IDP por defecto en el número
y/o función fagocítica
I Curs d’Immunodeficiències Primàries per a
residents
Andrea Martín Nalda
Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría. HMI Vall d'Hebrón
Type of Defect & Frequency of PID in EUROPE 2010-2011
10,2% 8,2%
¿Donde se originan los neutrófilos?
¿Cómo funcionan?
Médula ósea
-Se originan aproximadamente 10
11neutrofilos cada día
(durante las
infecciones se acelera esta
producción)
-La maduración de la serie mieloide
se produce gracias a “stem cell
factor”, IL-3 ,G-CSF y GM-CSF
Mieloblasto Promielocito Metamielocito Mielocito Neutrofilo con banda Neutrofilo segmentado Neutrofilo maduro2 semanas
¿Donde se originan los neutrofilos?
¿Cómo funcionan?
Sangre periférica
-- Son los leucocitos mas
abundantes de sangre periférica
-Vida media aproximada en
torrente sanguíneo = 6-8 horas
-Diferentes pasos para la salida
del neutrófilo a los tejidos
-Vida media aproximada en tejidos
¿Cuándo sospechar un déficit
fagocitico?
• Infecciones de tejidos blandos que
requieren a menudo drenaje quirúrgico
• Infección periodontal grave
• Infecciones anorectales de repetición
• Infección por ciertos microorganismos
¿Qué clasificación utilizamos?
Alteración en la diferenciación
Alteración en la función
Alteración en la migración y función del citoesqueleto
Alteración en la cadena respiratoria Alteración en la señalización TLR
Alteración en la función
oxidativa
Alteración en la función no
oxidativa
Disminución del número: NEUTROPENIA
Alteración en la síntesis-secreción granulos
• Neutropenia: -
leve 1000-1500
- moderada 500-1000
- grave < 500
• La mayoria de causas son secundarias y transitorias:
.
Inmune:
aloanticuerpos maternos
(puede tardar en recuperarse bastante tiempo; hasta 3 años)o autoanticuerpos
.
Infecciosa:
CMV, VEB, parvovirus,VHS 6,7,8…
.
Secundaria a medicamentos:
También se considera defecto
de la función
Principalmente defectos en
autoinmunidad y
disregulación (HLH)
Shwachman-Diamond SyndromeNeutropenia congénita grave
•
Inicio clinica a edades tempranas (< 1 año) : infecciones bacterianas de
repetición, aftas bucales, onfalitis,abscesos cutáneos
•
Neutropenia persistente
. AMO:
stop a nivel promielocito
•
AD, AR, ligado a X, formas esporádicas
•
Mutaciones gen
ELA2 o ELANE (56% pacientes)
(AD),
HAX1 = neutropenia de
Kostmann (18% pacientes)
(AR),
WASP, G6PC3, GFI1.
¡29% sin mutación!
Neutropenia cíclica
• Clinica: episodios de fiebre + aftas bucales e infecciones bacterianas cada 3
semanas de manera periodica (fase de neutropenia que dura de 3-6 dias).
• Diagnóstico: periodicidad de la neutropenia (cada 21 dias). Si se realiza AMO en la fase de neutropenia encontramos: stop a nivel promielocito-mielocito
• Casos esporadicos o AD, (gen ELA2 o ELANE)
• Tratamiento : G-CSF al inicio de la fase de neutropenia. Otras pautas proponen G-CSF de manera continua 3 dias a la semana
Neutropenia ligada al cromosoma X
•
El diagnostico
suele ser tardio
ya que las infecciones son leves
•
Neutropenia moderada-grave
+ infecciones recurrentes y en ocasiones
mielodisplasia
•
Caracteristico: monocitopenia y disminución de células NK
•
Mutación en el gen WAS (el mismo que codifica la proteina WASp y origina el
Sd Wiskott-Aldrich). Polimerización de la actina defectuosa y defectos de
adhesión, migración…
•
Tto: profilasis antibiótica y G-CSF reservado para los cuadros infecciosos
agudos (riesgo mielodisplasia)
Shwachman-diamond syndrome
•
Fallo medular: lo mas frecuente es la neutropenia pero tambien
trombocitopenia y anemia
•
Otros signos-sintomas: insuficiència pancreàtica exocrina
alteraciones óseas (condrodisplasias metafisarias)
retraso ponderal
alteración hepática
posible alteración neurológica
•
Posible evolución a
mielodisplasia y leucemia
•
Herencia AR. Mutación gen SBDS
•
Tratamiento: control hematológico. TPH
También presentan alteración en la movilidad, migración, quimiotaxis
ALTERACIÓN EN
LA FUNCIÓN
También se considera defecto de la inmunidad innata (Clasificación ESID)
Defects with
susceptibility to
mycobacterial
infection (MSMD)
También se consideran defectos de la inmunidad innata (Clasificación ESID)
CASO CLINICO 1
¡ Meningitis por
S.aureus al mes de
Enfermedad
granulomatosa
Crónica
(EGC)
Enfermedad granulomatosa crónica
•
Alteración de la capacidad oxidativa de granulocitos
(complejo NADPH oxidasa)
• Incapacidad para eliminar ciertos gérmenes
• 60-70% ligado a X (gen CYBB)
• Pueden afectarse mujeres (formas AR)
• Incidencia 1: 200.000
• Adenitis bacteriana grave, abscesos (hepático…),osteomielitis,
colitis...
• Diagnóstico:
test oxidación (citometría de flujo)
Staphylococcus aureus Burkholderia (Pseudomonas) cepacia Serratia marcescens Nocardia spp Salmonella spp Aspergillus Candida Actinomyces Granulibacter bethesdensis Leishmania
Granulibacter bethesdensis
(EEUU, Sudamerica,España)
Colitis
• Clinica similar a una EII (retraso ponderal, hipoalbuminemia, diarrea…)
• Dx: AP (colonoscopia). A veces dificil de interpretar
• Monitorizar:
calprotectina fecal!!
• Utilidad de PET‐TC en control colitis.
• Tto: Sulfasalazina
Corticoides orales (prednisolona)
*
Azatioprina
Infliximab
Talidomida (en casos muy graves)
* Itraconazole increased steroids levels”. (cambiar a voriconazol si se van a dar mucho tiempo). BMC notes 2009. Pharmacol toxicol 2009
1 ‐ Estudio control normal
2 ‐ Ausencia de capacidad oxidativa.
DIAGNOSTICO EGC.
3 – Dos poblaciones de neutrófilos con
distinta capacidad oxidativa :
PORTADORAS DE LA FORMA LX
Dx:
test de oxidación
(estudio de la capacidad oxidativa
mediante CMF y DHR )
Trimetoprim/sulfametoxazol – 1990(1)
• Activa frente a bacterias Gram- (Serratia y Burkholderia spp) y Staphylococcus
• Disminución demostrada de infecciones bacterianas graves y días de hospitalización. • Minima afectación de la flora bacteriana intestinal
(1) Margolis et al. Trimethroprim/sulfamethoxazole prophylaxis in the manegement of chronic granulomatous disease.
J Infec Dis.1990:162:723-6 Itraconazol(2)
• Actividad frente a Aspergillus spp
• Muy efectivo para prevenir infecciones superficiales y profundas por hongos
(2) Itraconazole to Prevent Fungal Infecions in Chronic Granulomatous Disease. Gallin et al. N Engl J Med.2003;384:2416-22
Interferon - gamma (IFNγ)(3)
• Controversia en su utilización: • Europa
Se usa como profilaxis en casos seleccionados (UK 35% de los pacientes)(4) • Estados Unidos
Se prescribe de manera universal (USA 79% de los pacientes)
(3) Seger, RA. Modern management of chronic granulomatous disease. British J Haematol. 2008;140:255-266
(4) Jones et al. Chronic granulomatous disease in the United Kingdom and Ireland: a comprehensive national patient-based registry. Clin and Exp Immunol. 2008;152:211-218
EGC: tratamiento-profilaxis
Aumenta la expresión de citocromo b incrementando la producción de O2 y de la actividad bactericida de neutrofilos y monocitos
INDICACIONES
(3)Paciente bajo riesgo (ausencia de proceso infeccioso/inflamatorio
activo)
Paciente alto riesgo
(proceso infeccioso/inflamatorio activo)
≥ 1infección grave en el pasado Proceso infeccioso incurable Enfermedad granulomatosa grave con
disfunción orgánica
Enfermedad granulomatosa
dependiente o refractaria a corticoides No disponibilidad de tratamiento médico
adecuado (infecciones...)
Imposibilidad de mantener profilaxis antibiótica-antifúngica
(3) Seger, RA. Modern management of chronic granulomatous disease. British J Haematol. 2008;140:255‐266
•
Curación de los fenómenos inflamatorios (colitis..)
y recuperación de peso y talla.
•
Mejoría de la función respiratoria (“Recovery from chronic lung inflammation after
TPH”).
•
Acondicionamientos de intensidad reducida:
“LOW DOSE BUSULFAN FULL DOSE
FLUDARABINE (replacing cyclophosphamide)/ BASED RIC IN PEDIATRIC AND ADULT
PATIENTS WITH CGD”
(Güngorg et al. Pendiente publicación)EGC: tratamiento curativo (TPH)
RIC: se minimiza GvHD
poco tiempo de aplasia
menor toxicidad (se preserva
la fertilidad
No suele precisar Tx PMN’s
-TPH electivo en EGC si donante compatible
-Realizar en centros con experiencia
-Utilidad de transfusiones de neutrófilos durante TPH en
casos con infecciones importantes antes del TPH
(poco frecuente en RIC)
-¿Trasplantararia a un paciente con EGC asintomático
con un DNE compatible de forma electiva?:
CASO CLINICO 2
• Paciente varón de 3 meses que ingresa por fiebre de 1 mes de
evolución y úlcera a nivel sacro
• ANTECEDENTES FAMILIARES:
Consanguinidad padres (primer grado).
Otro hermano de 3 años sano
• ANTECEDENTES PERSONALES:
Múltiples infecciones desde los pocos días de vida.
Retraso en la caida del cordón (> 4 semanas), dudosa onfalitis.
Una neumonia,
CASO CLINICO
• EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:
- AG: leucocitosis (39.900) con neutrofilia del 68%
- Inmunoglobulinas: elevadas
- HC y exudado herida: Staphylococcus aureus
- Test oxidación: normal
- CV HIV: negativa
¿DIAGNÓSTICO?
LAD I (déficit CD18)
(el estudio funcional se hace
por citometria de flujo para ver expresión de CD18 ). Luego se
•
Enfermedades AR
•
Déficit neutrofílico para migrar hacia los sitios de infección/inflamación.
•
Diferentes tipos : LAD I (mas frecuente), LAD II y LAD III
•
Tratamiento exitoso con TPH
•
Terapia génica en estudio
Onfalitis en paciente con
déficit tipo LAD I
Tipo
Defecto molecular
Clínica
LAD I
Déficit cadena común de las beta 2integrinas (CD18)
Infecciones recurrentes cutáneas (S.aureus,bacilos gram negativos)
déficit en la formación de pus y
dificultad para la cicatrización; retraso en la caída del cordón, onfalitis,
periodontitis recurrente
LAD II
Ausencia de glicanos fucosilados enla pared celular: déficit de la proteina Sialyl lewis X
Infecciones recurrentes, retraso
mental, fenotipo peculiar, Bombay blood fenotipo.
LAD III
Alteración en la activación deintegrinas en respuesta a citoquinas
Infecciones recurrentes,
predisposición al sangrado
WHIM
•
Herencia AD. Mutación gen CXCR4
•
Infecciones antes de los 3 años y las verrugas por encima de los 5 años
•
Frecuente asociación de linfopenia y disminución de linf B
•
Tratamiento : GGIV, G-CSF, profilaxis antibiótica, laser para las verrugas .
Posibilidad de malignización!!
Warts (VPH)
Hypogammaglobulinemia
Myelokathexis
Infections
Hiperplasia granulocíticaen médula ósea sin stop madurativo con retención de
Déficit Rac2 (¿o LAD tipo IV?
Clínica similar a LAD (infecciones
bacterianas graves, neutrofilia,
ausencia de pus..)
Diagnóstico: mutación gen RAC2
•
IDP grave y muy infrecuente que asocia neutropenia + defecto celular T y
otras manifestaciones:
Hipopigmentación oculocutánea
Fotofobia
Nistagmus
Alteración neurológica
Posible hemofagocitosis
•
Patogenia: alteración en una proteina reguladora lisosomal y se produce
alteración en la formación de granulos , lisosomas
•
Dx: visualizacíón del pelo a microscopia electrónica e inclusiones PAS
positivas gigantes en el citoplasma de leucocitos
•
Mecanismo de la neutropenia no muy bien conocido
Déficit específico de granulocitos (SGD) Déficit de mieloperoxidasa Déficit de Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Herencia Parece que AR AR (17q23)
Etiologia Defecto quimiotáctico y
microbicida independiente de la cadena oxidativa
Déficit de la enzima MPO en neutrófilos importante para la reacción oxidativa
Defecto de la cadena oxidativa (esta enzima es
necesaria para reducir NADP+ a NADPH)
Periodicidad No No No
Clínica Infecciones cutáneas y
respiratorias (S.aureus,Pseudomonas aeruginosa). Déficit en la formación de pus Asintomaticos (95%). Si aparece clinica: Candidiasis recurrente
(sobre todo si diabetes asociada)
Hemolisis y susceptibilidad a infecciones (similares a pacientes con EGC) pero en
principio solo si la actividad está bastante disminuida ( <
5%)
Diagnóstico Anomalia en la morfologia de
granulocitos y ausencia de gránulos específicos. Déficit
de transcobalamina y lactoferrina en suero. Confirmación con mutación
gen CEBPε
Déficit enzimático detectado con solución
benzidina +peróxido hidrógeno o con citometria
de flujo.Confirmación con mutación en el gen MPO
Estudio actividad enzimática a nivel eritrocitario y del
neutrófilo
Tratamiento Profilaxis antibiótica Profilaxis antifúngica (en
pacientes con diabetes)
Profilaxis antibiótica y antifúngica
CASO CLINICO 3
• Niña de 6 años que ingresa para completar estudio por bacteriemia recurrente por Salmonella spp
• ANTECEDENTES FAMILIARES
No Consanguinidad
Hermana de 8 años con antecedente de purpura de Scholeich-Henoch • ANTEDECEDENTES PERSONALES
- Estancamiento de peso y talla desde los 2 años de edad
- Octubre de 2009 (4 años) estudio de adenopatias laterocervicales excluyendo proceso linfoproliferativo maligno (se asoció a VEB)
- Enero de 2010 ingresa para estudio por deposiciones líquidas, fiebre, perdida de peso. Reactantes de fase aguda elevados + calprotectina fecal elevada. Biopsia compatible con EII tipo Crohn. Inicia tratamiento
- Febrero 2010: Bacteriemia por Salmonella spp (+ fistula colonica) - Abril 2010: coprocultivo positivo a Salmonella enteritidis. HC negativo - Septiembre 2010: coprocultivo y HC positivo a Salmonella enteritidis
¿Qué estudios realizaríais para descartar
un déficit inmunitario?
1. Hay que descartar una infección por VIH
2. Ante la sospecha de un déficit de fagocitosis,
realizar un test de oxidación.
3. Hay que estudiar la función micobactericida
4. Todas serían opciones correctas
¿Qué estudios realizaríais para descartar
un déficit inmunitario?
1. Hay que descartar una infección por VIH
2. Ante la sospecha de un déficit de fagocitosis,
realizar un test de oxidación.
3. Hay que estudiar la función micobactericida
4. Todas serían opciones correctas
VIH
EGC
Alteración vía INF gamma-IL12
Infección recurrente por
CASO CLINICO 3
• ESTUDIOS REALIZADOS • Ig G 1451 mg/dl, Ig A 70,2 mg/dl, Ig M 1740,9 mg/dl • Inmunofenotipo linfocitario: Linfocitos totales 1700, linfocitos T 71 % (1207/mm3), linfocitos T CD4 748/mm3, linfocitos T CD8 442/mm3, linfocitos B 476/mm3, • Test oxidación : normal • VIH negativo• Entidades que también se clasifican en el déficit inmunidad innata
• Es primordial entender la importancia de la interacción IFN-gamma e IL12 para controlar las infecciones por micobacterias y otros microorganismos intracelulares
Enfermedades relacionadas con una producción
defectuosa de IFN-gamma (MSMD)
Varios defectos genéticos que originan estas entidades:
IFNG1 IFNGR2 IL-12RB1 (+ frec: 40%) IL12B STAT1 NEMO
• Inicio infecciones: media edad 2,5 años (en algunos pacientes puede ser >10-15 años) • Tipo infecciones: micobacterias 55% (ppal BGCosis)
(revisando historias micobacteria + Salmonella 30% de 130 pacientes) Salmonella 15%
TBC grave (extrapulmonar, paraespinal..)
Otras: Candida (24%), toxoplasma, Leihsmania, brucela, ..
• Gravedad: salmonella < BCGosis < micobacteriosis diseminada
• Tratamiento: antibiotico prolongado durante las infecciones + IFN gamma. Valorar TPH según la gravedad
Sobre todo recordar esta entidad en infecciones recurrentes por
Salmonella
