Planificación y desarrollo de los Ensayos Clínicos El ABC de los ensayos clínicos

(1)

Francesc Peris / Noviembre 2009 1

Planificación y desarrollo de los Ensayos

Clínicos

El ABC de los ensayos clínicos

Francesc Peris

Senior Scientific Advisor Almirall, S.A.

Agenda

•

Desarrollo clínico

•

¿Qué es un ensayo clínico?

•

Fases de un ensayo clínico

- Planificación: Protocolo

- Preparación de la fase experimental

- Experimental: Reclutamiento + Tratamiento

- Cierre de la base de datos

- Resultados

(2)

Desarrollo clínico

Fases de un programa de desarrollo de un

fármaco

Desarrollo Clínico Estudios Preclínicos Investigación Básica Dossier y aprobación Fase IV

(3)

Plan de Desarrollo Clínico

•

Definición detallada del desarrollo clínico, que incluye un

resumen de los ensayos clínicos

•

Generalmente, elaborado y coordinado por un Project

Leader con la ayuda de un equipo multidisciplinario

•

Es un documento vivo que se va actualizando a lo largo del

desarrollo

Objetivos de un plan de desarrollo clínico

• Demostrar la :

-

Eficacia y Seguridad y

-

Eficiencia

de los nuevos fármacos mediante

ensayos

clínicos

(4)

Fases de un desarrollo clínico

Desarrollo Clínico

Fase I Fase IIa Fase IIb Fase IIIa Fase IIIb

Dossier

Presentación a las AR Aprobación

Objetivos de las distintas fases

Fase Objetivos Características de los ensayos I Determinar para dosis únicas y

múltiples::

- Seguridad / tolerabilidad - Farmacocinética /farmacodinamía - Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios sanos

- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2 países

IIa Prueba de Principio (PoP) - PoC

- Determinar la eficacia / actividad y seguridad / tolerabilidad del fármaco en dosis únicas o múltiples - Farmacocinética y farmacodinamia (PK / PD)

- Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes voluntarios

- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2 países

IIb - Evaluar la eficacia y seguridad / tolerabilidad

- Búsqueda de dosis para la Fase III: Dosis respuesta

- Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las dosis probadas: 1000 pacientes voluntarios

- Ensayos céntricos y multi-países

IIIa - Confirmar la eficacia y seguridad / tolerabilidad a largo plazo - Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000 pacientes

- Ensayos multicéntricos y multi- países IIIb - Evaluar nuevas indicaciones

- Nuevas pautas de tratamiento - Eficacia y seguridad / tolerabilidad en poblaciones especiales (pediátricas) - Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación - Población total: entorno a los 3000 pacientes

- Ensayos multi-céntricos y multi- países

(5)

Otros estudios de Fase I

•

Jóvenes vs viejos (young vs elderly)

•

“Patients with renal impairment”

•

Influencia del sexo

•

Interacción con otros fármacos

•

Interacción con alimentos

•

Disposición del fármaco

•

Bioequivalencia: Cambio(s) de la(s) formulación(es) a lo

largo del desarrollo

•

Potencia relativa: Cambio(s) del / los dispositivo(s) a lo

largo del desarrollo

Ejemplo de un programa de desarrollo clínico

24 clinical trials

•

18 Phase I

-

Healthy volunteers: 380

•

2 Phase II

-

Patients: 1,234

•

4 Phase III incl. long term trials

(6)

Flujo de información en un desarrollo clínico

(7)

Definición de EC

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001

Toda investigación efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o los demás efectos farmacodiná-micos de uno o varios medicamentos en investigación y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios medicamentos en investigación, y/o de estudiar la absorción, la distribución, el metabolismo y la elimina-ción de uno o varios medicamentos en investigaelimina-ción

con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia

.

Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de una intervención o tratamiento en el estado de salud de un paciente o una población

(8)

Fases de un ensayo clínico

• Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo

• Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente seleccionado

• Reclutamiento:1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente randomizado

• Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último sujeto / paciente

• Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos • Resultados Preliminares/Definitivos: Cierre base de datos - Resultados

estadísticos preliminares / definitivos

• Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado (Clínica + Estadística) Preparación Fase Experimental Reclutamiento Protocolo Tratamiento Cierre Base Datos - Resultados preliminares - Resultados definitivos Informe Final

Fase experimental= Reclutamiento + Tratamiento

Áreas que participan en un ensayo clínico

•

Investigación Clínica:

- Clinical Project Leader (CPL)

- Responsable del Ensayo Clínico (REC) (Coordina el equipo)

- Clinical Research Associate (CRA)

•

Biometría:

- Gestión de datos: Gestor de Datos Clínicos, Clinical Software Developer - Estadística - Programación estadística

•

Farmacovigilancia

•

Gestión económica

• ……….

(9)

Fase de diseño: Protocolo

Preparación Fase Experimental Reclutamiento Protocolo Tratamiento Cierre Base Datos - Resultados preliminares - Resultados definitivos Informe Final

Actividades

Elaboración del PROTOCOLO con el siguiente contenido básico

• Objetivos

• Características del ensayo

• Diseño

• Criterios de inclusión y exclusión

• Operaciones clínicas con el fin de evaluar / medir las variables

• Metodología estadística

• Gestión de datos y Monitorización

• Consentimiento informado

Otras actividades: Randomización Aprobación interna del protocolo

Preparación Fase Experimental Reclutamiento Protocolo Tratamiento Cierre Base Datos - Resultados preliminares - Resultados definitivos Informe Final

(10)

¿Qué es el protocolo?

•

Diseño experimental del ensayo estadístico, es decir, la

definición detallada y rigurosa del ensayo clínico que incluye aspectos

-

Científicos

-

Tecnológicos y metodológicos

-

Operacionales

Proceso de elaboración del protocolo

Investigación

Clínica

-Estadística

-Gestión de

Datos

Apartados estadísticos y de gestión de datos del protocolo

Borrador del protocolo

Pro toc

olo LABORATORIOS ALMIRALL, S.A. CLINICAL TRIAL PROTOCOL Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD) Clinical Trial Protocol Number: M/34273/34 Study Medication: Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist IND Number (if applicable): N.A. EudraCT Number (if applicable): 2009-011600-27 Study Phase: Phase IIIa Protocol Final Version date: 23/04/09 Revision date: NA Amendment date/s: NA Amendment No/ s.: NA

CONFIDENTIAL When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

(11)

Objetivos y características del ensayo

Objetivos

•

Evaluar la eficacia de AAAA 600 µg en pacientes con

ZZZZZZ

•

Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de

AAAA 600 µg en la misma población diana

• Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

- H_o: Eficacia / Seguridad de AAAA 600 µg = Placebo

(12)

Características

•

Fase del estudio: I, II, III, IV

•

Uni-céntrico / Multi-céntrico

•

Randomizado / No randomizado

•

Abierto / Simple ciego / Doble ciego / Triple ciego

•

Tiempo de duración del tratamiento

•

……….

(13)

Diseño

•

Esquema de administración del fármaco

-

Paralelo

-

Cruzado

•

Tipo de comparación principal (Diseño estadístico)

-

Superioridad

-

Equivalencia

-

No-inferioridad

•

Esquema de las visitas y evaluaciones que se van a

realizar

•

Variables

Esquema de administración del fármaco

Ensayo paralelo randomizado

Placebo (PL) y/o FR A B C R N D D

(14)

Esquema de administración del fármaco

Ejemplo de ensayo paralelo randomizado

Experimental Placebo Run in 2s Follow up 2s 1 4 8 12 16 20 24

Duración del tratamiento (semanas)

Esquema de administración del fármaco

Ensayo cruzado Períodos Secuencia 1 2 3 4 I A B PL C II B C A PL III C PL B A R N D IV PL A C B

(15)

Esquema de administración del fármaco

Ejemplo de ensayo cruzado (2x2)

1stTreatment Period 2ndTreatment Period

Wash-out Period Tratment B 8 days 8 days Treatment A 8 days Treatment A Treatment B 8 days

Diseño estadístico

Superioridad E - C, 95%IC E - C, 95%IC E - C, 95%IC E - C, 95%IC Superioridad demostrada E > C

Estudios diseñados para detectar una diferencia entre tratamientos (E:experimental; C: control)

(16)

Diseño estadístico

Equivalencia E E --C, 95%ICC, 95%IC E E --C, 95%ICC, 95%IC E E --C, 95%ICC, 95%IC E E --C, 95%ICC, 95%IC 0 0 --∆∆ ++∆∆ Equivalencia demostrada

Estudios diseñados para confirmar la ausencia de una diferencia entre tratamientos (E: experimental; C: control)

Diseño estadístico

No-inferioridad E E --C, 95%ICC, 95%IC E E --C, 95%ICC, 95%IC E E --C, 95%ICC, 95%IC E E --C, 95%ICC, 95%IC 0 0 --∆∆ No-inferioridad demostrada

Estudios diseñados para demostrar que un nuevo tratamiento (E: experimental) no es peor que otro tratamiento (C: control)

(17)

Esquema de las visitas y evaluaciones que se van a realizar

Ejemplo

Visit 1

Visit 1 Visit 2Visit 2 Visit 3Visit 3Visit 4Visit 4 Visit 5_{Visit 5} Visit 6Visit 6 Visit 7Visit 7 Visit 8Visit 8 Visit 9Visit 9 Visit 10Visit 10 Visit 11Visit 11 Visit 12Visit 12 Visit 13Visit 13

Screen R* Week 1 Week 2……….Week 60 Week 61………..Week 82 Follow up

14 days 14 days

Visitas Principales:Analítica + ECG + Cuestionarios + Evaluación del dolor (Escala Análogica Visual 0-10cm, EAV)

(18)

Variables

Variables

•

Variable(s) primaria(s) de eficacia

•

Variables secundarias de eficacia

•

Variables adicionales de eficacia

•

Variables de seguridad (“Safety outcomes”)

•

Variables farmacocinéticas

•

Variables farmacodinámicas

•

Variables de calidad de vida

(19)

Ejemplo de variables de eficacia

•

Cambio respecto al valor basal en la Evaluación Global del

Dolor efectuada por el Paciente (EAVP) a las 6 semanas de tratamiento

•

Cambio respecto al valor basal en el Índice de Gravedad

de la Artrosis (IGA) a las 6 semanas de tratamiento

Ejemplo de “Safety outcomes”

•

Acontecimientos adversos

•

Parámetros clínicos de laboratorio:

- Hematología - Análisis de orina - ……….

•

Signos vitales

•

ECGs

•

………….

(20)

Ejemplo de variables económicas (Health

economics outcomes) – Fase III - IV

•

Variables asociadas con la falta de eficacia

- Tratamiento substitutivo por dosis y días

- Número de visitas médicas adicionales

•

Variables asociadas a la pérdida de productividad

- Paciente: Empleado / Desempleado

- Paciente; Número de días incapaz de trabajar o realizar las actividades diarias normales

- Cuidador: Empleado / Desempleado

- Paciente; Número de días incapaz de trabajar o realizar las actividades diarias normales

•

………

(21)

Criterios de inclusión y exclusión

•

Objetivo: Homogeneizar la población de sujetos

(voluntarios sanos / pacientes voluntarios) del ensayo clínico

•

Criterios de inclusión:

- Hombres y mujeres no-embarazadas con una edad ≥ 40 años

- …….

•

Criterios de exclusión

- Pacientes que hayan tenido una crisis aguda de ZZZZZ dentro del período de tres meses antes de la visita de selección

- ……..

(22)

Evaluación de las variables eficacia y seguridad

•

Descripción de los métodos que se van a utilizar para

evaluar / medir:

Variables de eficacia

- Ejemplo: VEMS1 (Volumen Espiratorio Máximo en 1 segundo) Definición del aparato / Como recoger el valor / Temperatura/

….

Variables de seguridad

- Ejemplo: Electro cardiograma (ECG)

Aparato / Como se han de colocar los puntos para recoger los datos / ……

(23)

Sección estadística

•

Definición de las hipótesis, error de Tipo I (α), error Tipo II

(β) y Poder (1- β) – Generalmente, no se incluyen en el protocolo

•

Justificación del tamaño de la muestra

•

Poblaciones de análisis

•

Análisis de las variables

- Estadística descriptiva

- Modelos estadísticos

•

Tratamiento de los datos faltantes (missing data)

Definición de las hipótesis, error de Tipo I (

α),

error Tipo II (

β) y Poder (1- β)

Hipótesis:

•

Hipótesis nula (H_o):

Los dos tratamientos (A y B) no son diferentes en la

respuesta media (µ_CA = µ_CB)

•

Hipótesis alternativa (H_a):

Los dos tratamientos (A y B) son diferentes en la

(24)

Definición de las hipótesis, error de Tipo I (

α),

error Tipo II (

β) y Poder (1- β)

Errores:

•

Tipo I (α de 1 cola / 2 colas) – nivel de significación

- 0.05 de dos colas / 0.025 de dos colas

- 0.05 de 1 cola / 0.025 de 1 cola - …………

•

Tipo II (β) - 0.20 / 0,15 / 0,10 / 0.05

•

Poder (1-β) - 0.80 / 0.85 / 0.90 / 0.95

Justificación del número de sujetos

Fases: IIb, IIIa, IIIb, and IV

Un tamaño de la muestra de 676 pacientes (338 pacientes por grupo de tratamiento) tendrá un poder del 0.90para detectar una diferencia

entre tratamientos de 7.5 mm(EAV de 100 mm) en el cambio respecto

al valor basal en el dolor evaluado por el paciente a las 12 semanas de tratamiento, asumiendo una desviación estándar común de 30 mm y un nivel de significación bilateral (α - 2colas) de 0.05.

Si tenemos en cuenta un tasa de pérdidas del 10%, se tendrá que randomizar un total de 752 (376 pacientes por grupo de tratamiento

(25)

Definición de las poblaciones de análisis

PAC Visita Selección Visita Basal RND Toma de 1a.

Medicación Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4

1 X X A X X X X X 2 X X A 3 X X B X X X 4 X X A X 5 X X B X X X X/A @ X/A @ 6 X X B X X 7 X X A X X X X 8 X 9 X X B X X X X X 10 X X B X X/ERR. X X X

Ejemplo de las poblaciones de análisis

1. Screened population is defined as all patients who attended Visit 1 (Screening). 2. Randomised population is defined as all patients in the Screened Population who were

randomised to a treatment group in the study.

3. The Safety population is defined as all randomised patients who took at least one dose of IMP.

4. The Intent-to-Treat (ITT) population is defined as all randomised patients who took at least one dose of IMP and have a baseline and at least one post-baseline xxx assessment.

5. The Per-Protocol (PP) population is defined as a subset of ITT population constituted by those patients who: (a) met all inclusion/exclusion criteria liable to affect the efficacy assessment, (b) attained a sufficient compliance to the treatment received, (c) did not present serious deviations of the protocol that may affect efficacy.

The precise reasons for excluding subjects from the analysis populations will be fully defined before breaking the randomisation codes and documented in the report of the blind data review meeting.

The analysis of all the efficacy variables will be performed on the ITT population. The primary efficacy variable and the secondary variables will be also analysed using the PP population in

(26)

Estadística descriptiva

Estadístico AVAC n 50 Media 0,32 Desviación estándar 0,07

Error típico de la media 0,01

95% IC (0,31, 0,34) Mediana 0,34 (Mínimo, Máximo) (0,17, 0,43)

Modelos estadísticos

XXXX = 1.600 L Valor basal XXXX Edad Sexo Otros factores + Error experimental TRATAMIENTO

(27)

Modelos estadísticos

The primary efficacy variable will be analysed by means of an Analysis of Covariance (ANCOVA) model with treatment and sex as factors and baseline and age as covariates

∆Y_its= µ + β₁B_i+ T_t+ β₂Age_i+ Sex_s+ e_its

where,

∆Yits is the change from baseline in XXXX at 6 weeks of treatment measured for the

ith patient receiving treatment t, and sex s

µ is the grand mean

β1 is the fixed effect coefficient for the baseline XXXX Bi is the baseline XXXX1 value for the ith patient

Tt is the treatment fixed effect for patients receiving treatment t (t = 1 to 3)

β2 is the fixed effect coefficient for age Agei is the age at baseline for the ith patient

Sexs is the fixed effect for sex (s = 1 to 2)

eits Is the residual random error, where eits ∼ N(0, σe2)

Tratamiento de los datos faltantes (missing data)

• Los métodos que se van a utilizar, pueden ser definidos en el Protocolo o Plan de Análisis Estadístico (PAE)

• No tratar los datos faltantes

Utilizar únicamente los valores disponibles (Observed cases, OC)

• Imputación

Derivación de valores

• Last Observation Carried Forward (LOCF)

• Basal Observation Carried Forward (BOCF)

Estimación de valores

• Media de la serie

• Mediana de la serie

• Tendencia lineal

• Imputación múltiple

• Métodos de máxima verosimilitud

(28)

Datos faltantes (missing data)

Paciente Visita basal Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4

0010 75 72 60 55 0005 76 78 0101 80 70 66 0201 81 75 75 78 80 0060 78 Randomización Inicio del tratamiento

Datos faltantes (missing data)

Paciente Visita basal Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4

0010 75 72 72 60 55

0005 76 78 78 78 78

0101 80 80 80 70 66

0201 81 75 75 78 80

0060 78 Excluido de las poblaciones ITT

Randomización Inicio del tratamiento

Población ITT: Pacientes randomizados que hayan tomado al menos una medicación del estudio y tengan un valor post-basal

(29)

Gestión de Datos (Data Management) y Monitorización

Definición del origen de los datos

Laboratorio Datos Cuestionarios Papel o electrónico ECG Datos electrónicos IVRS Randomización eCRD Base de datos Integración Cuaderno diario del paciente Datos electrónicos Espirometrías Datos electrónicos

(30)

Definición de las tecnologías a utilizar

eCRD

IVRS Cuaderno diario del paciente

ECG Laboratorio

Captura Electrónica de Datos Electronic Data Capture (EDC)

Entrada Remota de los Datos Remote Data Entry (RDE)

Cuestionario de calidad de Vida

Papel

Doble entrada

(31)

Francesc Peris / Noviembre 2009 61 eCRD

Monitorización

Objetivos

• Cumplimiento del protocolo

• Verificación de datos fuente

• Recogida de las CRDs

• Archivo documentación

• Cumplimiento Normas de Buena Práctica Clínica Definición de los métodos

• Por ejemplo: “Antes de iniciar el ensayo, se va a realizar una visita de inicio por parte de los monitores con el fin de comprobar que todo el material (Cuadernos de los pacientes, medicación ha llegado al centro en condiciones adecuadas y el …………..

(32)

Randomización

Randomización

•

Es el proceso de asignar aleatoriamente un un tratamiento

a cada sujeto/paciente

•

En general, la asignación aleatoria de los sujetos/pacientes

se lleva a cabo mediante números pseudoaleatorios (programa de SAS)

•

El objetivo principal es evitar el sesgo de selección. Es

decir evitar que un conjunto de sujetos/pacientes con

determinadas características sean asignados únicamente a un grupo de tratamiento

•

Se debe tener en cuenta: Diseño del estudio, Numero de

(33)

Ejemplo

3 Placebo 18 3 Activo 17 3 Activo 16 3 Placebo 15 3 Activo 14 3 Activo 13 2 Placebo 12 2 Activo 11 2 Activo 10 2 Activo 9 2 Activo 8 2 Placebo 7 1 Activo 6 1 Activo 5 1 Placebo 4 1 Placebo 3 1 Activo 2 1 Activo 1 Bloque Tratamiento Paciente

(34)

Aprobación del protocolo

Investigación

Clínica

-Estadística

-Gestión de

Datos

Apartados estadísticos y de gestión de datos del protocolo

Borrador del protocolo

Protocolo

Aprobación Comité de

revisión PreparaciónFE

Preparación de la fase experimental

Preparación Fase Experimental Reclutamiento Protocolo Tratamiento Cierre Base Datos - Resultados preliminares - Resultados definitivos Informe Final

(35)

Aprobado internamente el protocolo

•

Solicitud de Autorización del Ensayo

- Comités Éticos

- Autoridades Reguladoras

•

Identificación / Contratación de los Investigadores

•

Finalización de los Cuadernos de Recogida de los Datos (papel / electrónico)

•

Formación a la CRO y “Providers” (Kick-off meeting)

•

Reunión de Investigadores

- Presentación del protocolo

- Formación

Aprobado internamente el protocolo

•

Solicitud de Autorización del Ensayo

- Comités Éticos - Autoridades Reguladoras

•

Envío de la medicación

•

Visita de inicio

AP

RO

BA

CI

ÓN

!

(36)

Aprobado internamente el protocolo, se inician

otras actividades

• Manuales del estudio

- Monitorización

- Logística

- ………

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A. CLINICAL TRIAL PROTOCOL Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD) Clinical Trial Protocol Number: M/34273/34 Study Medication: Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist IND Number (if applicable): N.A. EudraCT Number (if applicable): 2009-011600-27 Study Phase: Phase IIIa Protocol Final Version date: 23/04/09 Revision date: NA Amendment date/s: NA Amendment No/ s.: NA Parexel Study Code: 100619 The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

• User requirements specifications (USRs)

- Variables - Holters - Labs - IVRS - eDiary - eCRF

• Manuales del investigador

• Manual del eCRD

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A. CLINICAL TRIAL PROTOCOL Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD) Clinical Trial Protocol Number: M/34273/34 Study Medication: Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist IND Number (if applicable): N.A. EudraCT Number (if applicable): 2009-011600-27 Study Phase: Phase IIIa Protocol Final Version date: 23/04/09 Revision date: NA Amendment date/s: NA Amendment No/ s.: NA Parexel Study Code: 100619 The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

• Plan de Gestión de Datos (PGD)

• Plan de Análisis Estadístico (PAE)

• Plan de Programación Estadística (PPE)

• Programas estadísticos

Aprobado internamente el protocolo, se inician

estas actividades

(37)

Data Management Plan

•

Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) anotado (eCRD /

papel)

•

Descripción de las tablas

•

Guías para la entrada de datos

•

Lista de códigos

•

Guías de codificación

•

Validación de la base de datos

•

Control de calidad

•

Flujo de los datos (eCRD / RDE / papel)

•

Listados (formato electrónico / papel)

•

Reconciliación de las bases de datos

Construcción de la Base de Datos

Base de datos

DEMOG

Centre Patient number Varible Data DEMOG

Centre Patient number Varible Data

DEMOG

Centre Patient number Varible Data

La base de datos está constituida por tablas / paneles

DEMOG MEDICATION PAIN

LABORATORY ADVERSE

(38)

CRF and

Quality of life questionnaires (paper or electronic)

ECG data (CCSS)

Laboratory data (CLS)

CRO DM

Spirometry and e-diary data (Viasys) Electronic Data

IVRS

CRFs scanning

Double data Entry / Data Validation

CENTRAL database

CRO

DM/ Programming

Import the electronic data matching the identifier variables of the electronic data

with the CRF data

SPONSOR DM

DATA REVIEW (Data Manager, Clinical Software Developers and

Clinical Study team)

Sites (paper CRF)

(paper CRF)

Flujo de las BD

Plan de Análisis Estadístico (PAE)

•

Descripción detallada de los modelos y/o métodos

estadísticos descritos en el protocolo

•

Especificaciones de las asunciones de los modelos y/o

métodos estadísticos

•

Formato de las tablas, gráficos y listados

(39)

Plan de Programación Estadística (PPE)

•

Bases de datos estadísticas (SAS datasets):Formatos

de las variables, directorio de archivo, documentación, ….

•

Programas:Archivo, documentación, macros, plan de

validación

•

Tablas, gráficos y listados:Formatos, archivo de los

“outputs y traspaso a Word”

•

……..

Programas estadísticos (statistical programs)

Los programas de SAS (Statistical Analysis System) se elaboran a partir de la especificaciones del PAE Proceso:

PAE

Programas

Análisis y traducción a SAS

(40)

Programas estadísticos

•

Elaboración de los programas

-

Iniciación cuando la base de datos está validada

-

Utilización de los pacientes ficticios

•

Ejecución de prueba de los programas:

-

Utilizando los pacientes ficticios

-

Utilizando datos reales parciales (sin abrir el ciego)

Programas estadísticos

•

Documentación

-

Descripción de la función que realiza cada módulo del

programa

-

Punto del PAE a que corresponde cada módulo

•

Validación

-

Asegurar que los programas hacen lo que deben de

hacer

(41)

Ejecución de los programas

Programas

- Tablas - Análisis estadísticos - Listados

BD Estadísticas

Ejecución

- Tienen formato SAS

- Estas bases de datos pueden ser solicitadas por las agencias reguladoras para reanalizar los datos

Programas SAS (SAS programs)

proc mixeddata=cross;

classpatno sequence period treatment;

modelvas = sequence basal period treatment/ddfm=satterth; randompatno(sequence);

lsmeanstreatment/pdiff cl;

estimate'Trt2 - Trt1'treatment -1 1/cl;

(42)

Fase experimental: Reclutamiento + Tratamiento

Preparación Fase Experimental Reclutamiento Protocolo Tratamiento Cierre Base Datos - Resultados preliminares - Resultados definitivos Informe Final

Fase reclutamiento (Screening)

•

Identificación de pacientes

-

Historia médica

-

Examen físico

-

Analítica

-

ECG

-

………

Si cumple los criterios de inclusión / exclusión

Firma del Consentimiento Informado

(43)

Fase de tratamiento

•

Tratamiento: Dosificación “in situ” o ambulatoria

•

Evaluaciones de:

- Eficacia

- Seguridad

•

Recogida de las muestras para determinar los PK

•

Evaluación del cumplimiento del tratamiento

•

Cumplimiento del Cuestionarios de Calidad de Vida

(Quality of Life questionnaires, QoL)

•

Cumplimiento de los Cuestionarios de Economía de la

Salud (Health Economics questionnaires)

•

……….

(44)

Control del reclutamiento

Plan screening Screened

Plan random Randomized

Planned No. Sites No. Sites

Operaciones clínicas. Gestión de Datos,

Estadística, Programación

•

Visitas de monitorización a los centros

•

Entrada de los datos en la base de datos

- Control de los datos

- Identificación de los data erróneos y faltantes (missing) data y corrección de los mismos

•

Continuación de la elaboración de:

- Plan de Análisis Estadístico (PAE)

- Programas estadísticos

(45)

“Test runs”

•

Ejecución de los programas utilizando la “blind” base

datos, con el fin de:

- Validar los programas de SAS, es decir, hacen lo que deben de hacer

- Controlar los datos:

Datos faltantes (missing data)

Identificación de “outliers”

- Elaboración de las tablas para el “Safety Data Committee” que evalúa la seguridad de los tratamientos

Cierre de la base de datos

Preparación Fase Experimental Reclutamiento Protocolo Tratamiento Cierre Base Datos - Resultados preliminares - Resultados definitivos Informe Final

(46)

Actividades

1.

Antes del cierre de la base de datos, APROBAR EL PLAN

DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO (PAE)

2.

Entrados todos los datos y corregidos los errores

Cierre de la base de datos (BD):

- Desactivar todos los accesos para evitar la modificación de datos o la estructura de la misma

3.

Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para

asignar los sujetos a la Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)

Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)

Safety (Seguridad)

Elaboración del “BDRM report

Ejemplo de asignación de los pacientes a las

poblaciones de análisis

PID Randomised Screened Safety ITT PP

AAAAA.0001 Y Y Y Y Y AAAAA.0002 Y Y Y Y Y AAAAA.0003 N Y N N N AAAAA.0004 N Y N N N AAAAA.0005 Y Y Y Y Y AAAAA..0006 Y Y Y Y Y AAAAAA.0007 Y Y Y Y Y …….. … … … … ….

(47)

Resultados

Preparación Fase Experimental Reclutamiento Protocolo Tratamiento Cierre Base Datos - Resultados preliminares - Resultados definitivos Informe Final

Actividades

•

Cargar la Tabla de Asignación de los sujetos a las

diferentes poblaciones de análisis en la base de datos estadística

•

Apertura del ciego (códigos de randomización)

•

Ejecución de los programas de análisis

•

Revisión y aprobación de los resultados preliminares y

definitivos

(48)

Resultados preliminares / definitivos

BIOMETRÍA GESTIÓN DE DATOS ESTADÍSTICA - Estadística - Programación

Bases de datos estadísticas: SAS datasets Ejecución de los programas - Tablas y gráficos - Listados Apertura de los códigos de randomización

Resultados preliminares / definitivos

•

Revisión de los resultados preliminares y definitivos

•

Incorporar en los programas las modificaciones de los

estadísticos y responsables de los ensayos clínicos

•

Ejecutar de nuevo los programas (resultados definitivos)

•

Validar los programas

- Asegurar que los programas hacen lo que deben de hacer

- Trazabilidad de los programas

Resultados definitivos

(49)

Table 14.4.x. Change from baseline in efficacy parameter at <timepoint>.

Descriptive analysis by treatment group.

Intention-to-treat population. ___________________________________________________________________ Active Placebo Parameter Statistic (N=XXX) (N=XXX ___________________________________________________________________ Baseline n XXX XXX Mean (SD) X.XXX (X.XXX) X.XXX (X.XXX) SE X.XXX X.XXX 95% C.I. (X.XXX, X.XXX) (X.XXX, X.XXX) Median X.XXX X.XXX (Min,Max) (X.XXX, X.XXX) (X.XXX, X.XXX) (Q1,Q3) (X.XXX, X.XXX) (X.XXX, X.XXX) Parameter n XXX XXX Mean (SD) X.XXX (X.XXX) X.XXX (X.XXX) SE X.XXX X.XXX 95% C.I. (X.XXX, X.XXX) (X.XXX, X.XXX) Median X.XXX X.XXX (Min,Max) (X.XXX, X.XXX) (X.XXX, X.XXX) (Q1,Q3) (X.XXX, X.XXX) (X.XXX, X.XXX) Change from baseline n XXX XXX

Mean (SD) X.XXX (X.XXX) X.XXX (X.XXX) SE X.XXX X.XXX 95% C.I. (X.XXX, X.XXX) (X.XXX, X.XXX) Median X.XXX X.XXX (Min,Max) (-X.XXX, X.XXX) (-X.XXX, X.XXX) (Q1,Q3) (-X.XXX, X.XXX) (-X.XXX, X.XXX) ________________________________________________________________________________________ Note: LOCF approach has been used in this analysis.

Ejemplo de tabla

Estadística descriptiva

Ejemplo de tabla

Modelo estadístico

Table 14.4.x. Change from baseline in efficacy parameter at <timepoint>.

Analysis based on the ANCOVA model: Treatment effects and treatment comparisons.

Intention-to-treat population.

___________________________________________________________________________________________________ Effect n LSMean SE 95% C.I. p-value ___________________________________________________________________________________________________ Treatments: Active XX X.XXX X.XXX ( X.XXX, X.XXX) Placebo XX X.XXX X.XXX ( X.XXX, X.XXX) Treatment comparisons: Active vs Placebo XX X.XXX X.XXX ( X.XXX, X.XXX) X.XXX

(50)

Informe estadístico

Descripción de los resultados de los análisis estadísticos

Apartados:

- Resumen - Introducción

- Metodología estadística utilizada - Poblaciones del estudio

- Resultados - Conclusiones - Referencias

- Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados es estadística, nunca clínica

Descripción de los resultados de los análisis estadísticos

Apartados:

- Resumen - Introducción

- Metodología estadística utilizada - Poblaciones del estudio

- Resultados - Conclusiones - Referencias

- Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados es estadística, nunca clínica

Ejemplo de información estadística

9.5. Número de pacientes que presentaron como mínimo un episodio de depresión transitoria del segmento ST en el Holter a las 72 horas

La Tabla 8 (anexo II) muestra el número de pacientes que presentan como mínimo un episodio de depresión transitoria del segmento ST en el Holter a las 72 horas. En el grupo A, 3 (12.5%) pacientes experimentaron como mínimo un episodio a las 72 horas y 21 (87.5%) pacientes no experimentaron episodios. En el grupo B, 3 (60%) pacientes experimentaron como mínimo un episodio a las 72 horas y 2 (40%) pacientes no experimentaron episodios. El OR igual a 0.095

(IC 95%: 0.013-0.680) fue estadísticamente distinto a 1 (p = 0.019). Este resultado indica que la proporción de pacientes que experimentaron como mínimo un episodio de depresión transitoria del segmento ST en el Holter a las 72 horas fue menor en el grupo A.

(51)

Francesc Peris / Noviembre 2009 101

Informe de Programación Estadística

•

Descripción de las bases de datos estadísticas

- Nombre de las tablas y variables

- Formato de las variables

- Códigos

•

Descripción de los programas

•

Incidencias

Informe final

Preparación Fase Experimental Reclutamiento Protocolo Tratamiento Cierre Base Datos - Resultados preliminares - Resultados definitivos Informe Final

(52)

Informe final

Investigación

Clínica

Estadística

Informe estadístico - Análisis estadísticos - Tablas, gráficos y listados

Informe final

Clínica + Estadística

Otras actividades

•

Informe de Gestión de Datos (Data Management Report)

Documentación de las incidencias, desviaciones al Plan de Gestión de Datos (Data Management Plan, DMP),

corrección de los datos erróneos, ….

•

Informe de Programación Estadística (Statistcal Programming Plan, SPR)

Descripción de las base de datos estadísticas, programas y proceso de validación de los mismos e incidencias

(53)