Int. Cl. 6 : A61K 31/495

Texto completo

(1)

k

19 OFICINA ESPA ˜NOLA DE

PATENTES Y MARCAS

ESPA ˜NA

N´umero de publicaci´on:

2 105 971

k 21umero de solicitud:

9501567

k 51Int. Cl.6:

A61K 31/495

A61K 31/705

k 12

SOLICITUD DE PATENTE

A1

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22Fecha de presentaci´on: 02.08.95 k

71Solicitante/s: Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A.

Calle Gall, 30-36

08950 Esplugues de Llobregat, Barcelona, ES

k

43Fecha de publicaci´on de la solicitud: 16.10.97 k

72 Inventor/es: Roig Carreras, Manuel y

Montserrat Vidal, Carlos

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43 Fecha de publicaci´on del folleto de la solicitud:

16.10.97

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74 Agente: Ferreguela Col´on, Eduardo

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54T´ıtulo: Composici´on antibi´otica/antiinflamatoria de aplicaci´on ´otica.

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57Resumen:

Composici´on antibi´otica/antiinflamatoria de aplica-ci´on ´otica.

Comprende: 0,1-0,4 g de ciprofloxacino, 0,2-1,5 g de hidrocortisona, 0,3-0,8 g de ´acido l´actico al 20%; 0,3-0,6 g de ´acido clorh´ıdrico 1M, 1-3 g de glucosa, 1-3 g de un viscosizante (preferiblemente polivinilpirroli-dona), 30-60 g de un codisolvente (preferiblemente propilenglicol o polietilenglicol), 1-3 g de polisorbato polioxietilenado, y 0,01-0,08 g de un agente conser-vante elegido entre hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo y p-p-hidroxibenzoato de pro-pilo. Tiene utilidad para el tratamiento t´opico de la otitis, especialmente de la otitis media acompa˜nada de proceso inflamatorio general. Conlleva la ven-taja de que se puede aplicar a ni˜nos, y de que no presenta el riesgo de ototoxicidad en casos de perfo-raci´on del t´ımpano, asociado a otras combinaciones de antibi´oticos y antiinflamatorios que se usan por v´ıa t´opica.

ES

2

105

971

A1

(2)

DESCRIPCION

Composici´on antibi´otica/antiinflamatoria de aplicaci´on ´otica.

La presente invenci´on trata de una compo-sici´on de un antibi´otico y un antiinflamatorio que resulta adecuada para el tratamiento efectivo de las otitis, que es de gran efectividad y bajo riesgo de ototoxicidad, y que puede usarse en ni˜nos. Estado de la t´ecnica

El tratamiento terap´eutico de las otitis es un problema no bien resuelto, sobre todo en los ni˜nos. La otitis media es muy frecuente en la infancia y generalmente va acompa˜nada de oto-rrea (derrame mucopurulento). La otitis externa es una inflamaci´on del conducto auditivo externo que generalmente se manifiesta como dermoepi-dermitis. Tanto en la otitis media como en la externa, los g´ermenes responsables son frecuente-mente del tipo bacilo Gram-negativos, y en par-ticular, Pseudomonas aeruginosa.

Es bien conocido que la mayor´ıa de pacien-tes se prestan m´as f´acilmente a la administraci´on t´opica y localizada de un f´armaco, que a su ad-ministraci´on oral o parenteral. Adem´as, ciertos antibi´oticos no pueden aplicarse a ni˜nos por v´ıa oral o parenteral: as´ı, p.ej., por v´ıa oral los an-tibi´oticos del grupo de las quinolonas (entre los que est´a el ciprofloxacino) no se recomiendan en ni˜nos menores de 14 a˜nos.

Para combatir la otitis es conocida la conve-niencia de aplicar un antibi´otico que combata el agente etiol´ogico, conjuntamente con un antiin-flamatorio t´opico que combata los s´ıntomas in-mediatos. Se han usado composiciones de an-tibi´oticos y antiinflamatorios administradas por v´ıa t´opica, pero en ellas s´olo se han usado an-tibi´oticos pertenecientes al grupo de los amino-gluc´osidos (neomicina, pimixina, gentamicina). Se sabe que cuando estos antibi´oticos se admi-nistran por v´ıa t´opica en presencia de perforaci´on del t´ımpano, se presenta el problema de un alto riesgo de ototoxicidad (cf. p.ej. P. Morrell et al., “Deafness in preterm baby associated with topi-cal antibiotic spray containing neomycin”, Lan-cet 1985, 1 (8438), p´ag. 1167 -8; T. Harada et al., “Ototoxicity of neomycin and its penetration through the round window membrane into the pe-rilymph”, Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 1986, vol. 95, p´ag. 404-8).

As´ı pues, todav´ıa no se ha resuelto satisfac-toriamente el problema de la administraci´on, en forma de gotas ´oticas, de composiciones de an-tibi´oticos y antiinflamatorios suficientemente ac-tivas para combatir eficazmente las otitis, y sufi-cientemente seguras para minimizar el riesgo de ototoxicidad en el caso de perforaci´on de t´ımpano. La presente invenci´on resuelve este problema al proporcionar composiciones antibi´oticas para ad-ministraci´on ´otica en las que el antibi´otico elegido es el llamado ciprofloxacino (DCI) o ´acido 1 - ciclopropil 6 fluoro 1,4 dihidro 4 oxo 7 -(1 - piperacinil) - 3 - quinolincarbox´ılico, un an-tibi´otico descrito qu´ımicamente por primera vez en 1983 (cf. DE 3.142.854 A). Por otra parte, el antiinflamatorio t´opico elegido es la hidrocorti-sona base libre.

El ciprofloxacino es un antibi´otico de amplio

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espectro perteneciente a la nueva generaci´on de quinolonas, que se ha mostrado muy efectivo en el tratamiento de infecciones sist´emicas, y que raramente desarrolla resistencia bacteriana. Las v´ıas de administraci´on habituales del ciprofloxa-cino, en forma de hidrocloruro o lactato, son la oral y la parenteral, si bien tambi´en se ha men-cionado su uso en composiciones oft´almicas. Los estudios toxicol´ogicos en animales muestran que el producto no tiene toxicidad significativa aun-que, como se ha dicho arriba, no se recomienda su administraci´on a ni˜nos menores de 14 a˜nos.

Ni en la literatura ni en el mercado se conocen composiciones de ciprofloxacino adecuadas para su administraci´on t´opica en el o´ıdo. La patente US 4.957.922 describe soluciones de ciprofloxa-cino para el tratamiento de infecciones sist´emicas o locales, y cita en su columna 6 a la otitis, en-tre un conjunto de m´as de cincuenta indicacio-nes que incluyen las infeccioindicacio-nes microbianas de pr´acticamente todo el cuerpo humano. Pero, en realidad, de las casi cien composiciones descri-tas en los ejemplos de la patente US 4.957.922 ninguna est´a concebida para ser aplicada por v´ıa ´

otica. De entre todas, la composici´on que resulta m´as pr´oxima a la de la presente invenci´on es la n◦ 2, en la cual, por cada 100 mL de disoluci´on acuosa, hay 25 mg de ciprofloxacino, 93 mg de ´

acido l´actico del 10 % en peso, 1.3 mg de ´acido clorh´ıdrico y 5 g de glucosa. Esta disoluci´on es mucho m´as dilu´ıda de lo que resulta conveniente para su aplicaci´on ´otica, y no contiene algunos in-gredientes que son esenciales para esta aplicaci´on. En las patentes WO 9417785 y US 4.865.846 se describen formas gal´enicas que contienen, o bien ciprofloxacino solo, o bien hidrocorti-sona sola, pero no ambos principios activos si-mult´aneamente. Adem´as, dichas composiciones est´an dise˜nadas para aplicaci´on oft´almica y no son ´

utiles para aplicaci´on ´otica.

En la patente EP 280.915-A se describen com-posiciones para uso t´opico que pueden contener simult´aneamente ciprofloxacino y un corticoste-roide a elegir entre una lista de m´as de treinta. Seg´un la descripci´on uno de los posibles corti-costeroides es la hidrocortisona; sin embargo, no hay ning´un ejemplo en el que se use este cor-ticosteroide. Entre las clases de formulaciones t´opicas descritas en dicha patente (emplastos, ge-les, polvos, disoluciones, sprays, ung¨uentos, pas-tas, cremas, emulsiones, espumas, etc) no se en-cuentra ninguna que sea adecuada para su apli-caci´on ´otica.

As´ı pues, todav´ıa no se ha resuelto satis-factoriamente el problema de la administraci´on en forma de gotas ´oticas de composiciones an-tibi´oticas/antiinflamatorias suficientemente acti-vas para combatir eficazmente las otitis, y sufi-cientemente seguras para minimizar el riesgo de ototoxicidad en el caso de perforaci´on de t´ımpano. La presente invenci´on resuelve este problema al proporcionar -por vez primera- composiciones an-tibi´oticas/antiinflamatorias para administraci´on ´

otica que contienen ciprofloxacino e hidrocorti-sona.

Descripci´on de la invenci´on

Es objeto de la presente invenci´on proporcio-nar una composici´on antibi´otica/antiinflamatoria

(3)

de aplicaci´on ´otica que, junto a la cantidad de agua suficiente para 100 mL de disoluci´on, y junto a otros posibles componentes accesorios, com-prende los siguientes ingredientes: una cantidad de ciprofloxacino entre 0.1 y 0.4 g; una cantidad de ´acido l´actico equivalente a entre 0.3 y 0.8 g de disoluci´on acuosa de ´acido l´actico al 20 %; una cantidad de cloruro de hidr´ogeno equivalente a entre 0.3 y 0.6 g de ´acido clorh´ıdrico 1M, de ma-nera que la suma de las cantidades anteriores de ´

acido l´actico y ´acido clorh´ıdrico representen una cantidad total de entre 1.3 y 2.3 moles de ´acido por mol de ciprofloxacino; una cantidad entre 1 y 3 g de un az´ucar seleccionado entre glucosa, fructosa, lactosa y sacarosa; una cantidad de hi-drocortisona entre 0.2 y 1.5 g; una cantidad en-tre 1 y 3 g de un viscosizante seleccionado enen-tre polivinilpirrolidona, etilcelulosa, hidroxipropilce-lulosa, hidroxipropilmetilcehidroxipropilce-lulosa, carboxipolime-tileno y un pol´ımero entrecruzado derivado del ´

acido acr´ılico; y una cantidad de entre 30 y 60 g de un codisolvente seleccionado entre propilenglicol, polietilenglicol, dietilenglicol, hexametilenglicol y mezclas de los mismos.

En una realizaci´on particular de la presente invenci´on, la composici´on antibi´ otica/antiinfla-matoria comprende, adem´as de los ingredien-tes se˜nalados en el p´arrafo anterior, los siguien-tes: una cantidad de polisorbato polioxietile-nado entre 1 y 3 g; y una cantidad entre 0.01 y 0.08 g de un agente conservante elegido entre p-hidroxibenzoato de metilo, p-p-hidroxibenzoato de etilo, p-hidroxibenzoato de propilo, y sus mezclas. En una realizaci´on preferida de la presente in-venci´on, la composici´on antibi´ otica/antiinflama-toria comprende aproximadamente lo siguiente: 0.2 g de ciprofloxacino, 0.3 g de hidrocortisona, 0.55 g de ´acido l´actico 20 %, 0.43 g de ´acido clorh´ıdrico 1M, entre 1 y 1.5 g de az´ucar, 0.04 g de hidroxibenzoato de metilo, 0.2 g de p-hidroxibenzoato de propilo, entre 1 y 2 g de poli-sorbato polioxietilenado, entre 1 y 1.5 g de visco-sizante, y 50 g de codisolvente.

Es especialmente preferida la composici´on en la que el az´ucar es glucosa, el viscosizante es po-livinilpirrolidona, y el codisolvente se elige entre propilenglicol, polietilenglicol y sus mezclas.

La composici´on de la presente invenci´on es una disoluci´on lo suficientemente fluida para po-der ser aplicada al o´ıdo mediante los dispositivos habituales.

No obstante, en una realizaci´on mejorada de la presente invenci´on, la composici´on se aplica al o´ıdo mediante uno de los dispositivos bicomparti-mentales conocidos en la t´ecnica (sobres, sprays, jeringas). Estos dispositivos permiten mezclar dos partes de la composici´on (una mayoritaria-mente acuosa, y otra mayoritariamayoritaria-mente org´anica) justo antes de la aplicaci´on, de forma que tiene lugar un autocalentamiento hasta 32-35◦C.

El dispositivo preferido para la aplicaci´on au-tocalentable es el que tiene un frasco con dos com-partimentos separados, de los que salen sendos tu-bos cuyos extremos de salida se sit´uan pr´oximos entre s´ı y pr´oximos al extremo o boquilla que se aplica al o´ıdo. Cuando las dos partes de la composici´on se mezclan, tiene lugar una reacci´on exot´ermica, que autocalienta la mezcla, con lo que

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se evitan algunos efectos de intolerancia a la apli-caci´on a temperatura baja o ambiente que se dan en las aplicaciones ´oticas. se evita tener que ca-lentar la composici´on antes de su aplicaci´on ´otica, cosa que se requiere a veces. Se evita tambi´en el contraste t´ermico con la temperatura de la piel, especialmente importante con los ni˜nos.

En el caso de la composici´on objeto de la pre-sente invenci´on, la parte mayoritariamente acuosa de la misma contiene el ciprofloxacino, el ´acido l´actico, el ´acido clorh´ıdrico, el az´ucar y el agua.

Por otro lado, la parte mayoritariamente org´anica, contiene la hidrocortisona y el codisol-vente. El viscosizante, el polisorbato polioxietile-nado y el conservante pueden estar en una u otra parte, o en ambas.

Con la presencia simult´anea de todos los in-gredientes de la composici´on objeto de la presente invenci´on se consigue un efecto sin´ergico muy ven-tajoso en el que: a) el principio activo ciprofloxa-cino, que est´a disuelto en forma estable y dura-dera, ataca el agente etiol´ogico de la otitis, eli-minando la causa de la inflamaci´on a lo largo del tratamiento; b) la hidrocortisona, que est´a disuelta en forma estable y duradera, ejerce su efecto antiinflamatorio t´opico en un tiempo rela-tivamente corto, haciendo disminuir los s´ıntomas molestos; c) el pH del medio es adecuado para su aplicaci´on ´otica; d) no existe agresividad qu´ımica de la composici´on respecto al o´ıdo; e) la osmoci-dad es adecuada; f) la disoluci´on se conserva bien frente al ambiente oxidante y el ataque por mi-croorganismos ambientales (p.ej. hongos), tanto en su frasco como una vez aplicada en el o´ıdo; g) la viscosidad es adecuada para que la disoluci´on no se separe mec´anicamente del o´ıdo; h) tiene lu-gar un reblandecimiento del cerumen que favorece la penetrabilidad dentro del o´ıdo.

Una ventaja de la composici´on objeto de la presente invenci´on respecto a la administraci´on oral o parenteral del ciprofloxacino, es que se puede aplicar a ni˜nos, en los cuales las otitis son, relativamente abundantes y su tratamiento espe-cialmente problem´atico.

El uso de la composici´on ´otica de la presente invenci´on, frente a las composiciones ´oticas co-nocidas, tiene todas las ventajas derivadas de la mayor actividad antibi´otica del ciprofloxacino, as´ı como de la menor resistencia bacteriana del mismo.

Debido a la ausencia de ototoxicidad del cipro-floxacino, el tratamiento terap´eutico de las otitis mediante la composici´on de la presente invenci´on presenta un riesgo mucho menor que las compo-siciones conocidas de hidrocortisona y neomicina, polimixina o tetraciclina, en los casos que haya perforaci´on del t´ımpano.

Los ejemplos adjuntos ilustran la preparaci´on y eficacia de la composici´on de la presente in-venci´on.

Ejemplos Ejemplo 1

Composici´on de ciprofloxacino e hidrocortisona para uso ´otico

Siguiendo los procedimientos habituales en gal´enica, se prepararon 100 mL, de una soluci´on para administraci´on t´opica con la siguiente com-posici´on:

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ciprofloxacino . . . 200 mg ´ acido l´actico 20 % . . . 555 mg ´ acido clorh´ıdrico 1M . . . 432 mg hidrocortisona (base) . . . 300 mg polivinilpirrolidona . . . 1250 mg glucosa anhidra . . . 1250 mg p-hidroxibenzoato de metilo . . . 40 mg p-hidroxibenzoato de propilo . . . 20 mg polisorbato 20 . . . 2000 mg propilenglicol . . . 51800 mg agua destilada (cantidad suficiente

para) . . . 100 mL Ejemplo 2

Composici´on de ciprofloxacino e hidrocortisona para uso ´otico

Siguiendo los procedimientos habituales en gal´enica, se prepararon dos disoluciones, A y B, que f´acilmente se mezclaron posteriormente para dar la composici´on final.

Composici´on de la disoluci´on A: - hidrocortisona (base) . . . 300 mg - propilenglicol . . . 20000 mg - polietilenglicol . . . 32000 mg Composici´on de la disoluci´on B: ciprofloxacino . . . 300 mg ´ acido l´actico 20 % . . . 555 mg ´ acido clorh´ıdrico 1M . . . 432 mg polivinilpirrolidona . . . 1000 mg glucosa anhidra . . . 1000 mg p-hidroxibenzoato de metilo . . . 40 mg p-hidroxibenzoato de propilo . . . 20 mg polisorbato 20 . . . 1000 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

agua destilada (cantidad suficiente

para) . . . 100 mL Ejemplo 3

Actividad terap´eutica en pacientes con otitis me-dia

Con objeto de analizar la eficacia de la compo-sici´on objeto de la presente invenci´on en el trata-miento de la otitis media acompa˜nada de proceso inflamatorio, se realiz´o un ensayo cl´ınico con 18 pacientes voluntarios.

Se trat´o de evaluar tambi´en la posible ototo-xicidad y la tolerancia local de la composici´on.

Durante 8 d´ıas, a raz´on de tres veces al d´ıa, a cada paciente se le administraron cinco gotas de la composici´on del Ejemplo 2 (0.3 % de ciproflo-xacino, 0.3 % de hidrocortisona), lo que equival´ıa a 0.45 mg/dosis o 2.25 mg de cada uno de los principios activos durante 8 d´ıas. Los resultados pueden resumirse as´ı:

a) An´alisis de la eficacia (variables principales).-El an´alisis de las variables principales (presencia o ausencia de otorrea) mostr´o un porcentaje de curaci´on del 96 %.

b) An´alisis de variables secundarias y de toleran-cia local.- No se han observado efectos sobre las siguientes variables, consideradas secundarias: - Otorrea - Prurito - Escozor - Dolor - Irritaci´on - Acufeno Ejemplo 4

Aplicaci´on mediante un frasco bicompartimental Las disoluciones A y B del Ejemplo se al-macenaron en los compartimentos separados de un frasco de aplicaci´on bicompartimental. Al ser aplicado al o´ıdo, la disoluci´on resultate se autoca-lent´o a una temperatura pr´oxima a la del cuerpo humano.

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REIVINDICACIONES

1. Composici´on antibi´otica/antiinflamatoria de aplicaci´on ´otica que, junto a la cantidad de agua suficiente para 100 mL de disoluci´on, y junto a otros posibles componentes accesorios, com-prende los siguientes ingredientes:

- una cantidad de ciprofloxacino entre 0.1 y 0.4 g; - una cantidad de ´acido l´actico equivalente a entre 0.3 y 0.8 g de disoluci´on acuosa de ´acido l´actico al 20 %;

- una cantidad de cloruro de hidr´ogeno equiva-lente a entre 0.3 y 0.6 g de ´acido clorh´ıdrico 1M, de manera que la suma de las cantidades anterio-res de ´acido l´actico y ´acido clorh´ıdrico represen-ten una cantidad total de entre 1.3 y 2.3 moles de ´

acido por mol de ciprofloxacino;

- una cantidad entre 1 y 3 g de un az´ucar seleccio-nado entre glucosa, fructosa, lactosa y sacarosa; caracterizada dicha composici´on porque ade-m´as comprende:

- una cantidad de hidrocortisona entre 0.2 y 1.5 g;

- una cantidad entre 1 y 3 g de un viscosizante se-leccionado entre polivinilpirrolidona, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboxipolimetileno y un pol´ımero entrecruzado derivado del ´acido acr´ılico.

- una cantidad de entre 30 y 60 g de un codisol-vente seleccionado entre propilenglicol, polietilen-glicol, dietilenpolietilen-glicol, hexametilenglicol y mezclas de los mismos.

2. Composici´on seg´un la reivindicaci´on 1

ca-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

racterizada porque adem´as comprende:

- una cantidad de polisorbato polioxietilenado en-tre 1 y 3 g;

- una cantidad entre 0.01 y 0.08 g de un agente conservante elegido entre p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, p-hidroxiben-zoato de propilo, y sus mezclas.

3. Composici´on seg´un la reivindicaci´on 2 ca-racterizada porque aproximadamente las canti-dades de los ingredientes, por cada 100 mL de disoluci´on, son las siguientes: 0.2 g de cipro-floxacino, entre 0.3 y 1.0 g de hidrocortisona, 0,55 g de ´acido l´actico 20 %, 0.43 g de ´acido clorh´ıdrico 1M, entre 1 y 1.5 g de az´ucar, 0.04 g de hidroxibenzoato de metilo, 0.2 g de p-hidroxibenzoato de propilo, entre 1 y 2 g de po-lisorbato polioxietilenado, entre L y 1.5 g de vis-cosizante, y 50 g de codisolvente.

4. Composici´on seg´un cualquiera de las rei-vindicaciones anteriores caracterizada porque el az´ucar es glucosa, el viscosizante es polivinilpirro-lidona, y el codisolvente se elige entre propilengli-col, polietilenglicol y sus mezclas.

5. Composici´on seg´un cualquiera de las rei-vindicaciones anteriores, caracterizada porque su envase es un dispositivo bicompartimental en el que la parte mayoritariamente acuosa con-tiene el ciprofloxacino, el ´acido l´actico, el ´acido clorh´ıdrico, el az´ucar y el agua; la parte mayo-ritariamente org´anica contiene la hidrocortisona y el codisolvente; y el viscosizante, el polisorbato polioxietilenado y el conservante est´an indistinta-mente en una u otra parte, o en ambas.

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OFICINA ESPA ˜NOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPA ˜NA k 21 N.◦ solicitud:

9501567

k

22 Fecha de presentaci´on de la solicitud: 02.08.95

k

32 Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

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51 Int. Cl.6: A61K 31/495, 31/705

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categor´ıa Documentos citados Reivindicaciones

afectadas

Y US-4844902-A (GROHE) 04.07.89 1,2

* Columna 2, l´ınea 46; columna 3, l´ınea 61; columna 4, l´ıneas 1-42; columna 16, l´ınea 54 *

Y ES-2021571-A (BAYER AG) 16.11.91 1,2

* P´agina 2, l´ıneas 27-36; p´agina 5, l´ınea 59; ejemplos *

A WO-9001933-A (ALCON LABORATORIES INC) 08.03.90 1-4 * Todo el documento *

A ES-2065846-A (LAB. CUSI S.A.) 16.02.95 1-4

* Todo el documento *

Categor´ıa de los documentos citados

X: Y: A:

de particular relevancia

de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categor´ıa

refleja el estado de la t´ecnica

O: P: E:

referido a divulgaci´on no escrita

publicado entre la fecha de prioridad y la de presentaci´on de la solicitud

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El presente informe ha sido realizado

× para todas las reivindicaciones para las reivindicaciones n◦:

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