Carcinoma diferenciado
de Tiroides.
Segunda par te.
(Seguimiento y tratamiento a largo plazo)
Autora
Dra. Carmen Amalia Cabezón
Médica Honoraria del Servicio de Endocrinología y Medicina Nuclear del Hospital Italiano de Buenos Aires
Ex Jefa del Servicio de Endocrinología y Medicina Nuclear del Hospital Italiano de Buenos Aires
Ex Directora de la Carrera de Especialistas en Endocrinología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires
Ex Coordinadora del Departamento de Tiroides de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo
ÍNDICE
INTRODUCCIÓN . . . 3
Clasificaciones de riesgo. . . 3
Histología. . . 6
SEGUIMIENTO . . . 6
Tratamiento inicial. . . 7
ENFERMEDAD METASTASICA . . . 14
I. ENFERMEDAD LOCO REGIONAL . . . 14
II. METÁSTASIS DISTANTES . . . 15
A MODO DE CONCLUSION . . . 21
AGRADECIMIENTOS . . . 21
INTRODUCCIÓN
Se enfoca en esta separata el seguimiento y tratamiento a largo plazo del cáncer diferenciado de tiroides (CDT). Tal como se expresó en la separata: “Carcinoma Diferenciado de Tiroides pri-mera parte: epidemiología, enfoque inicial, cirugía y tratamiento con radioiodo” del Dr Fabián Pitoia, se trata de un tumor cuya incidencia se ha incrementado en las últimas décadas (1-4) y para el cual actualmente se propone un tratamiento individualizado que abarca desde la etapa inicial de la cirugía y tratamiento con radio yodo hasta el seguimiento y tratamiento a largo plazo. En los últimos años ha cambiado el perfil del paciente con CDT, dado la detección en eta-pas tempranas de carcinomas de muy bajo riesgo, por lo que los protocolos habituales basados en los hallazgos en pacientes de alto riesgo ya no tienen aplicación más que en un pequeño número de ellos (5). Son ampliamente conocidas las variaciones en la sobrevida de portadores de CDT. A los 5 años es del 95 a 100 % en menores de 45 años con enfermedad regional redu-ciéndose alrededor del 50 % en mayores de esa edad con metástasis a distancia en el mismo período de tiempo (6-7). Considerando globalmente a los pacientes de bajo riesgo la sobrevida a los 10 años es del 86 al 99 %, mientras que para los de alto riesgo desciende al 40 % (8). De acuerdo a lo antedicho el tratamiento individualizado se basa en ofrecer a cada paciente un esquema adecuado según los factores de riesgo que presente, de modo de no agredir al que tiene riesgo muy bajo con terapias invasivas y ofrecer al que tiene riesgo elevado las opciones de tratamiento mas estrictas (9).
Clasificaciones de riesgo
Distintos grupos han propuesto desde la década de 1970 diferentes clasificaciones de riesgo o índices pronósticos de mortalidad según lo observado es sus poblaciones de pacientes (10). La más usada de ellas es la de TNM que considera tamaño tumoral (T) metástasis ganglionares (N) y metástasis a distancia (M) del Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer (AJCC/UICC) (11), basada en los hallazgos anatómicos y la edad del paciente. Esta clasificación que está enfocada en la probabilidad de muerte es necesaria para los registros hospitalarios y también para unificar poblaciones, pero es de poca practicidad en el seguimiento. Atentas a poder predecir el riesgo de persistencia o recidiva, que es independiente del riesgo de muerte y sobre el cual la edad no tiene mayor relevancia, varias sociedades, la Sociedad Europea de Tiroides (ETA) (12), la Asociación Americana de Tiroides (ATA) (13) y la Sociedad Latinoamericana de Tiroides (LATS) (14) han elaborado sus clasificaciones de riesgo de persis-tencia/ recidiva y las guías de tratamiento según el riesgo individual del paciente que han sido han sido validadas en diferentes poblaciones de Argentina (15), Brasil (16) , Italia (17) y N York (18).
Las presentamos en forma esquemática ya que fueron ampliamente descriptas en la separata anterior.
Tabla 1
Estadificación del paciente con cáncer diferenciado de tiroides papilar y folicular
consi-derando el tamaño del tumor (T), las metástasis ganglionares (N), las metástasis a
dis-tancia (M) y la edad según clasificación TNM de AJCC/UICC
ESTADIO T N M
Edad menor a 45 años
I Cualquier T Cualquier N M0
II Cualquier T Cualquier N M1
Edad mayor a 45 años
I T1 N0 M0 II T2 N0 M0 III T3 N0 M0 T1 N1a M0 T2 N1a M0 T3 N1a M0 IV A T4a N0 M0 T4a N1a M0 T1 N1b M0 T2 N1b M0 T3 N1b M0 T4a N1b M0 IV B T4b Cualquier N M0 IV C Cualquier T Cualquier N M1
Tabla 2:
Clasificaciones de riesgo de persistencia/recidiva en pacientes con cáncer diferenciado
de tiroides según distintas sociedades: Sociedad Latino americana de tiroides (LATS),
Sociedad Europea de tiroides (ETA) y Asociación Americana de Tiroides (ATA)
RIESGO LATS 2009 ETA 2009 ATA 2009
Muy bajo Unifocal < 1cm, N0, M0 Sin extensión extratiroidea
Unifocal < 1 cm N0, M0 Histología favorable Sin extensión extratiroidea
Bajo < 1 cm multifocal
1-4 cm intratiroideo, N0, M0 Sin histología agresiva Sin invasión vascular Sin extensión extratiroidea Captación131I solo en el lecho
< 1 cm multifocal 1-4 cm intratiroideo N0, M0
Cualquier T intratiroideo N0 M0
Sin histología agresiva Sin invasión vascular Resección completa Captación 131I solo en el
lecho
Intermedio N1
Invasión mínima extratiroi-dea
Invasión vascular Histología agresiva Captación fuera del lecho
Alto N1 M1 Enfermedad residual Histología agresiva Invasión extratiroidea T3, T4 > 45 años
Invasión grosera cápsula, > 45 a T3-T4 Invasión extratiroidea N1 M1 Invasión extratiroidea macroscópica Resección incompleta M1 Tiroglobulina inapropiada-mente elevada
En los índices pronósticos de TNM no se tienen en cuenta la histología, considerada un factor importante en otras clasificaciones, ni los tratamientos efectuados, acentuando el peso de la edad como factor determinante, que si bien se relaciona con la mortalidad no es aplicable a la posibilidad de recidiva. Las clasificaciones de riesgo de recidiva en cambio consideran la histo-logía, la extensión de la cirugía y el resultado del rastreo corporal total (RCT) si se hizo abla-ción. No obstante se refieren casi exclusivamente al carcinoma papilar (CPT). Pese a no estar contemplado en las clasificaciones de riesgo de persistencia/recidiva algunos autores conside-ran al carcinoma folicular de tiroides CFT bien diferenciado y mínimamente invasivo dentro de las variantes histológicas favorables, de bajo riesgo (19-20), mientras que otros lo ubican sea mínima o ampliamente invasivo dentro del grupo de histología desfavorable (18) teniendo un riesgo intermedio de persistencia/ recurrencia y recomendando ablación (21). El ampliamente invasivo se considera siempre de riesgo intermedio. El compromiso ganglionar tampoco puede ser aplicado prolijamente al CFT, ya que hasta un tercio de los que hacen MTS distantes no evi-dencia compromiso ganglionar previo (22).
Como todas las clasificaciones estas pueden tener debilidades frente al caso individual, no obs-tante se consideran de alta utilidad y nos permiten encuadrar al paciente de la forma más cer-tera posible y se deben tener presentes para diseñar el tipo tratamiento.
Histología
Nos remitimos en este punto a la separata “Carcinoma Diferenciado de tiroides primera parte”, señalando únicamente las variedades de riesgo dentro del CDT. Para el papilar las variantes agresivas son la de células altas, la columnar o trabecular, la esclerosante difusa y la desmoplá-sica y para el folicular el ampliamente invasivo con invasión vascular o grosera extensión extra-tiroidea y el carcinoma de Hürthle. Dentro de los pobremente diferenciados se incluye el carci-noma insular (23)
SEGUIMIENTO
Las metas de un seguimiento apropiado son diferentes de acuerdo al riesgo del paciente. Debe hacerse un balance adecuado entre el deseo de detección y tratamiento precoz de las recurren-cias en forma indiscriminada en todos los pacientes y una estrategia de seguimiento menos agresiva en los que así lo ameriten, que actualmente son la mayoría. El objetivo en los de muy bajo riesgo será confirmar ausencia de enfermedad mientras que en los de riesgo alto será detectar la persistencia o recidiva de la misma.
Tratamiento inicial
Nos remitimos para este punto a la separata “Cáncer diferenciado de Tiroides primera parte”, haciendo en esta solo mención del mismo ya que es fundamental para planear el seguimiento. La tiroidectomía total sigue siendo la cirugía de elección para el CDT diagnosticado previamente. El tratamiento ganglionar se hará de acuerdo a riesgo y compromiso (12-14).
El criterio para decidir ablación es el que mas ha cambiado en los últimos años. Actualmente se indica de acuerdo al riesgo individualizado del paciente, con dosis variables en los que la reci-ben dadas en estado de hipotiroidismo o con estímulo de TSH humana recombinante (24-30). Luego de efectuado el tratamiento inicial hay dos etapas en el seguimiento: la inicial y la de largo plazo
I. SEGUIMIENTO INICIAL
Es el período de comprendido entre el tratamiento inicial y la evaluación de la respuesta al mismo. Se lleva a cabo ente los 6 a 12 meses del tratamiento inicial dependiendo del grado de riesgo. El paciente debe recibir levotiroxina en dosis adecuadas para alcanzar el nivel de TSH deseado. La postura tradicional de mantener TSH inhibida en todos los pacientes no está en vigencia. Debe balancearse el indudable beneficio que representa la inhibición de TSH para la evolución favorable del CDT con el riesgo que implica el estado de hipertiroidismo subclínico. Son conocidos sus efectos deletéreos sobre la masa ósea, las arritmias y la enfermedad corona-ria entre otros.
Se propone en los primeros dos años de seguimiento (13):
Tabla 3:
Niveles de TSH propuestos para pacientes con CDT en los primeros dos años de seguimiento según su grado de riesgo
Riesgo TSH µU/ml T4 y T3
Muy bajo 0.5 a 2 Normales
Bajo 0.1 a 0.5 Normales
En esta etapa se verifica la respuesta del paciente al tratamiento efectuado para lo que debe-mos definir el llamado “estado de enfermedad”
I. a. Definiciones de estado de enfermedad luego del tratamiento inicial (13) (18)
Remisión de la enfermedad (paciente libre de enfermedad):
• Paciente sin evidencia clínica de enfermedad.
• Tiroglobulina (Tg) indetectable (< 1 ng/ml) bajo terapia hormonal y luego del estímulo (en hipotiroidismo por suspensión de levotiroxina o estímulo con TSH humana recombinante (rhTSH) en ausencia de anticuerpos antitiroglobulina (ATG) medidos por métodos ultrasensi-bles. La estimulación no aplica a pacientes que no fueron ablacionados.
• No imagen con evidencia estructural de enfermedad: ecografía de cuello negativa y RCT con
131I si se hizo no captante.
Persistencia bioquímica:
• Tg> 1 ng/ml bajo terapia hormonal o luego de la estimulación, con ausencia de correlación estructural.
Persistencia estructural:
• Enfermedad persistente demostrable clínicamente, o por estudios por imágenes (ecografía,
tomografía computada (TC), resonancia nuclear magnética (RMN) u otras). • Tg estimulada o bajo terapia Tg > 1 ng /ml con ATG negativos.
Consideraciones sobre la medición de Tg y ATG
La Tg debe ser determinada por método inmunométrico, calibrado por el standard internacio-nal CRM-457. Idealmente debe medirse con la misma metodología durante todo el seguimien-to ya que puede haber diferencias de hasta el doble del valor (31). Los ATG deben determinar-se por métodos ultradeterminar-sensibles con un ensayo standardizado contra el standard 65/93 de la pre-paración internacional de referencia y deben ser evaluados cuantitativamente en cada ensayo de Tg, ya que su positividad elimina a la Tg como método de detección de enfermedad (32). En estos casos se recomienda determinar ATG por otro método para confirmar su presencia. Su sig-nificado es controvertido. Hay autores que observaron que fueron marcadores de enfermedad persistente (33-34), pero esto es discutido por otros autores dado el tiempo prolongado para
su negativización (mediana 3 años) (35-36) y falta de correlación con la masa tumoral. Su curva en el tiempo con el mismo ensayo es de mayor utilidad pronóstica que los valores absolutos (32). En presencia de ATG positivos debe planearse un seguimiento que no incluya como deter-minante el nivel de Tg, seguir la curva de los ATG y asociar otros métodos diagnósticos por
imá-genes, fundamentalmente la ecografía de cuello, RCT con 131I u otros métodos según el caso
individual. En ausencia de anticuerpos que interfieran su determinación la Tg tiene alta sensi-bilidad y especificidad especialmente luego de la tiroidectomía y ablación y bajo estímulo de TSH para detectar presencia de enfermedad (37). Con TSH suprimida su sensibilidad disminuye, pudiendo no detectar la presencia de pequeñas cantidades de tejido tumoral (8), (38). Actualmente métodos sensibilidad funcional < 0.2 ng/ml, capaces de detectar producción de Tg con TSH suprimida (39-40), pero pierden especificidad, por lo que actualmente no se recomien-da su empleo.
Consideraciones sobre la Ecografía de cuello
Se considera esencial junto con la determinación de Tg en el seguimiento de pacientes con CDT. Es un método altamente sensible para detectar MTS en ganglios cervicales. Debe ser hecha por expertos ecografistas evaluando el lecho tiroideo y los compartimentos laterales en forma bilate-ral a los 6 a 12 meses del tratamiento inicial y luego periódicamente según el nivel de Tg (41-42).
1.b. Evaluación de la respuesta al tratamiento inicial
Las clasificaciones de riesgo no contemplan la respuesta del paciente al tratamiento inicial. Este es un paso fundamental en el seguimiento ya que permite reubicar al paciente en una catego-ría de riesgo que puede ser diferente a la planteada en el post quirúrgico y modificar el tipo de seguimiento a largo plazo, tal como propone Tuttle (18) con la introducción del concepto de riesgo dinámico. En una población de 588 pacientes con CDT tratados con tiroidectomía total y ablación del remanente observa en una mediana de seguimiento de 7 años que los que tuvie-ron respuesta excelente (sin evidencia de enfermedad bioquímica o estructural) reducían la probabilidad de persistencia o recidiva de 3 a 2 % en los de bajo riesgo, de 21 a 2 % en los de riesgo intermedio y de 68 a 14 % en los de alto riesgo. Resultado similar comunica Castagna (43). Estos autores demuestran que un 30 % a un 50 % de pacientes previamente clasificados como de riesgo intermedio o alto de ATA pueden ser reclasificados como de bajo riesgo al no tener evidencia de enfermedad a los 12 a 24 meses del tratamiento inicial. Según esto vemos que el riesgo inicial puede ser re definido y seguir a los pacientes con buena respuesta al tra-tamiento en forma menos estrictas.
La reserva sobre el análisis de estos autores para extender sus conclusiones a todos los pacien-tes es que toda su población tuvo tiroidectomía total y ablación del remanente. No obstante para los casos no ablacionados hay numerosas publicaciones que validan el valor de Tg y la eco como indicadores de presencia o ausencia de enfermedad como veremos mas adelante
I. c. Cómo llevar a cabo la evaluación de la respuesta al tratamiento inicial
Pacientes de muy bajo riesgo no ablacionados:
Estos pacientes, que actualmente son el grupo mas numeroso de los que tratamos, son un ver-dadero desafío ya que al conservar restos de tejido tiroideo normal pueden tener Tg detecta-ble cuyo valor dependerá del tamaño y viabilidad del remanente y que puede oscilar en valo-res indetectables y 10 ng/ml en la mayoría de los carcinomas de bajo riesgo (12-13), (21),(41),(44).
Torlontano (41) encuentra en una población de 80 pacientes con micro carcinoma papilar de muy bajo riesgo con tiroidectomías menores que total y no ablacionados seguidos durante 5 años que la Tg fue < 1 ng/ml en 56 %y > a 1 ng/ml en 44 %. En dos de estos mayor a 10 ng/ml. En estos pacientes es fundamental el seguimiento longitudinal ya que suele tener valor estable y negativizarse dentro de los primeros 5 años en el 80 % de los casos (45), mientras que la que es de producción tumoral tiene curva ascendente con valor predictivo positivo de presencia de enfermedad en 80 % de los casos (46).
Se recomienda la medición de Tg y ATG, con seguimiento ecográfico de la región cervical luego de los primeros 6 a 12 meses de la cirugía (47). Aquellos pacientes con Tg indetectable (< 1 ng/ml) bajo terapia hormonal (recordar que se recomienda TSH no inhibida, entre 0.5 y 2 µU/ml) y sin hallazgos ecográficos anormales serán considerados en remisión (8), (28). Si el nivel de Tg es > 1 ng/ml o los ATG fueran positivos, el manejo de estos pacientes dependerá como se ha comentado de la evolución de estos marcadores en el tiempo.
Pacientes de bajo riesgo no ablacionados:
El seguimiento se realizará al igual que para los pacientes de muy bajo riesgo no ablacionados con mediciones de Tg y ATG U bajo terapia hormonal y ecografía cervical cada 12 meses.
Pacientes de bajo riesgo ablacionados:
Se solicitará un nivel de Tg bajo terapia hormonal y ecografía de la región cervical, 6 a 12 meses luego del tratamiento inicial (8), (13), (14), (38). Si el valor de Tg fuera indetectable y la eco-grafía sin hallazgos patológicos, estaría indicada la medición de Tg estimulada dentro de los primeros 2 años del tratamiento inicial. Si la Tg estimulada es indetectable, no hay indicación de repetir una nueva determinación de Tg estimulada (12-14), (48) considerando al paciente en remisión. El rastreo corporal total diagnóstico (RCT), no adiciona datos de relevancia en este grupo de riesgo de pacientes pero confirma por imágenes la ausencia o no de remanente tiroi-deo.
Pacientes de riesgo intermedio de recurrencia
Este es un grupo heterogéneo de pacientes que seguramente pueda en un futuro cercano ser recategorizado dependiendo fundamentalmente del grado de compromiso ganglionar. Así los que tienen adenopatías menores de 5 a 8 mm, escasas, se ubicarían en categoría de bajo ries-go y los que tienen compromiso ganglionar severo, tamaño de =/> a 3 cm, con metástasis masi-vas, ruptura de cápsula pasarían al grupo de alto riesgo (23), (49), (50), (51).
De acuerdo a la estadificación actual de riesgo intermedio de recurrencia, el 30 al 40% de los pacientes de este grupo presentarán evidencia de enfermedad en el seguimiento a largo plazo (43), (48), (52-53).
Se sugiere determinación de Tg bajo terapia hormonal, 6 meses luego del tratamiento inicial (8), (13), (34). Si este valor fuera indetectable estaría indicada la medición de Tg estimulada dentro de los primeros 12-24 meses del tratamiento inicial. La realización de un RCT diagnósti-co (2-5 mCi 131I) asociado a la medición de Tg estimulada en pacientes de riesgo intermedio
con-tinúa siendo recomendada. Si la Tg estimulada es indetectable, el RCT blanco y la ecografía es negativa se considera al paciente en remisión. Algunos autores cuestionan la utilidad del RCT en pacientes con Tg estimulada < 1 ng/ml y ecografía negativa (54), (55), (56).
La diferencia principal con el seguimiento de los pacientes de bajo riesgo radica en la utilidad del rastreo corporal diagnóstico y en la mayor probabilidad de encontrar enfermedad estruc-tural, haciendo por tanto los controles más estrictos.
Pacientes de alto riesgo de recurrencia
Las recurrencias ocurren alrededor del 70 % de este grupo de pacientes. El seguimiento es simi-lar a lo recomendado para pacientes de riesgo intermedio de recurrencia, teniendo en cuenta que la probabilidad de persistencia estructural es mayor por lo que el seguimiento debe hacer-se de manera estricta (8), (38), (57-59).
Si la Tg bajo tratamiento supresivo es indetectable se debe hacer el primer control de Tg esti-mulada a los 6 meses, si fuera detectable se debe buscar la presencia estructural de enferme-dad por métodos de diagnóstico por imágenes. En este grupo de pacientes, se recomienda que el seguimiento incluya rutinariamente el uso de RCT diagnóstico con 131I (2-5 mCi) (60). La
per-sistencia/recurrencia se presenta mayoritariamente en zona locorregional por lo que su búsque-da inicialmente debe ubicarse en cuello y mediastino. En cuello con ecografía, mediastino con RMN y pulmón con TC helicoidal de cortes finos
Como veremos mas adelantes según el nivel de Tg nos orientaremos a la búsqueda de enferme-dad estructural
Con Tg estimulada indetectable, ecografía negativa y RCT blanco se considerarán en remisión en ese punto, pero su control debe ser cuidadoso y mantener los primeros 3 a 5 años evalua-ción de Tg estimulada para guiar el esquema de seguimiento.
Clasificación del estado de enfermedad de acuerdo a la evaluación de la respuesta al tratamiento inicial
• En remisión: sin evidencia de enfermedad bioquímica o estructural • Con recurrencia / persistencia bioquímica
• Con recurrencia/ persistencia estructural
II. SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO
Es el que se lleva a cabo luego de la evaluación de la respuesta al tratamiento inicial. El control adecuado para detectar persistencia/ recidiva es el objetivo de esta etapa. Habiendo evaluado el riesgo del paciente en forma inicial y luego de la respuesta al tratamiento y definido su “estado de enfermedad” se planeará el seguimiento en forma individualizada
Pacientes en remisión: sin evidencia de enfermedad bioquímica o estructural:
La probabilidad de recurrencia de estos pacientes es baja especialmente en los de riesgo muy bajo y bajo (2 a 4 %) (5), (61-64).
La dosis de levotiroxina en esta etapa se adecuará para mantener TSH indicado en esta etapa para los pacientes de muy bajo y bajo riesgo entre 0.5 y 2 µU/ml y para los de riesgo interme-dio o alto < 0.1 µU/ml los primeros 3 a 5 años
El seguimiento se hará con examen clínico, determinación de Tg bajo opoterapia y eco anual según el riesgo inicial los primeros 3 a 5 años y luego en forma mas espaciada, ya que se con-sidera que el 75 % de las persistencias/ recidivas aparecen dentro de los 5 años del tratamien-to inicial y el 100 % antes de los 8 años (45).
La determinación de Tg bajo terapia hormonal puede fallar en identificar pequeñas cantidades de tumor residual (37-38) a diferencia de la Tg estimulada teniendo el valor < 0.5 ng/ml 98 a 99.5 % de probabilidad de identificar pacientes completamente libres de enfermedad (45). Sin embargo si la Tg bajo terapia hormonal permanece indetectable a lo largo del tiempo su valor predictivo negativo es cada vez más fiable. A su vez la determinación de Tg estimulada no tiene indicación en pacientes de riesgo bajo y muy bajo no ablacionados, ya que no puede deslindar-se entre producción por el remanente tiroideo normal o por pequeños focos de tejido tumoral (47-48).
La medición de Tg estimulada en esta etapa tiene indicación en pacientes de riesgo intermedio y alto los cuales han sido ablacionados.
Pacientes con persistencia/recurrencia bioquímica:
El enfoque de estos pacientes depende del nivel de Tg, ya que por definición no hay enfermedad estructural detectable en la ecografía de cuello y en el RCT si se hizo.
La dosis de levotiroxina indicada en esta etapa debe ser la necesaria para mantener TSH inhibida. Alrededor de 20 % de pacientes con Tg en supresión < 1 ng/ml pueden mostrar una Tg estimu-lada > 2 ng/ml al año del tratamiento inicial. El significado de esta Tg en ausencia de enferme-dad estructural no está claro y su evolución a través del tiempo servirá para identificar pacien-tes sin enfermedad de aquellos con persistencia (34).
Si la Tg estimulada en suspensión de levotiroxina es menor a 10 ng/ml o de 5 ng/ml con estímu-lo de rhTSH simplemente puede observarse, manteniendo siempre TSH inhibida y evaluar cada 12 meses ecografía de cuello y Tg estimulada cada 12 a 24 meses. En muchos pacientes esta Tg va a hacerse indetectable con el paso del tiempo (36), (53).
En otros, si la curva de Tg es ascendente y especialmente si duplica su valor en el curso de un año se considera un indicador de enfermedad activa y corresponde buscar enfermedad residual con otros métodos de imágenes (46).
En estos pacientes el nivel de Tg será orientador sobre el método de búsqueda ya que es índi-ce indirecto de la carga tumoral.
Debido a que las recurrencias más frecuentes son loco regionales, los estudios por imágenes ana-tómicos deben dirigirse en primer lugar a detectar enfermedad cervical y mediastínica (ecogra-fía de cuello, RMN de cuello y mediastino) para evaluar adenopatías ya que los ganglios retro-faríngeos suelen no detectarse en las ecografías y esta no tiene capacidad para estudio del mediastino. Esta evaluación también se recomienda como parte de la rutina de seguimiento de los pacientes con extensión extratiroidea macroscópica (T4a y T4b). Los niveles de Tg pueden orientar sobre la localización y el volumen de enfermedad, (65) siendo más elevados en pacien-tes con metástasis distanpacien-tes.
Para identificar metástasis loco regionales o distantes sospechadas por el nivel de Tg estimula-da (> a 10 ng/ml en suspensión o > a 5 ng/ml con rhTSH) se usó hasta hace unos años en prime-ra instancia la dosis teprime-rapéutica a ciegas o “disparo en la oscuridad” con altas actividades de
131I (100 a 200 mci) con fines terapéuticos y de localización (66-68). En algunos casos,
depen-diendo de las series hasta el 50 % hubo disminución de la Tg y pudo además localizarse la enfermedad pero sin haberla eliminado. Sin embargo su uso fue controvertido (69-72). Si el RCT pos esa dosis era negativo el paciente se consideraba refractario al yodo radioactivo y no se debía volver a administrar.
Con la introducción del la tomografía por emisión de positrones (PET) con 18 fluor glucosa ha cambiado esa indicación así como el nivel de Tg requerido para avanzar en los estudios (65), (73), (74). Actualmente el estudio PET es la primera indicación en estos casos (75). Tiene alta sensibilidad diagnóstica incluso con TSH suprimida, en caso de Tg elevada si esta es > de 5.5
ng/ml. Si el valor es menor pero el tiempo de duplicación es menor al año conserva la misma sensibilidad. Con Tg estimulada el valor requerido para que mantenga alta sensibilidad el PET es de 40 ng/ml (76). En estos casos el PET asociado a tomografía computada (PET/TC) demostró en 93 % que puede localizar enfermedad (12), (77).
Si el estudio PET es negativo queda la opción de la dosis terapéutica a ciegas o disparo en la oscuridad cuya indicación debe evaluarse muy cuidadosamente.
Dentro de las recomendaciones para uso del PET en CDT además de la comentada de detección de MTS distantes sospechadas por el alto valor de Tg se encuentran la estadificación inicial de pacientes de alto riesgo con cánceres poco diferenciados entre ellos el de Hürthle con poca posibilidad de captar yodo, la evaluación entre los pacientes con metástasis conocidas los que están a mayor riesgo de mortalidad, la identificación de los que probablemente no respondan al 131I, la medida de la respuesta a los tratamientos, como radioterapia, resección quirúrgica o
terapia sistémica (78) (79). Otra de las indicaciones del uso del PET es en un paciente de riesgo, con títulos de ATG U elevados y en ascenso que para algunos autores pueden indicar enferme-dad estructural (31-32) y en los cuales la Tg no es útil como marcador y ecografía de cuello negativa (80)
PACIENTES CON PERSISTENCIA/RECURRENCIA ESTRUCTURAL:
ENFERMEDAD METASTASICA
La enfermedad metastásica probablemente tenga origen en la enfermedad persistente al tra-tamiento inicial. En el 70 % de los casos la persistencia o recaída es loco regional y en el 30 % a distancia. Estos pacientes deben mantener siempre TSH inhibida a menos que haya contrain-dicación
I. ENFERMEDAD LOCO REGIONAL
Deben evaluarse los compartimentos centrales y laterales de cuello con ecografía para detectar localización y grado de compromiso ganglionar. Debe tenerse en cuenta la cirugía inicial, si se hizo o no disección ganglionar y la lateralidad del tumor, el grado de elevación de la Tg y la existencia de enfermedad metastásica.
Si el compromiso ganglionar es mínimo con adenopatías menores a 5 a 8 mm puede observar-se para ver evolución y hacer observar-seguimiento ecográfico observar-seriado. Su significado clínico es incierto. Si la Tg en inhibición en estos pacientes es menor a 10 ng/ml menos del 20 % de estas adeno-patías van a evolucionar (13), (45), (81-82).
Aquí cabe la pregunta inquietante: la enfermedad metastásica en pequeños ganglios locales puede metastatizar a distancia bajo terapia supresiva? No hay pruebas de que el tratamiento
agresivo de la enfermedad residual mínima modifique favorablemente el pronóstico. Por otro lado solo un 5 % de todos los pacientes con CDT mueren por su enfermedad, versus el 30 % que muestran Tg detectable como expresión de micrometástasis (13).
Otro escenario es la existencia de metástasis distantes no tratables, evolutivas y enfermedad ganglionar en cuello donde asimismo ésta puede observarse.
En caso de decidir intervención la cirugía es el tratamiento de elección. Se debe hacer resección ipsilateral completa de los compartimentos afectados preservando estructuras vitales: disección modificada de los niveles II, III, IV y V. Si no se llevó a cabo en la cirugía inicial deberán disecar-se niveles VI y VII (83), (84). El tratamiento con radio yodo nunca es la primera opción, incluso en las que son captantes. Por otro lado hasta un 40 % de las adenopatías no captan yodo. Puede ofrecerse como complemento de la resección de grandes metástasis ganglionares con ruptura capsular siempre que hayan demostrado radio avidez (13). En la persistencia loco regio-nal la radioterapia externa puede tener cabida como tratamiento coadyuvante de enfermedad microscópica residual luego de la cirugía adecuada en pacientes de alto riesgo seleccionados. En general presentan histología desfavorable, áreas de desdiferenciación, grosera invasión extratiroidea, metástasis ganglionares extensas con perforación de cápsula, falta de captación de 131I, condiciones estas más frecuentes en pacientes con edades mayores a 45 años (85), (86).
Otra opción es en tumores irresecables para control de síntomas secundarios a compresión local, con efecto terapéutico variable (87).
La invasión de la vía aerodigestiva es índice de gravedad, siendo responsable del 30 al 50 % de las muertes de pacientes con metástasis distantes. Dependiendo del grado de compromiso (capas externas de tráquea o esófago hasta invasión endoluminal) puede ofrecerse al paciente desde cirugías conservadoras como el “shaving” o afeitado en casos superficiales hasta resec-ciones amplias de anillos traqueales (88-89). El tratamiento se completará con radioiodo en los captantes y/o radioterapia externa. En casos de compromiso extenso a distancia y enfermedad progresiva de limitarán los tratamientos a conservar la vía aerodigestiva permeable y evitar obstrucciones o sangrados (13) (90).
II. METÁSTASIS DISTANTES
El CDT puede presentar metástasis distantes en 5 a 23 % de los casos, más habituales si se pre-sentan en mayores de 45 años. Las localizaciones más habituales son pulmón en 49 a 63 % de los casos, hueso en 16 a 25 %, ambos órganos en 10 a 15 %. Menos de un 10 % pueden pre-sentar localizaciones en otros órganos, cerebro, hígado, piel, descriptas en pacientes con enfer-medad metastásica diseminada La sobrevida a 10 años es muy variable en las diferentes series oscilando desde cifras tan bajas como 13 % hasta tan elevadas como 70 % (24), (91-93). Esto se debe a la evolución del paciente que va a variar según la histología del tumor, la localización y volumen de las MTS, edad al diagnóstico, compromiso de órganos nobles, época en que fueran
tratados, tratamientos efectuados y respuesta a los mismos y comportamiento biológico. Los factores de peor pronóstico son la edad mayor a 45 años, la histología folicular y la localización a distancia extrapulmonar (94). La captación de I131, en forma independiente de su utilidad
como localizador y valor terapéutico tiene valor pronóstico ya que su captación por el tumor muestra mayor diferenciación. Inversamente los captantes de 18 F glucosa en el PET son menos diferenciados y tiene peor pronóstico (65), (74), (95).
El tratamiento debe ser personalizado y multidisciplinario para ofrecer todas las opciones tera-péuticas para una digna sobrevida, sin intervenciones innecesarias que agredan al paciente sin resultados favorables.
El objetivo de las intervenciones podrá ser curativo o paliativo, siendo este último de gran impor-tancia para el bienestar del paciente, a modo de ejemplo calmando el dolor o evitando una frac-tura.
Tabla 4:
Tipos de tratamiento disponibles para pacientes con CDT con metástasis distantes
Estos pacientes requieren habitualmente más de un tipo de tratamiento, sistémico y/o localiza-do aplicalocaliza-do simultáneamente o a lo largo de su evolución, sea con intento de curar o de paliar los síntomas derivados de su enfermedad.
Tipo de tratamiento
Sistémico Levotiroxina (TSH inhibida)
Yodo radioactivo Quimioterapia
Inhibidores de tirosina kinasas Otros
Localizado Cirugía
Radioterapia externa Terapias puntuales
• Embolización intra arterial
• Ablación con radiofrecuencia
Supresión de TSH:
La supresión de TSH< 0.1 µU/ml, aplicable en todos los casos se considera una herramienta tera-péutica fundamental cuyo indudable beneficio debe balancearse con los efectos adversos en algún grupo de pacientes como ya hemos comentado (13), (96-97).
Yodo radioactivo:
Los pacientes con metástasis pulmonares son un grupo particular como veremos mas adelante ya que suelen ser sensibles al yodo radioactivo y pueden responder a su administración. Para los portadores de metástasis en otras localizaciones será un tratamiento complementario si son captantes. Alrededor de 35 a 50 % de los pacientes con enfermedad avanzada o locorregional pueden ser refractarios al yodo I131(91-95). Este grupo es solo un 5 % de todos los pacientes y
tiene mal pronóstico con sobre vida a 10 años de no mas del 10 %. Se considera que el pacien-te es refractario al yodo radioactivo cuando alguna lesión identificada en algún método de imágenes no capte una dosis terapéutica administrada en forma correcta o que no se observe beneficio pese a ser captado, con dosis acumuladas de 600 o más mCI (98-100).
Se han hecho intentos de poco éxito en pacientes refractarios al yodo radioactivo. En pacien-tes cuyos tumores captaban yodo pero sin efectividad clínica se ensayó el uso del litio como coadyuvante ya que inhibe la liberación del yodo captado aumentando su retención en células tiroideas normales y tumorales. Un estudio mostró utilidad en estos pacientes (101), mientras que otro no mostró beneficio clínico pese haber aumentado la captación de yodo en los depó-sitos del tumor (13), (102).
Se ha relatado, en cultivo de tejidos que los retinoides re introducen la capacidad de captar yodo en tejidos refractarios previamente pero sin evidencia de efectividad clínica (103). Los casos reportados son aislados y sin respuesta de la enfermedad. Otro tanto sucedió con el empleo de las thiazolidindionas, pio y roziglitazonas, agonistas del PPAR gama (104).
Más recientemente el grupo de Fagin (105) comunica un estudio con selumetinib en pacientes con MTS no captanes de yodo. Se vio que mas del 50 % se hacían yodo captantes con respues-ta parcial de la Tg pero no de la masa tumoral
Radioterapia externa:
Como fue comentado tiene indicaciones precisas sea como adyuvante a la cirugía o al yodo radioactivo en la enfermedad loco regional, o como paliativo en enfermedad estructural irre-secable, sea con intento de estabilizar o disminuir masa y efectos colaterales (86), (106). Quimioterapia:
Los agentes tradicionales como cisplatino, doxorrubicina y paclitaxel solos o en combinación solo mostraron un 25 % de respuesta con efectos tóxicos colaterales, (107-108). No se recomien-da su uso (13).
II. 1. METASTASIS PULMONARES
Según se definan por métodos de imágenes las podemos dividir en: • micro metástasis, en estos casos suelen ser múltiples y diseminadas • macrometástasis: únicas o múltiples, agrupadas o no
Su comportamiento biológico con estudios funcionales interesa mas allá del valor terapéutico, como por ejemplo la captación de yodo que indica mayor diferenciación inversamente a la cap-tación de de 18 fluor glucosa en el PET como se ve en los T menos diferenciados.
Es importante considerar su volumen, la respuesta a los tratamientos previos, y en su evolución que sean o no estables
Las micrometástasis tienen mejor pronóstico cuanto mas precoz sea su detección especialmen-te si no se visualizan en radiografías simples o en TC y solo lo hacen a través de la captación de yodo (91). Estas son potencialmente curables con altas actividades de 131I, 150 a 200 mCI en
forma empírica (109-110) o con estudio de dosimetría (111) si se dispone. Este procedimiento hace el cálculo de la mayor dosis tolerada por paciente de modo que no haya retención mayor a 80 mCI a las 48 hs y que la radiación absorbida por médula ósea no supere los 200 cGys. Tener en cuenta que los cálculos dosimétricos pueden exceder las dosis toleradas en 8 a 15 % de per-sonas menores de 70 años y en 22 a 38 % de los mayores de 70 años (74), (112). La dosis se puede repetir a los 6 a 12 meses, dependiendo de la respuesta al tratamiento, la edad del paciente y los efectos colaterales. Estos deben balancearse con los beneficios obtenidos por el yodo radioactivo que tiene indicaciones precisas como estamos desarrollando en esta separata. Por lo cual los beneficios cuando se usa propiamente como en el caso de eliminar enfermedad en pacientes con micrometástasis pulmonares superan los riesgos que pueda acarrear. Inversamente su uso frecuente como se hizo décadas atrás en pacientes de bajo riesgo no jus-tifica los daños secundarios. Estos efectos en el corto plazo son sobre glándulas salivares y lagri-males que pueden observarse con dosis de 100 mci o menores (113). Por arriba de 500 o 600 mci aumenta el riesgo de segundos tumores (mama, colorrectal, glándulas salivares, vejiga y de leu-cemia (114). El uso de laxantes reduce la exposición del tubo digestivo y la hidratación vigoro-sa la de vejiga y gónadas.
Las macro MTS si son únicas o agrupadas pueden ser pasibles de cirugía, siempre en el contex-to de un tratamiencontex-to individual y si se persigue un fin curativo.
Si captan yodo pueden tratarse pero con poca efectividad terapéutica
II. 2. METASTASIS ÓSEAS
El CDT presenta MTS óseas en 16 a 25 % de los casos. Pueden ser la única localización de la enfermedad metastásica o coexistir con otras localizaciones especialmente las de pulmón en un
10 a 15 % de los casos (91-93). Su presentación suele marcar el pronóstico de la enfermedad, acortando la sobrevida a 10 años de 13 al 42 % (115). Su diagnóstico puede ocurrir en forma sincrónica con el cáncer de tiroides alrededor del 50 % de los casos, marcando peor pronóstico o presentarse en el transcurso de la evolución (94), (116), (117).
Las localizaciones mas frecuentes son en el esqueleto axial, especialmente vértebras, costillas y pelvis y suelen ser múltiples.
El tratamiento debe ser multidisciplinario tratando primero el riesgo de fractura y el dolor. En estros casos, una vez estabilizado el paciente se evaluará el acceso a otras terapias (118-119). La inhibición de TSH si no hay contraindicación debe instrumentarse en todos los casos. El tratamiento ideal en caso de ser únicas y accesibles es la cirugía. Si captan 131I puede darse
en forma empírica 100 a 200 mci que pueden o no repetirse de acuerdo a la respuesta al mismo. La radioterapia externa en estos casos paliativa juega un papel de gran utilidad para calmar el dolor y prevenir las complicaciones, estabilizando la enfermedad en algunos casos y en forma temporaria. Debe hacerse en el menor tiempo posible asociada a glucocorticoides para evitar efectos colaterales (95), (118-121).
El tratamiento con inhibidores del osteoclasto ha demostrado utilidad en metástasis óseas de diferentes cánceres, como mama y pulmón. Su uso disminuye la incidencia de eventos esquelé-ticos especialmente las fracturas vertebrales y sobre todo tiene potente efecto analgésico (122). Si bien no se ha validado su empleo en MTS óseas de CDT su uso en nuestro medio está amplia-mente difundido. Pueden utilizarse en forma indistinta pamidronato, el ácido zoledrónico, el denosumab recientemente incorporado (123-125), (125).
Tal como lo evidenciamos en nuestro estudio multicéntrico sobre pacientes con CDT y metásta-sis óseas del departamento de Tiroides de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo (126) estos pacientes requieren mas de un esquema de tratamiento (cirugía, Yodo radioactivo, radioterapia externa, inhibidores del osteoclastos, terapias puntuales) que deben realizarse con un equipo multidisciplinario. A su vez se les debe ofrecer la mejor calidad de sobrevida que en muchos casos puede ser prolongada.
II. 3. METASTASIS CEREBRALES
Son manifestación de enfermedad avanzada en pacientes con otras metástasis distantes y mar-can muy mal pronóstico con sobrevida de alrededor de un año desde su diagnóstico (127). Son de muy rara evidencia si bien se han relatado que hasta un 18 % de pacientes con metástasis a distancia con enfermedad avanzada y evolutiva pueden presentar MTS cerebrales evidentes o no (128).
El tratamiento ideal es la exéresis quirúrgica. Si hubiera contraindicación a la cirugía puede hacerse radioterapia externa, siempre con protección con glucocorticoides para paliar el efec-to del edema de la lesión. En esefec-tos casos la irradiación de efec-toda la columna puede complemen-tar el tratamiento.
Consideraciones sobre los pacientes con enfermedad avanzada: ¿Otras opciones de tratamiento?
Consideramos enfermedad avanzada la de aquellos pacientes con metástasis distantes que van a tener sobrevida acortada y que pueden sufrir eventos con serio deterioro de calidad de vida como insuficiencia respiratoria, dolor, fracturas y compromiso de órganos nobles. Pese a estas consideraciones pueden vivir muchos años y debemos ofrecerles la mejor calidad de vida sin invadirlos con terapias que no vayan a ser efectivas. Algunos pacientes presentarán enferme-dad rápidamente evolutiva y otros pueden estar estables muchos años por lo que la conducta expectante en ellos es una actitud válida.
Estos pacientes deben ser seguidos por equipos multidisciplinarios en los cuales el endocrinólo-go tiene un rol conductor y a su vez la toma de decisiones como en todos los casos debe ser compartida por los mismos pacientes.
Hemos repasado las principales opciones terapéuticas, que son la cirugía, el yodo radioactivo, la radioterapia externa, recordando siempre la inhibición de TSH. El abanico de posibilidades es más extenso y los pacientes suelen requerir varias terapias en su evolución como hemos repa-sado. Se agregan a lo ya visto:
Terapias locales: Aplicables a casos particulares: cirugías para estabilizar sitios de posible frac-tura, para disminuir masa, ablación tumoral con radio frecuencia, embolizaciones, distintas terapias para calmar el dolor
“Pequeñas moléculas”Aparecidas en los últimos años como una opción mas en el tratamiento de estos pacientes. Se están ensayando inhibidores de tirosina kinasas (TKI) con efectos proba-dos en otros cánceres como hígado y riñón y con importantes expectativas para este subgrupo de pacientes. La indicación de TKI para pacientes con CDT es para un puntual grupo de esta población con enfermedad avanzada, progresiva en corto intervalo (6 a 12 meses), refractaria al yodo radioactivo y no pasible de tratamiento local (129-131). Las recomendaciones indican que los pacientes candidatos deben ser considerados para ingresar en estudios clínicos con estas drogas y si no fuera posible evaluar uso compasivo (13). Sus resultados son parciales y se deben sopesar los severos efectos colaterales con el potencial beneficio que representa su administra-ción.
A MODO DE CONCLUSION
Los pacientes con CDT son cada vez un grupo más numeroso donde encontramos un espectro muy amplio. El tratamiento individualizado es acá la clave para no excedernos en los controles y a su vez para poder actuar con precisión en casos que así lo requieran. La gran mayoría son pacientes de bajo riesgo a los cuales se les ofrecerá una terapia mínimamente invasiva y que serán seguidos para confirmar su buena evolución más que con el espíritu de encontrar recidi-va. Un pequeño grupo en cambio muestra enfermedad agresiva y evolutiva y tal como a los pacientes de bajo riesgo se les ofrecerá un tratamiento individualizado para cada caso de esta compleja situación. Tener en cuenta que no debemos hacer todo lo que seamos capaces si no lo que sea mas adecuado sopesando los pros y los contras de cada intervención en el marco del paciente que tengamos en frente. En todos los casos debemos hacerlo partícipe en las decisio-nes a tomar, sabiendo que el espera de nosotros las mejores opciodecisio-nes de tratamiento.
AGRADECIMIENTOS
Al Dr. Fabián Pitoia por la lectura crítica del manuscrito.
A mis compañeros del Departamento de Tiroides de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo con quienes compartimos largas horas de trabajo en común y amistoso intercam-bio.
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