97.✔
3.•
Slama G.Type 1 diabetes: an overview. En: Texbook of Diabetes 1. 3.aed. Pickup JC, Williams G, editors. Oxford: BlackwellScien-ce, 2003; p. 3.1-3.17.
✔
4. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of dia-betes mellitus and its complications. 1.– Diagnosis and classification of diabetes mellitus – provisional report of a WHO Consultation-. Diabet Med 1998;15:539-53.✔
5. Bain SC, Kelly MAK, Mijovic CH, Barnett AH. Genetic factors in the pathogenesis of type 1 diabetes. En: Pickup JC, Williams G, editors. Texbook of Diabetes 1. 3.aed. Oxford: Blackwell Science, 2003; p. 15.1-15.14.✔
6. Pozzilli P, Di Mario U. Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (Latent Autoinmune Diabetes of the Adult). Diabetes Care 2001;24:1460-7.✔
7. Imagawa A, Hanafusa T, Miyagawa J, Matzuzawa Y. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus caracterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies. Osaka IDDM Study Group. N Engl J Med 2000;342:301-7.✔
8. Bennett PH, Rewers MJ, Knowler WC. Epidemiology of diabetes me-llitus. En: Porte Jr. D, Sherwin RS, Baron A, editors. Ellenberg & Rif-kin’s Diabetes Mellitus. 6.aed. New York: Mc Graw-Hill, 2003; p. 277-300.TABLA 6
Calendario de determinaciones analíticas y exploraciones a practicar en la DM1
Perfil glucémico capilar 3 veces/semana o diario Perfil lipídico (colesterol total, Anual/trimestral si patológico colesterol LDL, colesterol HDL,
triglicéridos)
Péptido C plasmático Opcional (incertidumbre en la cualificación diagnóstica)
Anticuerpos antiislotes pancreáticos Opcional (incertidumbre en la cualificación diagnóstica)
Anticuerpos antitiroides y TSH Conveniente (trienal)
HbA1c Trimestral
Tensión arterial Trimestral
Microalbuminuria A partir de 5 años de diagnóstico (anual/trimestral si patológico) Creatinina plasmática A partir de 5 años de diagnóstico (anual) Fondo de ojo A partir de 5 años de diagnóstico (anual) Sistema nervioso (reflejos/sensib. A partir de 5 años de diagnóstico (anual) vibratoria/monofilamento)
Sistema nervioso autonómico A partir de 20 años de diagnóstico (exp. cardiovascular) o ante microangiopatía grave Examen de pies y exploración vascular A partir de 20 años de diagnóstico (anual)
periférica o ante signos clínicos
ECG A partir de 20 años de diagnóstico
