Universidad Nacional de Rosario
Facultad de Ciencias Médicas
Cátedra de Dermatología
Carrera de Postgrado en Dermatología
Trabajo Final:
"DERMATITIS HERPETIFORME Y
ENFERMEDAD CELÍACA"
Autora: Dra. Carolina Chorzepa
INTRODUCCION
La Dermatitis Herpetiforme (DH) o Enfermedad de Dühring es una patología ampollar autoinmune crónica que se caracteriza por la presencia de lesiones pápulo-vesiculosas, intensamente pruriginosas, de distribución simétrica en las superficies de extensión de miembros y región sacra. El prurito es el síntoma principal y está presente en la mayoría de los pacientes. Presenta hallazgos histopatológicos e inmunológicos típicos.
Se presenta generalmente entre la tercera y cuarta década de la vida, aunque puede presentarse a cualquier edad. Es mas frecuente en caucásicos.3
En la actualidad se acepta que constituye la expresión cutánea de una sensibilidad aumentada al gluten, proteína presente en el trigo, la cebada y el centeno, ya que todos los pacientes con DH presentan sensibilidad al gluten de la dieta, la mayoría subclínica. La sensibilidad al gluten es una condición autoinmune que puede causar atrofia intestinal originando un síndrome de malabsorción conocido como Enfermedad Celíaca. Dicha patología se presenta con síntomas intestinales y extraintestinales. La incidencia de algunos tipos de cáncer se encuentra aumentada, fundamentalmente linfoma no Hodgkin de intestino delgado.
Para el diagnóstico de la DH se cuenta con hallazgos clínicos (distribución típica de las lesiones, presencia de prurito), histopatológicos (biopsia cutánea) e inmunológicos: depósito de IgA granular en la piel afectada y no afectada, a lo largo de la unión dermoepidérmica. La inmunofluorescencia directa de la piel no afectada constituye el gold Standard para establecer el diagnostico definitivo.3
Una dieta libre de gluten de por vida es el tratamiento de elección, ya que tanto las lesiones cutáneas como la enteropatía dependen del gluten de la dieta. La misma alivia rápidamente los síntomas gastrointestinales, pero los cutáneos responden más tardíamente. Es por ello que al principio, y para controlar los síntomas de la dermopatía se asocia terapia con dapsona, la cual presenta una repuesta casi inmediata.
El objetivo que esta publicación persigue es ofrecer al lector un desarrollo de la interrelación existente entre la Dermatitis Herpetiforme y la Enfermedad Celíaca, siendo ambas, manifestaciones clínicas distintas de la misma enfermedad, con una base fisiopatogénica y un origen genético común.
Por medio de una revisión de la bibliografía se realizará una descripción actual y orientativa de los puntos más importantes de la entidad, incluyendo cuadro clínico, fisiopatogenia, diagnóstico y tratamiento.
ASPECTOS HISTORICOS
La descripción inicial de la patología se atribuye en el año 1884 a Louis Dühring, el primer dermatólogo Americano en dar nombre a una condición cutánea.1
En la actualidad no todos sus pacientes podrían ser considerados portadores de una DH ya que es probable que Duhring haya incluido pacientes con penfigoide ampollar.2
En 1888 Brocq describió pacientes con un trastorno muy similar, al cual denomino dermatitis polimorfa pruriginosa. Desde entonces se han hecho varios descubrimientos importantes.
En 1940 Costello demuestra la eficacia de la sulfonas para el tratamiento.1 La asociación con una enteropatía por sensibilidad al gluten (ESG) se realiza por primera vez en 1966, cuando Marks y colaboradores demuestran que las lesiones cutáneas mejoraban con un dieta libre de gluten (DLG) y empeoraban con la reintroducción del mismo.
El descubrimiento de inmunorreactivos en la piel de pacientes con DH por inmunofluorescencia directa (Cormane 1967) sugiere un mecanismo inmunológico. Desde entonces el hallazgo de depósitos de IgA granular en la unión dermo-epidérmica, se considera fundamental para su diagnóstico. En 1973 Fry y col. demostraron que el cumplimiento estricto de una dieta sin gluten podía mejorar la enfermedad cutánea y también revertir las anomalías intestinales, como ocurre en la enfermedad celíaca.
En 1983, Chorzelski, un dermatólogo polaco, reporta la presencia de anticuerpos IgA circulantes dirigidos contra el endomisio del músculo liso en el 52-100% de los pacientes con DH, lo cual era prevalente en presencia de ESG severa.
En 1999 Dietrich identifica anticuerpos contra la transglutaminasa tisular (TGT) en el suero de pacientes con DH.2
En el 2002, Sardy et al. demuestran que un isotipo de la Transglutaminasa Epidérmica (TGT), la es el autoantígeno dominante de la DH.13
EPIDEMIOLOGIA
La Dermatitis Herpetiforme es un desorden predominantemente de la raza blanca o caucásica, más prevalente en personas de ascendencia del norte de Europa, y varía entre 10 y 39 de cada 100.000 personas. Es rara en asiáticos e individuos de ascendencia africana.2,3,5
Puede comenzar a cualquier edad, incluida la infancia; sin embargo lo más común es que comience durante la segunda, tercera y cuarta década de la vida. La edad de presentación más frecuente es entre los 15 y los 40 años 2,5 La incidencia según el sexo es de 2:1 con predominio en hombres; la frecuencia varia según la etnia y el país. Se ha observado una incidencia familiar entre el 2,3 y el 6,5%.5,18
La edad más frecuente de inicio de los casos pediátricos es alrededor de los 7 años. A diferencia de lo que ocurre en los adultos, en los niños hay un predominio del sexo femenino (2:1) y la enteropatía tiene mayor gravedad.3 Los datos epidemiológicos de esta entidad son escasos; el único estudio sobre incidencia y prevalencia realizado en Estados Unidos, publicado en el año 1992, se llevó a cabo en Utah y demostró una prevalencia de 11,2% por cada 100.000 individuos.5
Luego de su presentación, la DH persiste en forma indefinida, aunque con gravedad variable.2
CUADRO CLINICO
La DH no es una clásica enfermedad ampollar desde el punto de vista clínico; la misma es muy pruriginosa y polimorfa. Las grandes ampollas intactas son raras.4
La lesión primaria de la DH es una pápula eritematosa, una placa de tipo urticariana o, con mayor frecuencia, una vesícula .2,5
Se presenta con lesiones polimorfas difusas y simétricas pudiendo adoptar un patrón herpetiforme. La aparición y desaparición continua de las lesiones puede dar como resultado hiper o hipopigmentación. Debido al prurito intenso que presentan estos pacientes, muchas veces predominan las excoriaciones por rascado.
Es esencial en esta entidad la topografía de las lesiones, la cual es característica y orienta al diagnóstico. 2,5
Los sitios de afectación mas frecuentes son las superficies extensoras de los miembros, codos (90%), rodillas (30%), hombros, nalgas y región sacra (“mirar al paciente desde atrás”). A veces se ve afectado el cuero cabelludo, la nuca y parte alta del dorso, aunque en menor frecuencia. Otras zonas de afectación son la cara y la zona de implantación del pelo.2
Las lesiones mucosas son poco comunes, pero cuando se presentan lo hacen como una estomatitis vesiculosa, ya que la mucosa bucal es la más frecuentemente afectada.5
El compromiso de palmas y plantas no es frecuente, aunque ha sido documentado como púrpura digital, como se comentará más adelante.2
El prurito y el ardor, de variada intensidad, son los síntomas más frecuentes y, generalmente preceden al desarrollo del rash.3
Muchos pacientes pueden anticipar la erupción hasta 8-12 horas antes de su aparición debido a una sensación localizada punzante, quemante o pruriginosa.
Debido a la que presentación clínica, muchas veces atípica de la DH, en ocasiones es subdiagnosticada.3,4
Presenta un curso crónico, con periodos de exacerbaciones y remisiones.3 Una forma de presentación atípica e infrecuente en adultos la constituyen las petequias, sobre todo en las palmas de las manos y plantas de los pies, en forma de púrpura digital, simulando una vasculitis.4
Diagnóstico Diferencial
Los principales diagnósticos diferenciales de la Dermatitis Herpetiforme en niños son: dermatitis atópica, escabiosis, urticaria e impétigo, mientras que en el adulto los mismos incluyen: eccema, herpes simple, herpes zoster, lupus ampollar, enfermedad por IgA lineal, prurigo nodular, urticaria y eritema polimorfo.3
La presencia de depósitos de IgA lineal en la unión dermo-epidérmica, en el contexto de una dermatosis ampollar, generó diagnósticos erróneos en un principio: sin embargo, el hecho de que los depósitos sean lineales y no granulares y la ausencia de enteropatia aclara las dudas con respecto al diagnóstico diferencial con DH.1
El cuadro clínico, la histopatología y, principalmente, la Inmunofluorescencia Directa (IFD) ayudan a establecer el diagnostico definitivo de la entidad.23-24 Principales Diagnósticos Diferenciales3
Enfermedad Cuadro Clínico
Localización Histopatología Inmunopatología Dermatitis Herpetiforme Lesiones polimorfas, vesículas herpetiformes Superficie de extensión de miembros, región sacra, nalgas Ampollas subepidérmica con abscesos de neutrófilos en las papilas dérmicas IgA granular en la zona de la MB Dermatitis IgA lineal Ampollas herpetiformes y vesículas Áreas periorificiales Ampollas subepidérmicas con infiltrado neutrofilico IgA lineal en la zona de la MB Penfigoide Bulloso Ampollas tensas, grandes, agrupadas Miembros proximales, abdomen inferior Ampollas subepidérmicas con infiltrado eosinofilico IgG lineal en la zona de la MB Urticaria Papular Lesiones papulosas pruriginosas Miembros, tronco Edema en dermis, infiltrado eosinofílico perivascular No hay hallazgos típicos Dermatitis Atópica Lesiones eccematosas pruriginosas Cara y áreas flexurales (dependiendo de la edad del paciente) Acantosis, espongiosis, infiltrado linfo-monocitico No hay hallazgos típicos Escabiosis Túneles y lesiones polimorfas pruriginosas Áreas interdigitales, axilas, genitales, nalgas Infiltrado mixto perivascular, pueden detectarse los ácaros No hay hallazgos típicos Urticaria Placas pruriginosas, angioedema Difuso Edema en dermis, infiltrado linfo-monocitario perivascular No hay hallazgos típicos ( con excepción de la urticaria vasculitis)
FISIOPATOGENIA DE LA
DERMATITIS HERPETIFORME
En la patogenia de la DH intervienen tres factores fundamentales: 311. Susceptibilidad genética 2. Consumo de gluten
3. Procesos inmunes y autoinmunes
1) GENETICA
Está comprobado que los factores genéticos juegan un rol fundamental en la patogenia de la enfermedad, ya que el 90% de los pacientes codifican la molécula específica HLA DQ2 y otros, aunque en menor porcentaje, presentan HLA DQ8.12,31
Hermanos monocigotos (gemelos) muestran una alta concordancia (70%) para el desarrollo de enfermedad por sensibilidad al gluten (Dermatitis Herpetiforme o Enfermedad Celíaca); la prevalencia por parentesco asciende al 10-15%, y en el caso de hermanos no monocigotos con idéntico HLA llega hasta el 40%.12,31
No se establecen diferencias genéticas entre pacientes celiacos y con DH, lo que avala el terreno genético en común de ambas entidades.4,5,12
Los pacientes que no expresan moléculas del antigeno leucocitario humano (HLA) DQ2 ni DQ8 no desarrollaran enteropatia por sensibilidad al gluten, tanto DH como EC.4,31
2) GLUTEN: EL COMPLEJO PROTEINICO
PERJUDICIAL
La enteropatia sensible al gluten tiene la peculiaridad de ser una de las pocas patologías autoinmunes de la cual se conoce la causa: la intolerancia al gluten de la dieta.8,31
Se caracteriza por un estado inflamatorio crónico de la mucosa del intestino delgado proximal, que mejora cuando se excluye el gluten de la dieta y reaparece cuando se reintroduce el mismo.10,11 Es en el intestino delgado proximal donde el gluten de la dieta se encuentra por primera vez con el sistema inmune de dicha mucosa.
La edad en la que se produce la primera exposición al gluten es decisiva para el desarrollo futuro de la enteropatía; existe mayor riesgo ante el consumo de alimentos ricos en gluten antes de los 6 meses de edad.31,35
Las principales fuentes de gluten de la dieta son el trigo, la cebada y el centeno. A pesar de que también se encuentra en la avena, su toxicidad en la EC es dudosa.9
El gluten se utiliza para dar consistencia-aglutinar-muchos alimentos. Al cocinarlo adquiere firmeza. Se encuentra en muchos cereales, pero están libres del mismo el arroz en todas sus variedades, el maíz, el trigo sarraceno, la quinua, el amaranto y el sorgo. Tampoco tienen gluten la soja y el girasol.8,9 El termino “gluten” engloba la fracción de los cereales soluble en etanol (prolamina) y la glutenina. La prolamina del trigo es la gliadina.
La gliadina es el factor gatillo más importante en la enfermedad por sensibilidad al gluten y constituye el principal substrato de la transglutaminasa tisular (TGT) en el intestino delgado.4 Las prolaminas del resto de los cereales también son consideradas como gluten, y llevan el nombre de acuerdo a cual pertenecen (secalina para el centeno, hordeína para la cebada, avenina para la avena y zeína para el maíz). La prolamina del maíz no es tóxica para los celiacos, aunque recientemente se han documentado evidencias de desarrollo de lesiones ante el consumo de almidón de maíz (ver mas adelante).9,47,55 El trigo, la cebada y el centeno pertenecen a la familia de los Triticeae, mientras que la avena pertenece a la Aveneae. La avenina (la principal prolamina de la avena) es genéticamente menos similar a la secalina y la hordeína. Sin embargo, a pesar de su diferencia genética, las prolaminas del trigo, la avena, la cebada y el centeno tienen una reactividad cruzada inmunológica, lo que refleja su origen común.9 Las prolaminas sufren una digestión incompleta en la parte alta del aparato gastrointestinal, dando como resultado una variedad de derivados peptídicos. La secuencia peptídica específica que puede desencadenar la respuesta inmune en la EC es variable y se encuentra presente en las proteínas de los 3 cereales. Existe una secuencia peptídica de 33 aminoácidos de la alfa gliadina que resiste intacta a la digestión intestinal, la cual es especialmente inmunogénica para el intestino del celiaco. Estos péptidos pasan a través de la barrera epitelial y alcanzan las células presentadoras de antígeno de la lámina propia.11,12
La toxicidad de la avena en los celiacos es menos clara que en el resto de los cereales, ya que ciertos estudios sugieren que la harina pura de la misma puede ser tolerada sin recurrencia de la enfermedad y se acepta que un consumo diario de 50 a 70 gr. de avena no muestra cambios en el estado nutricional y perfil de laboratorio de los pacientes.10
Es por eso que en la actualidad se considera seguro para los pacientes celiacos el consumo de avena en las cantidades indicadas.3,20,21
Se han documentado casos en la literatura de Dermatitis Herpetiforme exacerbada por la ingesta de maicena (almidón de maíz). Se presentan 2 casos de pacientes con diagnóstico de DH que presentaron exacerbación de sus lesiones ante la ingesta de almidón de maíz y copos de maíz (cornflakes) con resolución completa de la clínica ante la suspensión de los mismos. A su vez, se evidencio aumento de los títulos de anticuerpos IgA contra transglutaminasa tisular, que eran negativos previo a la ingesta.55
Otro hallazgo interesante fue el desarrollo de lesiones en una paciente por el consumo de tabletas de piroxicam (analgésico no esteroide), ya que se comprobó que su manufactura incluía almidón de maíz.55
3).PROCESOS INMUNES Y AUTOINMUNES
Bajo el término de enfermedad por sensibilidad al gluten (ESG) se incluye a la Enfermedad Celíaca y a la Dermatitis Herpetiforme; ambas tienen una misma patología intestinal, una base genética común y un mismo desencadenante ambiental: el gluten. Son al mismo tiempo el reflejo de un proceso de intolerancia alimenticia y de autoinmunidad.
El gluten abarca las proteínas de almacenamiento del trigo, la cebada y el centeno. Estas son ricas en glutaminas y prolinas que sufren una digestión parcial pero incompleta en la parte alta del aparato gastrointestinal, resultando en una variedad de derivados peptídicos nativos.13,16,18
Respuesta inmune de la mucosa intestinal
El gluten desencadena la activación de una reacción inflamatoria caracterizada por la infiltración de la lámina propia y de los compartimientos epiteliales por células inflamatorias llevando a un cambio progresivo en la arquitectura mucosa.
Sin embargo este proceso no ocurre normalmente en individuos sanos; debe ocurrir un proceso de deaminación mediado por la Transglutaminasa tisular que origine péptidos (neoepitopes) capaces de atravesar la barrera y ser reconocidos por el sistema inmune de la mucosa intestinal. Es por ello que la TGT juega un papel fundamental en el desarrollo y perpetuación de la inflamación en la enteropatia sensible al gluten.4-6,11 Los péptidos inmunogénicos generados, ricos en glutamina y prolina, inician una respuesta inmune tanto adaptativa como innata.
I.
Respuesta adaptativa
Se encuentra mediada por células T CD4+ de la lámina propia que reconocen ciertos derivados peptídicos del gluten cuando son presentados por las moléculas DQ2 o DQ8 del HLA clase II. Estas células T producen citoquinas proinflamatorias. La glutamina, principal aminoácido de la gliadina, sufre un proceso de deaminación (mediante el cual se elimina el grupo amino del ácido glutámico) mediado por la TGT presente en el intestino. Se originan así, restos de ácido glutámico de carga negativa, llamados “derivados peptídicos del gluten” (PDG). Estos se unen a DQ2 o DQ8 (de fuerte carga positiva) con mucha mayor afinidad. Se forma así un complejo estable.11,31
Este complejo activa las células T CD4+ específicas con la consiguiente producción de interferón gamma y otras citoquinas proinflamatorias (respuesta T helper 1-Th1), y provocan una estimulación de células B específicas para TGT, que interiorizan los complejos de TGT y PDG con la sucesiva formación de anticuerpos de tipo IgA anti- TGT.11,31,36
Existe en el epitelio intestinal Factor de Crecimiento Tisular beta1 (TGF- β1) que participa en la adhesión celular y en la construcción del epitelio. El mismo necesita ser activado por la TGT para cumplir dicha función biológica. La producción de anticuerpos anti TGT bloquearía este proceso, lo que contribuiría a la atrofia de las vellosidades.31
II.
Respuesta innata
Los PDG pueden inducir también una respuesta innata, con aumento en la expresión de interlequina 15 (IL-15) por los enterocitos, lo que deriva en la activación de poblaciones de linfocitos NK intraepiteliales.
En esta cascada inflamatoria la liberación de metaloproteinasas y otros mediadores de daño tisular provocan la atrofia de vellosidades intestinales e hiperplasia de criptas, características de la enfermedad celíaca completamente desarrollada. 6,11
La combinación de ambas respuestas juega un importante papel en el desarrollo de la enfermedad.
El como y el porque del origen y desarrollo de una sensibilidad al gluten permanece aun incierto. Una hipótesis plantea que en individuos susceptibles, una injuria como una infección, traumatismo, cirugía o el mismo gluten, puede resultar en el compromiso de la función de barrera epitelial, iniciándose la inflamación. Esto permitiría que los PDG se pusieran en contacto el sistema inmune de la mucosa intestinal, el cual estaría capacitado para responder debido a la expresión de moléculas DQ2 o DQ8 del HLA clase II.11
Transglutaminasas e IgA
La Transglutaminasa Tisular (TGT) constituye el target de la respuesta inmune humoral, que resulta en la secreción de anticuerpos de tipo IgA y es el factor iniciador más importante de las reacciones inmunológicas de la enteropatía sensible al gluten.4
El aumento de la expresión de TGT en el intestino delgado de los pacientes celiacos cataliza la deaminación de la gliadina dando como resultado mayor concentración de polipéptidos nocivos-péptidos deaminados de la gliadina- con alta capacidad antigénica, que son capaces de atravesar la barrera del epitelio intestinal, comportándose como neoepitopes y actuando como antígenos que serán reconocidos por los anticuerpos de tipo IgA del sistema inmune.5,19
El hecho de que no todos los pacientes celiacos desarrollen una DH se da por las distintas poblaciones de anticuerpos que se producen en ambas entidades.
En la serología de los enfermos celiacos existen 2 tipos de anticuerpos IgA, uno contra la TGT y otro contra la TGE, ambas con una reactividad cruzada del 38%. Estas poblaciones se encuentran también en la DH, pero en estos pacientes existe una tercera población de anticuerpos, con una elevada especificidad contra la TGE, sin reactividad cruzada con la TGT. 16-18
En contraste, debido a la homología existente entre TGT y TGE, todos los pacientes con Dermatitis Herpetiforme presentan una enteropatía sensible al gluten, sea esta clínicamente evidente o no.4,5
En un estudio que incluía pacientes con DH, adultos y niños con celiaquía y controles sanos adultos y niños (todos ellos con dieta libre), Hull et al detectan un aumento de títulos de IgA-TGT en 45% de adultos con DH, 79 % de adultos y 100% de niños con celiaquía que presentan además títulos superiores. En cuanto a los títulos de IgA-TGE están elevados en mas el 50% de adultos con celiaquía y de pacientes con DH (títulos superiores en DH) y solo en un 6% de niños con celiaquía. Aunque no hay estudio de la evolución de estos pacientes, podrían ser estos niños con IgA-TGE los que desarrollen DH en edades mas avanzadas, posiblemente por un fenómeno de expansión del epítope.14
Camino del gluten hacia la piel: Transglutaminasa Epidérmica
La patogénesis de la DH y de la EC tiene el mismo mecanismo de desarrollo al principio.31
Debido a la ausencia de sintomatología intestinal, los pacientes con DH continúan con una dieta rica en gluten y los primeros anticuerpos TGT se forman luego de muchos años de ingesta. Así como la TGT es la principal responsable de los procesos patológicos de la EC, en la DH el autoantígeno también es una enzima de la misma familia: la Transglutaminasa Epidérmica.4,11,31
Si bien la DH forma parte del grupo de enfermedades ampollares autoinmunes, ningún constituyente de los complejos de unión dermo-epidérmica se identifica como el blanco de los autoanticuerpos.
En el año 2002, Sardy y colaboradores demostraron que la Transglutaminasa Epidérmica es el autoantígeno de la Dermatitis Herpetiforme.4,13-15
Para comprender los procesos autoinmunes involucrados en el desarrollo de la enfermedad es necesario primero conocer a las transglutaminasas, enzimas con innumerables funciones biológicas.31
La Transglutaminasa Epidérmica (TGE) es un miembro de la gran familia de las transglutaminas, enzimas presentes tanto en células eucariotas como procariotas, con funciones pleomorfas que incluyen uniones proteicas, deaminación, incorporación de aminas, esterificación e hidrólisis.
Existen nueve transglutaminasas humanas conocidas que se distinguen entre ellas por la especificidad del sustrato y también a través de sus funciones. En conjunto, las TGs tienen miles de sustratos e innumerables funciones catalizadoras de vital importancia.31
Reciben su nombre por la transglutaminación, proceso de modificación postransicional de proteínas (o polipéptidos) a través de la cadena de glutaminas y aminoácidos.31 Algunas de ellas se expresan en la epidermis donde cumplen funciones de apoptosis y maduración del citoesqueleto de los queratinocitos (proceso de cornificación). La deficiencia genética de la Transglutaminasa Tisular es causa de ictiosis lamelar.14-16
La presencia de anticuerpos IgA específicos contra la Transglutaminasa Epidérmica es un factor limitante para el desarrollo de la Dermatitis Herpetiforme. Se cree que los mismos se producirían en el intestino en
respuesta al gluten, a través del fenómeno de “diseminación del epitope” y luego desaparecerían a nivel intestinal. Se plantea que esta seria la causa por la cual los pacientes con DH presentan generalmente una enteropatia subclínica.31
Tabla 1 Transglutaminasas presentes en la piel
4,31Nombre Peso Molecular Ubicación
TG1-QueratinocitariaTGK
106 kDa Estrato Corneo
TG2- Tisular TGT 78 kDa Estrato basal, dermis
TG3- Epidérmica TGE 77 kDa Estrato espinoso/corneo
TG5- TGX 72/81 kDa Queratinocito
TG7- Transglutaminasa
Z (TGZ)
80 kDa Piel, fibroblastos
dérmicos
Factor-XIII-TG
plasmática
77 kDa Células dendríticas
dérmicas
La TGE se expresa en la capa suprabasal de la epidermis, mas específicamente a nivel de las capas granulosa y espinosa. Su ubicación en el queratinocito es intracitoplasmatica. Se sintetiza como cimógeno inactivo de 77 kDa, el cual se rompe por proteólisis en 2 fragmentos, de 30 y 47 kDa durante la diferenciación queratinocitaria. En los tejidos raramente se presenta en su forma monomérica.5,17,18 También se puede detectar en la matriz extracelular, asociada con la fibronectina, colágeno tipo I y laminina.4 Como se menciono antes, la TGE juega un rol importante en el enlace de las distintas proteínas estructurales durante el proceso de cornificación, produciendo una proteína supramolecular e interactuando con los residuos de lisina y glutamina. Su expresión en la piel normal se limita a la epidermis, por lo que su presencia en la dermis de los pacientes con Dermatitis Herpetiforme se relaciona con su condición especial de autoantígeno.5 La Transglutaminasa epidérmica es homologa en la secuencia de aminoácidos a la TG tisular, presente tanto en la piel como en el intestino delgado (64% de homología entre ambas), lo que explicaría una reactividad cruzada entre ambas.4,5
La gliadina es el principal sustrato de la TGT en el intestino delgado, uniéndose de manera irreversible a la misma. La TGT es la principal responsable de los procesos autoinmunes de la Enfermedad Celíaca; la isoforma epidérmica es el gatillo de las lesiones en la DH.5
Una condición necesaria para desencadenar la DH es la existencia de afinidad y avidez entre la IgA y la TGE. A pesar de que se ignoran los mecanismos de dicha afinidad, estos parecen ser primordiales y explicarían porque se presenta DH en pacientes con déficit parcial del IgA.
Una hipótesis para la etiología y patogenia de la DH es que los complejos TGT-gluten inician una respuesta de anticuerpos IgA, pero no logran producir inmunoglobulinas anti-TGT de alta afinidad, lo que resulta en una forma inicialmente silente de enfermedad celíaca.16,27,31
Estos anticuerpos producen una reacción cruzada con la TGE, pero con una baja avidez. Luego de una provocación prolongada de gliadina (los pacientes con DH generalmente muestran síntomas a mayor edad que los celiacos), una población especifica de anticuerpos con reactividad cruzada se desarrolla en pacientes que luego manifestaran clínica de Dermatitis Herpetiforme. Estos anticuerpos muestran una baja afinidad por la TGT pero extremadamente alta para la TGE. 6,16
Se observa en la DH una infiltración perivascular linfocitaria CD4+ de patrón Th2 que segrega TNF-alfa, GM-CSF, IL-4 e IL-5 lo que estimula la quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos. Éstos modulan la producción de citoquinas y demás enzimas lisosomales, responsables del clivaje de la lámina lucida, con la consiguiente formación de vesículas subepidérmicas. Los restos de la matriz extracelular originan los depósitos subepidérmicos, favorecidos por el aumento en la expresión de metaloproteinasas matriciales.5
Esto constituye el cuadro clínico típico de la enfermedad y se postula un posible factor mecánico por la distribución topográfica de las lesiones en sitios de roce.6-13,31
El porqué de que solo una pequeña proporción de pacientes desarrolle este tipo de anticuerpos permanece aun incierto, pero lo que sí es seguro es que las lesiones cutáneas se desarrollan como consecuencia del depósito de complejos inmunes en las papilas dérmicas que contienen IgA y TGE.13
Los depósitos IgA en la piel de pacientes con DH pueden detectarse incluso una década después de la eliminación del gluten de la dieta, lo que confirma la estabilidad de los mismos.13,22
La detección específica de la IgA anti TGE se realiza por IFI y su presencia se correlaciona con las exacerbaciones de la enfermedad.4,13
ASOCIACION CON ENFERMEDAD
CELÍACA
La DH es considerada la manifestación cutánea de una enteropatía por sensibilidad al gluten (ESG).4
La Enfermedad Celíaca o Esprue Celiaco se caracteriza por una intolerancia permanente al gluten, capaz de provocar atrofia de las vellosidades del intestino delgado y un estado de inflamación crónica de la mucosa, con la consiguiente malabsorción. 11
La primera descripción de la enfermedad fue realizada en el siglo II antes de Cristo por un medico griego, quien llamo a la entidad koliakos, que etimológicamente significa “aquellos que padecen del intestino”. La causa de la Enfermedad celíaca permaneció sin explicación hasta que el pediatra holandés Willem Dicke reconoció la asociación entre el consumo de pan y cereales y el desarrollo de diarrea.9 Estas observaciones fueron corroboradas durante los periodos de escasez de alimentos durante la segunda guerra mundial, donde los síntomas de los pacientes mejoraban al reemplazar el pan y los cereales por otros alimentos alternativos, que incluían frutas, leche y carnes, entre otros.9
La EC es una enteropatía de base autoinmune que se manifiesta en individuos genéticamente predispuestos. Esta respuesta inmune es dirigida contra la porción de 33 moléculas del componente alfa gliadina del gluten.6,9,11 Se origina un defecto en la absorción de nutrientes, vitaminas y oligoelementos, cuya expresión clínica dependerá de la extensión de la afectación intestinal, lo que explicaría en parte la amplia variabilidad en las formas de presentación clínica de la enfermedad. La eliminación del gluten de la dieta cambia ampliamente el curso de la enfermedad y previene las complicaciones de la misma, como osteopenia y mayor predisposición a ciertos tipos de cáncer, entre otras.6
La Dermatitis Herpetiforme fue descripta por primera vez como un desorden confinado únicamente a la piel; fue 80 años después cuando se dio a conocer que la misma se asociaba a una enteropatía sensible al gluten y que en su patogenia intervenía el factor dietario, además del autoinmune.31 Incluso cuando se diagnostica la dermatosis en forma aislada, son constantes los signos histológicos de inflamación o atrofia vellositaria del intestino delgado. Todos los pacientes con DH presentan evidencia de Enfermedad celíaca en el examen histológico del intestino delgado.7
La EC asociada a DH se presenta en forma oligosintomática (20%), como síndrome de mal absorción manifiesto (20%), o lo que es más frecuente de forma asintomática, en el 60% de los casos. Los casos severos jamás se asocian a DH, lo cual no tiene aun una explicación racional.5
Tanto la DH como la Enfermedad Celíaca son desordenes de origen multifactorial, con un terreno inmunogénico común, donde factores ambientales y genéticos jugarían un rol fundamental en el desencadenamiento de los mismos.
Existe una fuerte asociación con genes que codifican antígenos HLA-II, principalmente del tipo DQ2 (en el 80-90% de los pacientes) y DQ8 (en el 10-20% de los pacientes). La presencia de estos alelos provee una sensibilidad cercana al 100% para DH y un alto valor predictivo negativo para la enfermedad (si el individuo no presenta dichos alelos, la asociación con Enfermedad celíaca queda excluida3). También se encuentran los antígenos A1, B8 y DR4. Estos se relacionan con una mayor susceptibilidad para desarrollar DH, en presencia de factores genéticos y/o ambientales que actúen como gatillo.5 En contraste, dada la marcada prevalencia de los alelos HLA clase II en la población general, los mismos carecen de especificidad para la enfermedad.
Existen otras dermatosis asociadas con menor frecuencia a la EC, entre las cuales se cuentan: dermatitis IgA ampollar, urticaria, edema angioneurótico hereditario, vasculitis, eritema nudoso, eritema migratorio necrolítico, psoriasis, enfermedad de Behcet, liquen plano oral, dermatomiositis, protoporfiria, alopecia areata, hipertricosis lanuginosa adquirida, cutis laxa generalizado, dermatosis ictiosiforme y pelagra.3
Dentro de los síntomas cutáneo-mucosos asociados a la Enfermedad celíaca, los mas destacados y de mayor frecuencia lo constituyen las aftas bucales recurrentes, la disminución de las papilas en los márgenes linguales, xerosis e hiperqueratosis, e hipoplasia del esmalte bucal.9
El hierro de la dieta se absorbe en el intestino proximal, sitio prevalente de afectación de la enfermedad celíaca, por lo que la anemia ferropénica puede constituir un hallazgo común, el cual resuelve con DLG.8
ASOCIACIÓN CON OTRAS
CONDICIONES AUTOINMUNES
Tanto la DH como la EC, al ser desordenes autoinmunes, se pueden encontrar asociadas a otras entidades autoinmunes.
Tabla 2. Principales condiciones asociadas a la DH/EC.
31. Diabetes mellitus insulino-dependiente 2. Tiroiditis de Hashimoto 3. Síndrome de Down 4. Anemia perniciosa 5. Nefropatía 6. Enfermedad Hepática 7. Esclerosis Múltiple 8. Síndrome de Sjogren 9. Lupus Eritematoso 10. Artritis Reumatoide 11. Déficit parcial de IgA 12. Vitíligo
13. Psoriasis
14. Ictiosis adquirida 15. Pitiriasis Rubra Pilaris
DERMATITIS HERPETIFORME Y DEFICIENCIA
PARCIAL DE IGA
7La presencia de IgA es considerada esencial en la patogenia de la DH y el hallazgo de depósitos granulares de IgA en la IFD constituye el diagnóstico de certeza de la entidad. Los antígenos contra la TGE se co-localizan con el depósito de IgA en las papilas dérmicas, sugiriendo que existen anticuerpos contra TGE de tipo IgA en la DH.13
Los anticuerpos antiendomisio, también de tipo IgA (EMA), son marcadores serológicos tanto para la DH (80% de los pacientes) como para la enfermedad celíaca (>95% de los pacientes), detectables por inmunofluorescencia indirecta. Además, los anticuerpos sericos dirigidos contra la gliadina también son de tipo IgA y son positivos en el 60-80% de los pacientes con DH y EC. La deficiencia de IgA es una condición heterogénea y es una de las inmunodeficiencias más comunes, afectando al 0,3% de la población. La misma se define por la concentración serica de IgA menor a 7mg/dl. En la deficiencia parcial de IgA, el nivel sérico es mayor a 7 mg/dl pero por debajo del rango normal, el cual varía con la edad.
En el 2-3% de los pacientes con EC se encuentra deficiencia selectiva de IgA, una cifra 10-15 veces superior que en la población general. A pesar de que la DH es la manifestación cutánea de la EC, la deficiencia de IgA en estos pacientes no ha sido descripta. Debido a que la IgA juega un rol fundamental en la patogenia de la DH, se asumiría que la deficiencia de IgA no coexiste con la DH.
En un trabajo publicado en el año 2005 se presentan 2 casos de pacientes con diagnóstico de DH y déficit parcial de IgA y se concluyo que ambas entidades pueden coexistir. Los anticuerpos IgA patogenicamente importantes son suficientes para el deposito cutáneo de IgA y el diagnostico se establece mediante el hallazgo de anticuerpos de tipo IgG contra gliadina, endomisio y transglutaminasa tisular y epidérmica.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la Dermatitis Herpetiforme se establece a través de hallazgos4:
1. Clínicos: pápulo-vesículas pruriginosas o pápulas excoriadas en superficies de extensión
2. Histológicos: infiltrado neutrofílico en la dermis papilar y formación de vesículas en la unión dermo-epidérmica.
3. Inmuno patológicos (Inmunofluorescencia Directa): deposito granular de IgA en las dermis papilar de piel de apariencia clínicamente normal, adyacente a una lesión
4. Serológicos: dosaje de anticuerpos específicos
La respuesta terapéutica de las manifestaciones cutáneas-pero no las intestinales- a la dapsona, constituye también una confirmación diagnóstica.
La IFD de la piel sana perilesional constituye el gold Standard del diagnóstico de la enfermedad.22
En caso de resultado negativo, se deberá tomar una segunda biopsia y si resulta nuevamente negativa se debe descartar que el paciente no se encuentre realizando una dieta libre de gluten (DLG).
Considerando que las fallas en la detección de IgA generalmente se deben a defectos técnicos, las pruebas de IFD deben ser realizadas en laboratorios experimentados para minimizar los resultados falsos negativos y falsos positivos.
1.
Características Clínicas
4,25,26Como se menciono antes, la entidad se presenta con lesiones difusas, simétricas, agrupadas, de aspecto polimorfo. Las mismas consisten en eritema, placas urticarianas, pápulas, vesículas herpetiformes y más raramente ampollas, seguidas de erosiones, excoriaciones e hiperpigmentación. Los pacientes pueden presentar solo lesiones costrosas y es posible que el examen dermatológico no revele una lesión primaria.2 El síntoma predominante es el prurito, por lo que a menudo predominan las excoriaciones por rascado.
La topografía de las lesiones es característica y es la que lleva a la sospecha diagnóstica. Los factores que inducen el patrón de distribución clásica de las mismas, en superficies de extensión, permanecen aun inciertos.13 Su curso es crónico, con exacerbaciones y remisiones; la remisión espontánea ocurre en el 10% de los pacientes, pero las mejorías clínicas de relacionan con la restricción alimentaria.1,33,35
Los hallazgos típicos4 de la enfermedad son:
Distribución característica de las lesiones (codos, rodillas, nalgas) Fuerte asociación con una ESG latente o silente
Curso fluctuante de actividad de la enfermedad, con exacerbaciones y remisiones
Remisión de la enfermedad cutánea con dieta libre de gluten (DLG) en forma estricta y a largo plazo
Recaída con la reintroducción del gluten en la dieta Respuesta al tratamiento con Dapsona
Asociación con otras entidades autoinmunes
Muchas veces las manifestaciones cutáneas no son especificas, es por eso que se requiere un alto índice de sospecha que nos lleve a confirmar el diagnóstico mediante la realización de exámenes complementarios.3,4
En dos artículos recientes, publicados en el 2009, se describieron pacientes con petequias palmares como forma de presentación de la enfermedad. En el primero de ellos56, se presenta un paciente de 33 años, con petequias en la cara lateral de la punta de los dedos de las manos de 6 meses de evolución. Además manifestaba reflujo gastro-esofágico de meses de evolución. Se realizaron biopsias de las lesiones evidenciándose separación de la epidermis de la punta de las papilas e infiltrado de neutrófilos en las mismas. La IFD mostró depósito granular de IgA en la unión dermo-epidérmica. En la IFI, elevación de anticuerpos IgA antitransglutaminasa tisular. La biopsia de duodeno reveló atrofia vellositaria sugestiva de Enfermedad Celíaca. Luego de 10 semanas de dieta libre de gluten, involucionaron las lesiones y se normalizaron los niveles de anticuerpos IgA.56 En el segundo articulo57 se presentan 2 pacientes de sexo femenino con clínica similar; en una de ellas las lesiones eran precedidas por sensación quemante y ardor días previos a la erupción. En ambas pacientes, fueron sugestivas de DH, tanto la biopsia de las lesiones, como la IFD e IFI. Ambas comenzaron una dieta libre de gluten, luego de la cual no desarrollaron mas lesiones; en la segunda paciente además se agrego dapsona para controlar la sintomatología.
Las petequias digitales son un hallazgo raro en adultos con DH, aunque han sido reportadas en el 64% de niños sintomáticos con diagnóstico de DH.56 Muy raramente constituyen el único signo de presentación de la enfermedad pero debe ser tenido en cuenta dentro de los diagnósticos diferenciales. Otras entidades que pueden presentarse con púrpura digital son: hemorragia inducida por trauma, enfermedad de Darier hemorrágica y endocarditis bacteriana subaguda.56
2.
Histología
Biopsia de piel. Microscopia Óptica
La histología de las lesiones tempranas de DH (sin vesículas en el examen clínico de la piel) se caracteriza por edema de la dermis papilar y acúmulos de neutrófilos en las papilas dérmicas. Conforme progresa la evolución, estos neutrófilos forman microabscesos (colecciones), con algunos escasos eosinófilos, fibrina, y algunas veces, separación de los extremos de las papilas de la epidermis que las recubre. Los procesos interpapilares epidérmicos permanecen unidos a la dermis subyacente por lo que las ampollas son multiloculares y clínicamente imperceptibles. Puede haber despegamiento subepidérmico con formación de ampolla con neutrófilos en su interior.28
También es frecuente el hallazgo de linfocitos perivasculares y en algunos pacientes pueden representar la histología dominante.4,2
En un 37% de casos los cambios histopatológicos son inespecíficos con infiltrados linfocitarios perivasculares de neutrófilos y eosinófilos, sin vasculitis. La histología de las lesiones antiguas muestra vesículas subepidérmicas, que pueden ser difíciles de diferenciar de otras lesiones ampollares subepidérmicas, como el penfigoide ampollar, el eritema polimorfo o la erupción ampollar por fármacos.2
La histopatología de las lesiones cutáneas puede ser muchas veces evocativa, pero no diagnóstica. Incluso, la misma tiene rasgos en común con otras dermatosis inducidas por depósitos de inmunocomplejos, y a pesar de que la zona de mayor concentración de los mismos es en las papilas dérmicas, también se pueden hallar complejos en las paredes de los vasos sanguíneos dérmicos.13
Es por eso que para la confirmación diagnóstica se recurre a la inmunofluorescencia directa de la piel perilesional.3,13
Hallazgos en la biopsia de Intestino Delgado de pacientes
con DH
Los pacientes con Enfermedad Celíaca presentan atrofia vellositaria total, subtotal o parcial de la parte alta del yeyuno, donde el gluten de la dieta se enfrenta por primera vez con el sistema inmune de la mucosa intestinal. El grado de inflamación y cambio estructural depende de la cantidad de ingesta de gluten del paciente y sufre cambios de acuerdo a la instauración del tratamiento con DLG.
La toma de biopsia se realiza mediante endoscopia gastrointestinal superior en la segunda porción del duodeno, cercano a la ampolla de Vater. Se
necesitan generalmente 4-6 muestras dado que la alteración intestinal suele ser irregular.8,29
La progresión del daño de la mucosa intestinal fue descripta por primera vez por Marsh et al, llevando a la clasificación del grado de atrofia vellositaria y los cambios inflamatorios.11
La intensidad de los síntomas y el grado de malabsorción se correlaciona con el grado de los cambios histológicos.28,29
Tabla 3 Criterios de Marsh-Clasificación Histológica de la Enfermedad Celíaca
(1992)11,8
Marsh 0 Mucosa y arquitectura vellositaria normal Marsh I Infiltrativo Mucosa y arquitectura vellositaria normal
Aumento del numero de linfocitos intraepiteliales Marsh II Hiperplásico Similar al anterior, pero con elongación de las criptas
e incremento de la división entre las mismas Marsh III Destructivo a. Atrofia vellositaria parcial
Acortamiento de las vellosidades Leve infiltrado linfocitario
Elongación e hiperplasia de las criptas b. Atrofia vellositaria subtotal
Vellosidades claramente atróficas, pero reconocibles
Elongación de las criptas y mayor infiltrado inflamatorio celular
c. Atrofia vellositaria total
Perdida completa de las vellosidades Hiperplasia severa de las criptas Gran infiltrado inflamatorio Marsh IV Hiploplásico Atrofia vellositaria total
Profundidad normal de las criptas pero hipoplasicas Linfocitos intraepiteliales en cantidad normal
Muchos consideran que este estadio no existe y representaría una severa malnutrición
Esquema Marsh. Espectro de malabsorción y síntomas en la Enfermedad
Celíaca. El mismo se correlaciona con el grado de injuria de las vellosidades del Intestino delgado. (Score de Marsh del I al IIIc).11
El hallazgo de lesiones mínimas de la mucosa en pacientes celiacos sintomáticos es inusual. Estos grados menores de daño intestinal son mas frecuentes en pacientes con DH que, del mismo modo que en la EC, depende del consumo de gluten de la dieta.11,27
Todos los pacientes con Dermatitis Herpetiforme presentan hallazgos patológicos en la biopsia intestinal.
La morfología del intestino delgado de estos pacientes se caracteriza por una distribución mas parcheada y leve de las lesiones, con aumento de linfocitos intraepiteliales en grado variable (lo que explica la menor expresividad de la sintomatología intestinal en estos pacientes que en la celiaquía), por ello se aconseja toma de 4-6 muestras para el estudio histológico .4,11
Microscopía electrónica
La separación tiene lugar por debajo de la lámina lúcida, por encima de la lámina densa. Por inmunomicroscopía electrónica se observan unos pequeños gránulos amorfos que corresponden a los depósitos de IgA. Con microscopia confocal se ha demostrado que la IgA y la TGE (no la TGT), se localizan en las puntas de las papilas y en los pequeños vasos dérmicos.30,31
3.
Inmunofluorescencia Directa (IFD)
Luego de que Cormane demostrara en el año 1967 que tanto la piel perilesional como la piel no comprometida de los pacientes con DH contenía depósitos granulares de inmunoglobulina en los extremos de la papila dérmica, Van de Meer (en 1969) comprobó que la clase de inmunoglobulina detectada con mayor frecuencia era la IgA.2
Desde entonces se utiliza la IFD mediante una técnica Standard o microscopia confocal para el diagnostico definitivo de la Dermatitis Herpetiforme.1,5
La subclase predominante (o exclusiva) identificada es la IgA1 y su principal
autoantígeno es la Transglutaminasa epidérmica.13 Se pueden encontrar dos patrones en la IFD: 3
a) Depósitos granulares en la dermis papilar
b) Depósitos granulares a lo largo de la membrana basal
A veces puede presentarse una combinación de ambos, que consiste en depósito granular de IgA a lo largo de la membrana basal dermoepidérmica con acentuación en los extremos de las papilas dérmicas.
En un 2% de casos se aprecia un patrón fibrilar que se ha relacionado con clínica atípica o seronegatividad.32
Los depósitos de IgA también pueden observarse en la piel de pacientes con penfigoide ampollar, penfigoide cicatrizal, púrpura de Schonlein-Henoch y Enfermedad por IgA lineal aunque con patrones de distribución diferentes. La tinción granular de IgA, mediante el uso de tinciones como verde FITC o rojo Texas en la inmunofluorescencia directa, corresponde a pequeños granos amorfos, llamados “cuerpos de la DH”, que muestran una distribución irregular en la dermis papilar.
Pueden encontrarse falsos negativos en 3 circunstancias: a) Si la biopsia fue tomada en piel con lesiones clínicas
b) Si la biopsia fue tomada en una área del cuerpo nunca comprometida
c) Si el paciente se encuentra realizando una DLG desde hace tiempo La muestra idónea para el diagnóstico es la obtenida de biopsia de piel sana perilesional, de apariencia clínicamente normal adyacente a una zona afectada, debido a que la inflamación propia de la enfermedad eliminaría la unión covalente de los complejos inmunes, siendo estos indetectables allí.
8,11,13,33
En caso de IFD negativa y alta sospecha diagnóstica, se puede hacer una prueba de provocación mediante sobrecarga de gluten tras un mes de dieta; la aparición de lesiones se produce en pocas semanas, es diagnóstica y permite la realización de una nueva toma de material para estudio de IFD. La positividad de la IFD es una condición sine qua non para el diagnóstico de DH, si es negativa se valorará si existe un fallo técnico y se repetirá la biopsia asegurándose que sea de piel no afectada.
Es aconsejable realizar estudio de IFD en pacientes con clínica sugestiva de DH, en pacientes con erupciones pruriginosas persistentes de causa incierta y en pacientes con celiaquía conocida y dermopatía no filiada, en los que la administración de sulfona producirá una rápida mejoría de los síntomas3,4,33.
.4.
Hallazgos serológicos
Anticuerpos Antigliadina
Presentan baja sensibilidad y especificidad, por lo que no suelen utilizarse para el diagnóstico de DH o EC. Sí, son útiles para el seguimiento del paciente, poniendo en evidencia su adhesión o no a la dieta ya que su positividad indica que el paciente ha ingerido gluten. Sin embargo, actualmente se encuentran en desuso.8
Anticuerpos Antirreticulina
A pesar de que fueron los primeros anticuerpos descubiertos, actualmente no se utilizan para el diagnóstico ya que son inespecíficos, al encontrarse elevados en otras entidades ampollares autoinmunes e incluso en pacientes sanos.8,4
Anticuerpos Antiendomisio (EMA)
Los anticuerpos mas característicos de la ESG fueron descriptos en 1983 por el dermatólogo polaco Chorzelski, quien detecto la unión de IgA sérica de los pacientes con DH a la capa de músculo liso del esófago de mono, sustrato adecuado para la detección de anticuerpos circulantes en enfermedades ampollares autoinmunes, y los llamó anticuerpos antiendomisio de músculo liso. Encontró que los mismos constituían un marcador específico de la enteropatia por sensibilidad al gluten, lo cual fue confirmado posteriormente por varios estudios realizados.3,4,8,34 Son de tipo IgA1 y se determinan
mediante inmunofluorescencia indirecta. Son altamente específicos (especificidad cercana al 100%) pero su determinación requiere de mucho tiempo, e infraestructura adecuada y es operador dependiente, por lo cual no se utilizan de rutina para el diagnóstico serológico de la ESG. Sin embargo, los EMA están generalmente ausentes en pacientes bajo una DLG por lo que representan un marcador de la adhesión a la dieta en sujetos con enfermedad celíaca/dermatitis herpetiforme.3,8
Anticuerpos Anti Transglutaminasa Tisular (TGT)
Pertenecen a la subclase IgA1y son dirigidos contra el antígeno de la TGT. La
TGT (principal autoantígeno de la Enfermedad Celíaca) comparte un 64% de homologia con la TG epidérmica, la cual representa el autoantígeno target de la Dermatitis Herpetiforme, como ha sido demostrado.3,13
Los anticuerpos anti TGT se determinan por ELISA (“Enzyme--Linked ImmunoSorbent Assay”- Ensayo por Inmunoabsorción ligado a Enzimas) y son un marcador útil del daño y grado de atrofia de las vellosidades de la mucosa intestinal y de la adherencia a la dieta en pacientes con ESG.36
En el diagnóstico de la DH presentan una especificidad mayor al 90% y una sensibilidad entre el 47% y 95%.
La técnica de ELISA es mas automatizada, objetiva en su interpretación y más económica que la IFI, lo que hace mas frecuente su uso y se considera la prueba serológica más eficaz para la detección de ESG.35
Los anticuerpos IgA TGT y los EMA desaparecen con la DLG y pueden inducirse en pacientes seronegativos mediante administración de gluten.34,35
Anticuerpos Anti Transglutaminasa Epidérmica (TGE)
En un reciente estudio realizado en Alemania (Departamento de Dermatología de la Universidad de Lubeck año 2009) se demostró que los anticuerpos contra la transglutaminasa epidérmica son el marcador serológico más sensible en pacientes con DH tratados y no tratados, y confirman el rol de la enzima en la patogenia de la enfermedad.38 En dicho estudio, se evaluaron 52 pacientes con diagnóstico de DH mediante IFD de los especimenes de biopsia de piel perilesional, mostrando depósitos de IgA en la dermis papilar o a lo largo de la membrana basal en todos los casos.
Como ya se ha comentado, el principal autoantígeno de la IgA depositada en la piel es la TGE y el tipo de IgA predominante es IgA113. Los depósitos tisulares de IgA en la DH contienen TGE, no TGT, y en el suero de estos pacientes se detectan anticuerpos circulantes anti TGE. En 95% de pacientes con DH se detectan anticuerpos anti TGE y en un 75% anti TGT.
Los pacientes con DH producen 2 poblaciones de anticuerpos de tipo IgA contra la TGE; la primera se une exclusivamente a la TGE, mientras que la segunda produce una reacción cruzada entre TGE y TGT.13,38
Esta reactividad cruzada se observa también en ESG sin DH, pero se demuestra una menor avidez por la TGE que en los portadores de una DH. En contraste, los anticuerpos TGE específicos, sin reacción cruzada con TGT, se observan con exclusividad en la DH.13
Tras una dieta libre de gluten prolongada ambos anticuerpos se negativizan en pacientes sin lesiones cutáneas. En aquellos pacientes con lesiones persistentes de DH a pesar de la DLG, se mantiene la elevación de los títulos de IgA- TGE y solo alguno de ellos, de IgA TGT, ello demuestra la sensibilidad de los anticuerpos antiTGE como marcador serológico en la DH. 38
Los anticuerpos IgA contra la Transglutaminasa Epidérmica se detectan mediante prueba de ELISA y tienen una sensibilidad del 92% y una especificidad del 95%.
A pesar de que la IFD de piel perilesional continua siendo el gold estándar en el diagnóstico de la enfermedad, la detección de Acs anti-TGE por ELISA puede ser considerado un teste de screening menos invasivo y costoso para descartar una DH.38
Tabla 4. Distribución de los niveles de anticuerpos IgA hacia los antígenos
principales de la piel en la Dermatitis Herpetiforme y Enfermedad Celíaca en pacientes con enfermedad activa.4
Anticuerpos IgA En Dermatitis Herpetiforme En Enfermedad Celíaca En individuos normales Hacia la gliadina ++ +++ - Hacia la TG tisular ++ +++ - Hacia la TG epidérmica con reactividad cruzada con la TGT ++, baja sensibilidad, baja especificidad, bajo titulo ++, baja sensibilidad, baja especificidad, bajo titulo - Hacia la TG epidérmica sin reactividad cruzada con TGT ++, alta sensibilidad, alta especificidad, bajo titulo -/+ -
Anticuerpos IgA e IgG contra Péptidos Deaminados de la
Gliadina (PDG)
Una característica de la ESG es que utiliza como herramienta de diagnóstico y screening a la producción de IgA especifica contra la transglutaminasa tisular, enzima presente en la lamina propia del intestino delgado.
Lo que permanece poco claro es porque estos anticuerpos se generan cuando los pacientes celiacos consumen gluten. Una asociación entre la TGT y la gliadina es que las células T del intestino delgado responden a péptidos específicos de la gliadina que han sido deaminados, proceso mediado por la TGT.36
Una teoría para el origen de los anticuerpos IgA anti-TGT fue propuesta en 1997. La misma se basaba en un modelo de carrier de hapteno donde células T gliadino-especificas contribuían a la estimulación de células B específicas para la TGT. Esto era logrado mediante la internalización de complejos de TGT y péptidos de gliadina por medio de las células B, que luego presentaban los epitopes de gliadina a las células T especificas. De esta manera, las células T gliadino-especificas contribuirían a la producción de anticuerpos anti TGT por parte de las células B.13,31
Recientemente se ha desarrollado una técnica de ELISA capaz de detectar anticuerpos contra péptidos deaminados de la gliadina (PDG) en pacientes con ESG. Esto permite evaluar el proceso de manera indirecta, determinando la correlación entre la producción de anticuerpos contra los PDG y la TGT, ya que la generación de anticuerpos anti TGT esta directamente ligada a la respuesta inmune de las células B contra los PDG. A su vez, se demuestra que existe un fuerte componente de memoria en las células T y B de los pacientes celiacos, ya que pacientes tratados con DLG manifiestan una recaída con la reintroducción del gluten, incluso años después de adherencia estricta a la dieta.36
En ciertos casos, los pacientes con EC pueden ser seronegativos para los anticuerpos IgA contra TGT, por lo que en este grupo cobraría importancia la determinación de IgA e IgG contra PDG.3,36
La determinación de estos anticuerpos aún no está establecida con fines asistenciales ni comercializada, pero posiblemente será la herramienta serológica más eficaz en el futuro.
5 .
Otras determinaciones diagnósticas
A pesar de ser innecesarios para el diagnostico definitivo de la Dermatitis Herpetiforme, otras pruebas deberían realizarse para contar con una evaluación global exacta de los pacientes.
Biopsia de Intestino Delgado
Como se ha mencionado, la DH es considerada la contrapartida cutánea de la EC y es indicativa de enteropatía por gluten, sintomática o silente.3,4 Es por ello que un diagnóstico probado de DH puede ser utilizado como herramienta para el reconocimiento del daño de la mucosa intestinal.
En consecuencia, la biopsia de intestino delgado en pacientes con DH no es considerada indispensable para el diagnóstico, y el monitoreo de la adherencia a la dieta se debería realizar mediante pruebas serológicas y observación clínica de la evolución de las lesiones cutáneas (las mismas recurren a los pocos días de la reintroducción del gluten en la dieta). Sin embargo debe tenerse presente que la intensidad de las manifestaciones cutáneas no guarda relación con el grado de daño de la mucosa intestinal.
3,4,33,35
Testeo de Haplotipos HLA
Como ocurre en la EC, prácticamente todos los pacientes con DH son portadores de haplotipos HLA DQ2 o HLA DQ8, ligados al cromosoma 6.33 La presencia de dichos alelos brinda una sensibilidad cercana al 100% para DH y un alto valor predictivo negativo de la enfermedad, como se ha mencionado previamente.
Screening de enfermedades autoinmunes y otras condiciones
asociadas
Considerando la incidencia aumentada de ciertos procesos autoinmunes y otras entidades en pacientes con DH, ciertos tests de screening deberían llevarse a cabo.39,40
La asociación mas frecuente es la patología tiroidea (20% de los casos), por lo que deben ser evaluados anticuerpos no específicos y específicos de la
También esta descripta la asociación con anemia perniciosa, por lo que se estudian los anticuerpos anti células parietales gástricas (10-15% de los pacientes).
Anticuerpos antinucleares, ENA (antígenos nucleares extraíbles) y anti Ro/SSA, deberían ser testeados, descartando la presencia de lupus eritematoso. Además, evaluar la asociación con diabetes mellitus (glicemia)
39,40
.
En un estudio retrospectivo realizado en la Clínica Mayo en el año 2004, se evaluaron 264 pacientes con diagnóstico de DH entre 1970 y 1996. En el mismo se constato la asociación con ciertas entidades autoinmunes y patologías sistémicas.1 Se observo una incidencia del 22,2% de asociación con entidades autoinmunes, de las cuales, la patología tiroidea fue la mas frecuente (constatada en el 11% de los pacientes). La diabetes mellitus insulino-dependiente se encontró en el 2% de los casos, presencia de anemia perniciosa en el 1,9%, y la enfermedad de Addison se presento en 2 pacientes (0,7%). Se llego a la conclusión de que la asociación con desordenes del tejido conectivo es menor en la DH que en la enfermedad tiroidea.34
Estudios previos habían descripto la incidencia aumentada de lupus eritematoso sistémico 22-25; se encontró presente en 9 de los pacientes estudiados en este caso. La presentación de artritis reumatoidea fue similar (3%).
Se reportaron en la literatura casos aislados de dermatomiositis y polimiositis en asociación con DH, encontrándose un caso de polimiositis (0,4%) en el estudio de la Clínica Mayo.
Se observaron 6 pacientes con Colitis Ulcerosa (2,2%), hallazgo sorprendente, ya que en la literatura solo habían sido descriptos 7 casos en total.41 Se cree que la asociación entre DH y Colitis Ulcerosa se debería a que la CU produciría un daño de la barrera mucosa intestinal, permitiendo el acceso de antígenos desde la sangre, lo que gatillaría el mecanismo patogénico de la DH; sin embargo, si este fuera el mecanismo, no habría explicación de porque otras entidades inflamatorias intestinales como la Enfermedad de Crohn no han sido reportadas en la literatura en asociación con la DH.1
Se constato la presencia de sarcoidosis en 4 pacientes (1,5%) y un caso de síndrome de Sjögren .1
Screening en familiares de primer grado
Pacientes con enteropatía sensible al gluten tienen una base genética clara, como lo indica el hecho de que el 10-15% de sus familiares de primer grado son portadores de Dermatitis Herpetiforme o Enfermedad Celíaca.4,45
Estudios realizados en gemelos homocigotos muestran una concordancia para ESG en la mayoría de ellos pero no en todos, lo que sugiere que ciertos factores del medio ambiente y otros caracteres epigenéticos también son determinantes del fenotipo de la enfermedad.4,46
Sin embargo, a pesar de que la utilidad en el screening de familiares de primer grado sintomáticos es clara, hay poca evidencia para apoyar la misma en familiares asintomáticos.3,35
ASOCIACIÓN CON NEOPLASIAS
En un estudio de población a 30 años realizado en Finlandia y publicado en al año 2006, sobre malignidad y mortalidad en celiaquía y DH, se observó una incidencia global de neoplasias semejante al de la población general y un mayor riesgo de linfoma no Hodgkin (LNH). En la mayoría de pacientes con celiaquía y en el 29% con DH, fueron linfomas de células T asociados a enteropatía. Este aumento de incidencia de linfoma no se aprecia en los casos de DH diagnosticados mas recientemente. Los autores plantean podría deberse a la menor importancia concedida a la DSG hace 20 años,42
Los estudios de mortalidad en celiaquía señalan un discreto incremento de mortalidad a expensas de los casos de LNH de intestino delgado, especialmente en pacientes con diagnóstico tardío y mal cumplimiento de la DSG,43
La asociación de DH a linfoma, adenocarcinoma de intestino y esófago y carcinomas orofaríngeos es controvertida; en un estudio reciente no se ha visto un mayor riesgo de cáncer y mortalidad que en la población general,44 Por lo expuesto, se recomienda el seguimiento de los pacientes para descartar el desarrollo de linfoma intestinal o extraintestinal.3,8
TRATAMIENTO
Dieta libre de Gluten
La dieta libre de gluten (DLG) es el pilar del tratamiento para la Enfermedad Celíaca y para la Dermatitis Herpetiforme, ya que tanto la enteropatia como el rash dependen del gluten. 22,47,48
La DLG mejora los síntomas digestivos mucho mas rápido que las lesiones cutáneas: se necesita un promedio de 2 años para la eliminación completa de las lesiones cutáneas, las que invariablemente recurren dentro de las 12 semanas luego de la reintroducción del gluten.3,47,48
Los anticuerpos IgA pueden llegar a desaparecer de la unión dermo-epidérmica luego de años de dieta estricta. Con la reintroducción, los depósitos aparecen nuevamente en la piel y suelen también estar presentes ante la recurrencia del rash.
Las especies de gramíneas toxicas para los pacientes con EC/DH son aquellas del genero Triticeae, que incluye al trigo, la cebada y el centeno.47 A pesar de que anteriormente, la base de la DLG era la evitación de todos los cereales que contuvieran gluten, incluyendo a la avena (mnemotecnia TACC), en la actualidad, se ha demostrado que la misma (del genero Avenae) puede ser consumida con seguridad en la EC/DH. Esto se debería quizás al hecho de que el contenido de prolamina en la avena es 5 veces menor que en los otros cereales.3,9,11,20
En un estudio realizado en el año 2006 en Finlandia, observando 133 pacientes con diagnóstico de Dermatitis Herpetiforme, Garioch et al. Reportaron las siguientes ventajas de una dieta libre de gluten (DLG): 3,42,48,49
Reducción o falta de necesidad de mediación
Resolución de la enteropatía y de la malabsorción de nutrientes esenciales (prevención de la deficiencia de hierro, vitamina B12 y ácido fólico)
Una sensación general de bienestar
Protección contra el desarrollo de linfoma intestinal.
El cumplimiento de la dieta es difícil y los cambios en los hábitos alimentarios son difíciles de mantener, ya que el gluten esta presente en numerosos productos alimenticios consumidos diariamente, muchas veces ignorados. 9,11 Además, los preparados con gluten son mucho más caros (por los costos de fabricación) y tienen el gusto y la textura diferentes. Sin embargo, desde el punto de vista nutricional, la DLG puede ser tan completa y equilibrada como la normal.47,48
Como reglas generales, se pueden considerar los siguientes consejos a los pacientes:
Alimentos que contengan trigo, cebada y centeno deben ser evitados Harina de soja o de tapioca, arroz, maíz, sémola y papas son seguros
